東亞人群中IL-6-572 基因多態(tài)性與乙型肝炎病毒感染易感性的meta 分析

張亞龍 徐洪海 程君 郜玉峰

1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科，安徽合肥 230022；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，安徽合肥 230022

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起，HBV 感染者有5%～10%可發(fā)展為慢性HBV 感染，是肝硬化和肝癌發(fā)展進(jìn)程中的高風(fēng)險(xiǎn)因素[1-3]。同時(shí)，HBV 感染是一種由遺傳、宿主免疫和環(huán)境共同作用下所致的復(fù)雜性疾病。白細(xì)胞介素-6（interleukin，IL-6）基因位于人體染色體7p21 上，編碼成184 個(gè)氨基酸組成的蛋白[4]。IL-6 在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮了重要作用，其是機(jī)體免疫的重要的細(xì)胞因子，是對(duì)機(jī)體炎癥、免疫反應(yīng)和造血功能具有特性的介質(zhì)。單核苷酸多態(tài)性在決定個(gè)體對(duì)不同疾病易感性方面發(fā)揮重要作用[5-6]。IL-6 基因轉(zhuǎn)錄受到啟動(dòng)子多態(tài)性位點(diǎn)的影響，IL-6-572C/G 就是位于啟動(dòng)子區(qū)域4 個(gè)位點(diǎn)之一[7]，其分為CC、CG、GG 基因型。研究發(fā)現(xiàn)，在CC 基因型HBV 感染發(fā)生率較高，約為59%，CG 基因型為35%，GG 基因型為6%[8]，但醫(yī)學(xué)界對(duì)此研究結(jié)果尚存爭(zhēng)議。本研究選取東亞人群中IL-6-572 基因多態(tài)性與HBV 感染關(guān)系的研究進(jìn)行meta 分析，為HBV 感染預(yù)測(cè)與防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以“乙型肝炎病毒”“IL-6-572C/G（rs1800796C>G）”“基因多態(tài)性”為中文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)；以“HBV”“IL-6-572C/G（rs1800796）”“SNP”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Web of Science，所有數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)檢索時(shí)間范圍均為建庫(kù)至2021 年10 月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象：東亞人群（中國(guó)、日本、韓國(guó)、朝鮮、蒙古），病例組為HBV 攜帶者、慢性乙型肝炎或乙肝肝硬化及肝癌患者，對(duì)照組為自愈型感染者或健康人；②研究類型：病例對(duì)照研究；③提供具體基因型和等位基因計(jì)數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①會(huì)議論文、綜述；②數(shù)據(jù)有偏差和分析錯(cuò)誤；③重復(fù)發(fā)表，不同數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的同一文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)錄入及質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

由兩名研究者獨(dú)立提取并采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，并且交叉進(jìn)行核對(duì)。如遇分歧，則核查原文，綜合分析并相互探討來(lái)決定。數(shù)據(jù)均進(jìn)行哈迪-溫伯格平衡檢驗(yàn)，若P＞0.05，則符合要求；質(zhì)量評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[9]對(duì)研究對(duì)象的選擇、組間可比性及暴露因素3 個(gè)方面共8 個(gè)條目進(jìn)行評(píng)分，滿分為9 分，0～4 分為低質(zhì)量研究，5～9 分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 12.0 軟件分別對(duì)等位基因模型（G vs C）、顯性模型（GG+GC vs CC）、隱性模型（GG vs CC+GC）、雜合子模型（GC vs CC）和純合子模型（GG vs CC）進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。通過(guò)Q 檢驗(yàn)和I2值大小來(lái)評(píng)價(jià)各研究間異質(zhì)性大小，如P＜0.1，I2≥50%，表明各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模式，反之則采用固定效應(yīng)模式[9]。統(tǒng)計(jì)合并效應(yīng)量比值（odds ratio，OR）、95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）和合并效應(yīng)的檢驗(yàn)P 值。采用Egger’s 定量檢測(cè)和Begg’s漏斗圖來(lái)檢測(cè)發(fā)表偏倚。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)特征

共納入10 篇文獻(xiàn)[8,10-18]，共涉及11 項(xiàng)病例對(duì)照研究，包含病例組3 532 例，對(duì)照組4 020 例。篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。所收錄的數(shù)據(jù)均符合哈迪-溫伯格平衡（P＞0.05），納入文獻(xiàn)特征及NOS 評(píng)分見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)特征

2.2 meta 分析結(jié)果

2.2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)及各模式發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，G vs C（I2=19.5%，P=0.258）、GG+GC vs CC（I2=24.2%，P=0.213）、GG vs CC+GC（I2=0%，P=0.800）、GC vs CC（I2=17.7%，P=0.275）、GG vs CC（I2=0%，P=0.669）異質(zhì)性均較低，采用固定效應(yīng)模型。攜帶G 等位基因和GG+GC、GG、GC 基因型是東亞人群HBV 感染的保護(hù)因素[G vs C（OR=0.80，95%CI：0.74～0.87，P＜0.001）；GG+GC vs CC（OR=0.77，95%CI：0.70～0.85，P＜0.001）；GG vs CG+CC（OR=0.72，95%CI：0.59～0.87，P=0.001）；GC vs CC（OR=0.79,95%CI：0.72～0.87，P＜0.001）；GG vs CC（OR=0.66，95%CI：0.54～0.80，P＜0.001）]。見(jiàn)圖2～6。

圖2 IL-6-572 基因多態(tài)性（G vs C）與HBV 感染易感性關(guān)系的森林圖

圖3 IL-6-572 基因多態(tài)性（GG+GC vs CC）與HBV感染易感性關(guān)系的森林圖

2.2.2 發(fā)表偏倚 5 種基因模型均顯示無(wú)發(fā)表偏倚，見(jiàn)表2。以G vs C 為例，Begg’s 漏斗圖及Egger’s 線性回歸圖見(jiàn)圖7～8。

圖7 IL-6-572 基因多態(tài)性（G vs C）與HBV 感染易感性關(guān)系Begg’s 漏斗圖

表2 發(fā)表偏倚分析

圖4 IL-6-572 基因多態(tài)性（GG vs CG+CC）與HBV感染易感性關(guān)系的森林圖

圖5 IL-6-572 基因多態(tài)性（GC vs CC）與HBV 感染易感性關(guān)系的森林圖

圖6 IL-6-572 基因多態(tài)性（GG vs CC）與HBV 感染易感性關(guān)系的森林圖

3 討論

HBV 是在世界范圍內(nèi)廣泛流行的病毒源，其感染后的轉(zhuǎn)歸與多種基因的調(diào)控相關(guān)，該領(lǐng)域一直受到學(xué)者的關(guān)注[19-24]。IL-6 是HBV 感染患者主要升高的促炎性細(xì)胞因子之一，參與肝臟的免疫損傷和炎癥活動(dòng)。Zhang等[13]發(fā)現(xiàn)，在健康人群和HBV 感染者兩組比較中，攜帶此位點(diǎn)GG 基因型個(gè)體血清中IL-6 含量低于CC 基因型個(gè)體。

圖8 IL-6-572 基因多態(tài)性（G vs C）與HBV 感染易感性關(guān)系Egger’s 線性回歸圖

2019 年Wang等[25]發(fā)現(xiàn)，IL-6-572 的G 等位基因可能是HBV 感染的保護(hù)因素，但是引用文獻(xiàn)較少，且混雜了歐羅巴人種。本研究發(fā)現(xiàn)，在不同分析模式下，攜帶G 等位基因的人群對(duì)HBV 感染易感性顯著降低。但本研究仍存有以下不足：①未分析基因與基因以及基因與環(huán)境之間的相互作用，僅研究基因多態(tài)性與HBV 感染相關(guān)的聯(lián)系；②納入本研究的文獻(xiàn)數(shù)量有限，有待進(jìn)行更大樣本量的研究。

綜上所述，本研究從等位基因、雜合子、純合子、顯性和隱性模型分析得出在東亞人群中IL-6-572C/G 基因多態(tài)性與HBV 感染易感性顯著相關(guān)。