肝硬化食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅嚓P(guān)因素研究進(jìn)展

顧 達(dá),童 聰,趙祥安,向曉星

顧達(dá),童聰,揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 江蘇省揚(yáng)州市 225009

童聰,趙祥安,向曉星,江蘇省蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科 江蘇省揚(yáng)州市 225001

0 引言

食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EGVB)是門(mén)靜脈高壓常見(jiàn)臨床表現(xiàn),其具有病情發(fā)展迅速、控制困難、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn),是消化系統(tǒng)常見(jiàn)急癥之一.若出血后未經(jīng)有效二級(jí)預(yù)防,則1-2年內(nèi)再出血率可達(dá)60%,此外再出血可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重影響肝硬化患者的預(yù)后.肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)是現(xiàn)在臨床上診斷評(píng)估門(mén)靜脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn),是預(yù)測(cè)食管靜脈曲張出血及再出血最佳指標(biāo).HVPG＞20 mmHg 的EGVB患者發(fā)生藥物或內(nèi)鏡治療失敗、早期再出血的風(fēng)險(xiǎn)較大,死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高.然而HVPG是有創(chuàng)檢查,出血患者多無(wú)法耐受,臨床上很難作為常規(guī)檢查.故從臨床資料出發(fā)對(duì)肝硬化食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅嚓P(guān)因素進(jìn)行綜述,有助于提示臨床醫(yī)生盡早干預(yù),降低再出血率及病死率,改善患者預(yù)后.

1 流行病學(xué)

病因、年齡及性別.肝硬化病因多種多樣,在不同國(guó)家、地區(qū)及時(shí)期的不同,肝硬化的病因也各有差異,常見(jiàn)的病因?yàn)橐腋?hepatitis B virus,HBV)、丙肝(hepatitis C virus,HCV)、酒精性肝病和非酒精性(代謝相關(guān)性)脂肪性肝病.乙肝及酒精性肝硬化可能為肝硬化食管靜脈曲張?jiān)俪鲅奈ｋU(xiǎn)因素.其原因可能是在歐美國(guó)家,酒精性及非酒精性脂肪性肝病是肝硬化的主要病因,酒精(乙醇或乙醇分解為乙醛)可引起消化道黏膜損傷,還可引起反流性食管炎、消化道潰瘍等疾病增加再出血風(fēng)險(xiǎn),而我國(guó)仍以HBV感染為主,并有報(bào)道稱(chēng)抗病毒治療可以降低患者再出血發(fā)生,其中馬佳麗等指出抗病毒療程≥1年(HR=0.504,95%CI∶ 0.357-0.711,＜0.001)是再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但由于人們生活方式的改變、肥胖、代謝綜合癥和酒精攝入量的日益增加,導(dǎo)致酒精性及非酒精性肝病患者數(shù)量增加.隨著年齡增長(zhǎng)肝硬化患者免疫功能降低,機(jī)體恢復(fù)能力較年輕群體明顯減弱,此外老年患者血管條件差,脆性增加,當(dāng)病程的不斷延長(zhǎng),老年患者更易因消化道出血引起的并發(fā)癥,如肝性腦病、肝衰竭等,使病情更加不易控制,進(jìn)展迅速,故再出血率及病死率增加.多項(xiàng)研究表明∶ 性別也是危險(xiǎn)甚至是獨(dú)立危險(xiǎn)因素,男性患者更易發(fā)生再出血,因激素水平差異、男性社會(huì)壓力、不良生活習(xí)慣等.有研究表明雌激素有一定抑制肝纖維化作用,故女性在絕經(jīng)前發(fā)病率低,這也可解釋Xu等因入選患者平均年齡大,致性別無(wú)差異性.

2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.1 血常規(guī)及凝血功能 血紅蛋白(hemoglobin,Hb)主要反應(yīng)機(jī)體貧血嚴(yán)重程度,食管靜脈曲張出血患者出血量大,不易控制,使機(jī)體有效循環(huán)血量明顯減少,進(jìn)而致肝臟灌注減少,再者肝硬化患者常伴有脾大、脾亢使紅細(xì)胞生成減少、破壞增加,進(jìn)一步加重了肝功能損害.多項(xiàng)研究已表明∶ 低Hb及首次出血量與再出血顯著相關(guān),考慮除上述原因外,還與感染有關(guān).有大量報(bào)道稱(chēng)貧血與感染的發(fā)生有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性,低Hb可能是感染的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素.再者EGVB患者更易發(fā)生感染,Mostafa等及Grothaus等指出感染是再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,EGVB患者由于基礎(chǔ)情況差、免疫功能受損和粘膜屏障功能紊亂,加之頻繁的侵入性檢查,使細(xì)菌易位增加.Goulis等提出,對(duì)于靜脈曲張大,壁張力高的患者,在細(xì)菌感染過(guò)程中內(nèi)毒素釋放入血導(dǎo)致門(mén)靜脈壓力進(jìn)一步增加,內(nèi)毒素誘導(dǎo)的一氧化氮和前列環(huán)素可抑制血小板聚集,從而導(dǎo)致靜脈曲張破裂.值得注意的是與感染相關(guān)炎癥指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)是否與再出血相關(guān)仍需探討,Grothaus等觀察到WBC在再出血組與未再出血組中有差異[9.56.5 (×10/L),=0.030],而Mostafa等得出相反結(jié)論,WBC在兩組間無(wú)差異,其將原因歸于脾亢,致WBC減少,掩蓋了感染相關(guān)WBC增多.

EGVB患者出血量大,不僅導(dǎo)致貧血,還使大量凝血因子丟失,加上肝硬化患者肝功能差,凝血因子(除外FⅢ、Ⅳ、Ⅴ因子)及維生素K合成不足,脾大、脾亢又致血小板(platelet count,PLT)破壞增加,最終導(dǎo)致凝血功能障礙,主要表現(xiàn)為PT(prothrombin time,PT)延長(zhǎng)、INR(international normalized ratio,INR)增高、凝血酶原活動(dòng)度降低、PLT降低.皇甫朵娟在一項(xiàng)基于325名EGVB患者的臨床研究中指出PT(OR∶ 1.312,＜0.01)、INR(OR∶ 1.180,=0.032)、PLT(OR∶ 0.419,＜0.01)及血小板/脾臟直徑(PC/SD)(OR∶ 0.083,=0.029)是肝硬化EGVB患者早期再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

2.2 生化指標(biāo) 血漿白蛋白(albumin,ALB)由肝臟合成,反應(yīng)肝臟的合成與儲(chǔ)備功能.肝硬化失代償時(shí)患者的肝功能?chē)?yán)重受損,使ALB等生成較少.有研究證實(shí),隨著白蛋白水平升高,EGVB患者再出血的風(fēng)險(xiǎn)將下降,白蛋白是其保護(hù)性因素.Wang等在一項(xiàng)包含1503位EGVB患者的回顧性研究中指出輸注白蛋白可降低患者再出血及死亡的風(fēng)險(xiǎn),改善預(yù)后,這歸因于白蛋白可在全身炎癥反應(yīng)及影響藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程上發(fā)揮作用.白蛋白具有調(diào)節(jié)免疫,抗炎及促進(jìn)質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)和抗生素等藥物運(yùn)輸?shù)淖饔?故能有效降低患者再出血率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)是臨床上最常用且最敏感的,能反映急性肝損傷的指標(biāo).當(dāng)肝功能受損嚴(yán)重時(shí),導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)線粒體受損,使AST釋放增加,進(jìn)而導(dǎo)致ALT/AST比值倒置.田樸、金蘇云[兩位均在分析肝硬化靜脈曲張?jiān)俪鲅嚓P(guān)因素中得出ALT是再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.Mostafa等在研究中發(fā)現(xiàn)再出血與未再出血患者血清AST水平相較于ALT水平差異性更高,AST是再出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素.

血清Na+濃度與肝硬化患者預(yù)后密切相關(guān),肝硬化患者因基礎(chǔ)狀態(tài)差,營(yíng)養(yǎng)欠佳,又因腹水等原因低鈉飲食、長(zhǎng)期使用利尿劑、大量放腹水,血漿晶體滲透壓下降,致使水電解質(zhì)的紊亂,持續(xù)重度低鈉血癥又易引起肝腎綜合征.張俊勇等指出肝性腦病、肝腎綜合征和自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生率隨血清鈉水平的下降而升高(r值分別為-0.213、-0.342和-0.142,值均＜0.05),腹水量也隨血清鈉水平的降低而增加(＜0.01).有研究表明低血鈉是再出血的危險(xiǎn)因素,可能與低鈉導(dǎo)致并發(fā)癥增多有關(guān).

3 內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查

3.1 內(nèi)鏡檢查 食管靜脈曲張根據(jù)靜脈曲張形態(tài)、是否有紅色征(red color sign,RC)及出血風(fēng)險(xiǎn)可分為輕、中、重度.2015年防治指南指出重度靜脈曲張(直徑＞20 mm)或伴RC、血皰征是再出血的高危因素,多項(xiàng)研究也證實(shí)上述觀點(diǎn).除此之外,有研究稱(chēng)曲張靜脈數(shù)、靜脈曲張?zhí)自c(diǎn)數(shù)以及套扎間隔時(shí)間是再出血患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.首次出血后患者門(mén)靜脈壓力若未能及時(shí)有效降低,患者曲張靜脈數(shù)仍會(huì)增加,再出血風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加.當(dāng)首次出血患者靜脈曲張程度重,曲張靜脈數(shù)量多,紅色征(出血傾向),這都間接反映了再出血風(fēng)險(xiǎn)高,與此同時(shí)需要套扎點(diǎn)數(shù)也會(huì)增加,點(diǎn)數(shù)的增加又會(huì)使EVL術(shù)后黏膜損傷加重、缺血壞死、術(shù)后潰瘍發(fā)生更多,再出血風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加.

3.2 影像學(xué)檢查 B型超聲及彩色多普勒超聲檢查因費(fèi)用低、無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便,是慢性肝病患者最常用的影像學(xué)檢查方法.B超可以測(cè)量門(mén)靜脈內(nèi)徑、門(mén)靜脈血栓、脾臟大小、腹水量及異常側(cè)支循環(huán),而彩超可以實(shí)時(shí)觀察門(mén)靜脈血流動(dòng)力學(xué)變化,這些觀測(cè)指標(biāo)都與門(mén)靜脈高壓間接相關(guān),進(jìn)而可以評(píng)估EGVB患者再出血的風(fēng)險(xiǎn).門(mén)靜脈內(nèi)徑＞13 mm常提示門(mén)靜脈高壓,存在食管靜脈曲張可能,門(mén)脈高壓時(shí),門(mén)靜脈會(huì)形成側(cè)支循環(huán),當(dāng)門(mén)脈壓不斷增高,門(mén)靜脈內(nèi)徑也會(huì)增寬,側(cè)支循環(huán)壓力也越高,則再出血風(fēng)險(xiǎn)也越大.曹影影等指出門(mén)靜脈內(nèi)徑寬度是EGVB患者治療后5年內(nèi)再出血及預(yù)后的重要影響因素,多項(xiàng)研究也得出相同結(jié)論.肝硬化EGVB患者凝血功能異常,加之門(mén)靜脈血流緩慢,使門(mén)靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)易形成,血栓形成過(guò)程中又消耗大量凝血因子,這些因素都易導(dǎo)致患者腸道水腫、細(xì)菌易位增加,加重患者肝功能損害,最終使患者再出血風(fēng)險(xiǎn)增加,PVT形成是再出血相關(guān)危險(xiǎn)因素.Lv等也在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中證實(shí)門(mén)靜脈再通可降低再出血風(fēng)險(xiǎn),有利于患者預(yù)后.門(mén)靜脈血流動(dòng)力學(xué)的改變、肝硬化患者脾亢皆會(huì)導(dǎo)致患者脾大,有研究表明患者脾臟長(zhǎng)度增加是再出血危險(xiǎn)因素(OR∶ 6.59,＜0.01).

腹水的產(chǎn)生是門(mén)靜脈高壓和肝功能減退共同作用的結(jié)果,其是肝硬化失代償期患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥,與肝硬化患者的不良預(yù)后密切相關(guān),其中合并頑固性腹水的患者預(yù)后更差,兩年內(nèi)死亡率約為65%.Pfisterer等研究表示重度/難治性腹水(OR∶ 1.59,95%CI∶ 1.04-2.44,=0.034)是二級(jí)預(yù)防中患者再出血的危險(xiǎn)因素,嚴(yán)重影響患者生存率(HR∶ 1.56,95%CI∶ 1.08-2.24,=0.017),Xu等研究也得出相識(shí)結(jié)果,其指出中、大量腹水(OR∶62.83,95%CI∶ 9.39-420.56,＜0.001)是再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

肝臟硬度值(1iver stiffness measurement,LSM)和脾臟硬度值(spleen stiffness measurement,SSM)可以通過(guò)彈性成像技術(shù)進(jìn)行測(cè)量,臨床上該技術(shù)主要包括瞬時(shí)彈性成像(transient elastography,TE)和聲輻射力沖擊成像(acoustic radiation force impulse,ARFI).大量研究表明彈性成像技術(shù)與肝硬化程度、門(mén)靜脈高壓及其并發(fā)癥的發(fā)生有良好的相關(guān)性.Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)指出因代償性肝硬化患者其LSM＜20kPa和PLT＞150×10/L時(shí),發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張可能性低,故可無(wú)需進(jìn)行內(nèi)鏡檢查.孫樹(shù)申等利用瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(Fibro Scan)對(duì)乙型肝炎肝硬化患者肝臟及脾臟硬度的測(cè)量時(shí)發(fā)現(xiàn),LSM對(duì)反復(fù)出血患者的預(yù)測(cè)其曲線下面積為0.857,敏感度為83%,特異度為74%,最佳界值為31.3 kpa,SSM的曲線下面積為0.928,敏感度為94%,特異度為85%,最佳界值為68.5 kpa.

4 常用評(píng)分系統(tǒng)

4.1 Child-Turcotte-Pugh分級(jí) 目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的評(píng)估肝功能障礙嚴(yán)重程度的模型為 Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級(jí),其應(yīng)用至今已有40余年,該模型包含腹水、肝性腦病、血清白蛋白、血清總膽紅素、凝血酶原時(shí)間五個(gè)指標(biāo).2015年防治指南指出肝硬化Child-Pugh C級(jí)是再出血危險(xiǎn)因素.Cho等研究分析173名急性食管靜脈曲張出血患者并對(duì)其進(jìn)行平均18個(gè)月隨訪,發(fā)現(xiàn)Child-Pugh C 級(jí)(HR∶ 1.94,95%CI∶ 1.08-3.47,=0.027)是再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,嚴(yán)重影響患者死亡率(HR∶ 2.91,95%CI ∶ 1.70-4.96,＜0.01).Pfisterer等指出較高的Child-Pugh評(píng)分(OR∶ 1.11,95%CI∶ 1.02-1.20,=0.011)是二級(jí)預(yù)防中再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.但CTP分級(jí)也有一定的局限性,首先,腹水分度和肝性腦病診斷、分期均會(huì)受到臨床醫(yī)師主觀判斷的影響,其次,各連續(xù)變量對(duì)應(yīng)不同評(píng)分分組間的截?cái)嘀凳侨我膺x擇的,精確度不高,且CTP分級(jí)僅包含11個(gè)評(píng)分?jǐn)?shù)值,必然存在許多分值相同的患者,但疾病嚴(yán)重程度可能存在差異,這些均降低了CTP分級(jí)的區(qū)分能力.

4.2 終末期肝病模型和終末期肝病模型聯(lián)合血清鈉 終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)包含血清總膽紅素、血清肌酐、INR三個(gè)指標(biāo),其最初是用于預(yù)測(cè)因門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥行TIPS治療患者的預(yù)后,后發(fā)現(xiàn)在多種肝病預(yù)后預(yù)測(cè)中均具有一定價(jià)值.在預(yù)測(cè)再出血方面,Ardevol等研究表面MELD評(píng)分模型(HR=1.09,95%CI∶=1.03-1.14,＜0.001)是再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且指出MELD評(píng)分＞12分是早期再出血的最佳截?cái)嘀?Pfisterer同樣研究指出較高的MELD評(píng)分(OR∶ 1.06 95%CI∶ 1.03-1.09,＜0.001)是二級(jí)預(yù)防中再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.近期有很多研究對(duì) MELD 進(jìn)行了校正或補(bǔ)充,終末期肝病模型聯(lián)合血清鈉(model for end-stage liver disease with incorporation of serum sodium,MELD-Na)即為其中一個(gè),其增加了血清鈉這一指標(biāo).在一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示,MELD-Na評(píng)分能夠較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)肝硬化伴EGVB患者內(nèi)鏡治療后三個(gè)月、一年內(nèi)再出血率及其相關(guān)死亡率,且其預(yù)測(cè)效能優(yōu)于CTP評(píng)分和MELD評(píng)分.然而,MELD和MELD-Na也具有一定的局限性,血清肌酐受到性別、年齡、種族、蛋白質(zhì)攝入量、肌肉含量的影響,合并大量或難治性腹水時(shí),使用利尿劑、大量放腹水或血漿擴(kuò)容會(huì)導(dǎo)致血清肌酐在短期內(nèi)有較大的波動(dòng),此外,不同測(cè)定方法測(cè)定出的血清肌酐值、血清總膽紅素值存在差異,而INR也并沒(méi)有完全消除不同實(shí)驗(yàn)室之間PT測(cè)定產(chǎn)生的差異.

5 總結(jié)

本文總結(jié)了與肝硬化EGVB患者再出血相關(guān)的幾個(gè)因素,由于各研究納入及排除標(biāo)準(zhǔn)等因素的不同,得出相應(yīng)研究結(jié)果也不盡相同,但不可否認(rèn)的是肝硬化EGVB患者再出血與反應(yīng)肝功能狀態(tài)及門(mén)靜脈壓力大小相關(guān)指標(biāo)息息相關(guān).肝功能狀態(tài)越差,門(mén)靜脈壓力越大,則再出血發(fā)生率越高,預(yù)后不佳.因此,臨床醫(yī)生應(yīng)盡早干預(yù)肝硬化EGVB患者,努力改善肝功能狀態(tài)、降低門(mén)靜脈壓力,進(jìn)而降低再出血率及死亡率.