沙庫(kù)巴曲纈沙坦與培哚普利對(duì)慢性心力衰竭患者心功能指標(biāo)及血清sST2和Gal-3水平的影響*

戴樹人，茍文，曾德利，李志勇

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 402160)

心力衰竭是因心肌梗死、血流動(dòng)力負(fù)荷過(guò)重、炎癥等原因所引起心室泵血充盈功能低下的一類綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、體液潴留及乏力等，幾乎是心血管疾病的終末期表現(xiàn)[1-2]。過(guò)去對(duì)于心力衰竭的治療主要采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體拮抗劑及醛固酮受體拮抗劑為主，這些藥物對(duì)心力衰竭有一定效果，但仍有不少患者在心衰治療5年內(nèi)死亡[3]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦為近年新推出的抗心衰復(fù)方藥物，在增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)的同時(shí)起到抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用[4]；培哚普利屬血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物，常用于慢性心力衰竭的治療，該藥可通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ的生成及醛固酮的分泌而達(dá)到降低心臟負(fù)荷、改善心肌重構(gòu)的作用[5]。目前關(guān)于上述2種藥物對(duì)慢性心力衰竭治療的安全性、有效性的報(bào)道多以臨床觀察為主，而對(duì)患者心肌重構(gòu)的影響研究較少。生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2，sST2)可通過(guò)參與心肌炎癥及纖維化而影響心肌重構(gòu)，半乳糖凝集素3(galectin 3，Gal-3)可通過(guò)介導(dǎo)纖維母細(xì)胞活化及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)而引起心肌纖維化、參與心肌重構(gòu)[6]，本研究采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦與培哚普利分別對(duì)慢性心力衰竭患者進(jìn)行治療，觀察治療前后2組患者心功能指標(biāo)和血清sST2和Gal-3水平的變化，為臨床2種藥物治療慢性心力衰竭提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年6—12月接受診治的118例慢性心力衰竭患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)年齡在18歲及以上；(3)患者神志清醒、可配合治療及檢查；(4)患者已獲知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)治療藥物過(guò)敏者；(2)心臟衰竭急性失代償期的患者；(3)有癥狀性低血壓病史者；(4)合并有血管神經(jīng)性水腫的患者；(5)合并膽汁淤積及膽汁性肝硬化的患者。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(2019年科倫審135號(hào))。

1.2 治療方法

入組后患者均視病情給予強(qiáng)心藥、利尿藥、硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑等常規(guī)治療，根據(jù)治療藥物將118例慢性心力衰竭患者均分為沙庫(kù)巴曲纈沙坦組和培哚普利組。培哚普利組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予培哚普利片[施維雅(天津)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103382，2 mg/片]口服2 mg/d，并逐漸加大劑量至最大耐受量；沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者則在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190001，50 mg/片)50 mg/次、2次/d，根據(jù)患者耐受情況，每2～4周倍增劑量直至200 mg/次、2次/d。所有患者均持續(xù)治療 3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1治療效果 治療3個(gè)月時(shí)用參照文獻(xiàn)[8]評(píng)價(jià)療效：顯效為心力衰竭臨床表現(xiàn)消失，紐約心臟病學(xué)會(huì)(new york heart association，NYHA)心功能等級(jí)改善2個(gè)等級(jí)及以上，LAD、LVESD等心功能指標(biāo)較治療前改善50%及以上；有效為心力衰竭臨床表現(xiàn)有所好轉(zhuǎn)，NYHA心功能等級(jí)改善1個(gè)等級(jí)，LAD、LVESD等心功能指標(biāo)較治療前改善不足50%；無(wú)效為心力衰竭臨床表現(xiàn)未見(jiàn)明顯改善，部分患者病情加重，LAD、LVESD等心功能指標(biāo)未見(jiàn)改善甚至加重。

1.3.2心功能指標(biāo) 于治療前和治療3個(gè)月時(shí)，采用飛利浦公司生產(chǎn)的IE33型心臟超聲儀分別檢測(cè)2組患者的心功能指標(biāo)：左心房?jī)?nèi)徑(left atrium diameter，LAD)、左心室收縮末徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左心室舒張末徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)及左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.3.3血清sST2和Gal-3水平 于治療前和治療3個(gè)月時(shí)，取患者外周靜脈血2 mL，3 000 r/min離心15 min后分取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清sST2和Gal-3水平，試劑盒均購(gòu)自北京四正柏生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組慢性心力衰竭患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、原發(fā)病及NYHA心功能分級(jí)等指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組慢性心力衰竭患者一般資料比較

2.2 治療效果

結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組慢性心力衰竭患者的總有效率(94.92%)高于培哚普利組(81.36%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.187，P=0.023)。見(jiàn)表2。

表2 兩組慢性心力衰竭患者臨床療效比較[n(%)]

2.3 心功能指標(biāo)

治療前，2組慢性心力衰竭患者LAD、LVESD、LVEDD及LVEF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月時(shí)，2組患者LAD、LVESD及LVEDD均低于治療前，LVEF高于治療前，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦組LAD、LVESD及LVEDD均低于培哚普利組，LVEF高于培哚普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后2組慢性心力衰竭患者心功能指標(biāo)比較

2.4 血清sST2和Gal-3水平

治療前，2組患者血清sST2和Gal-3水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月時(shí)，2組患者血清sST2、Gal-3水平均低于治療前，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組血清sST2、Gal-3水平低于培哚普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后2組慢性心力衰竭患者的血清sST2及Gal-3水平比較

2.5 不良反應(yīng)

培哚普利組共出現(xiàn)4例(6.78%)并發(fā)癥，其中低血壓2例、干咳1例、高鉀血癥1例；沙庫(kù)巴曲纈沙坦組出現(xiàn)2例(3.34%)并發(fā)癥，低血壓1例、干咳1例；2組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.702，P=0.402)。兩組治療期間均未出現(xiàn)死亡病例。

3 討論

慢性心力衰竭為冠心病、擴(kuò)張性心肌病等心血管疾病的終末期表現(xiàn)，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全被闡釋，普遍認(rèn)為慢性心力衰竭有心肌代償、心室重構(gòu)、舒張力下降3個(gè)階段[9-10]。其中神經(jīng)液體代償機(jī)制與心力衰竭患者心肌代償期有關(guān)，同時(shí)心力衰竭形成后的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活所引起的交感神經(jīng)系統(tǒng)由正常狀態(tài)轉(zhuǎn)入異常興奮也是引起慢性心力衰竭的重要原因之一[11]。對(duì)于慢性心力衰竭患者的治療，目前主要以利尿劑、β受體阻滯劑、正性肌力藥物作為基礎(chǔ)治療方案，培哚普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的一種，可通過(guò)減少血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生并抑制醛固酮的分泌而降低心臟負(fù)荷，達(dá)到預(yù)防、改善心肌重構(gòu)的作用而常用于慢性心力衰竭的治療[12]。但上述藥物組合對(duì)于部分慢性心力衰竭患者，特別是終末期患者的療效有限，在接受治療后仍有胸悶、氣短、運(yùn)動(dòng)耐量下降等心力衰竭的表現(xiàn)，這主要與上述藥物對(duì)于神經(jīng)體液因素過(guò)度激活及心肌重構(gòu)延緩作用不強(qiáng)有關(guān)[13]。

本研究結(jié)果顯示：沙庫(kù)巴曲纈沙坦組總有效率為94.92%，高于培哚普利組的81.36%；治療后2組患者LAD、LVESD及LVEDD均低于治療前，LVEF均高于治療前，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦組LAD、LVESD及LVEDD均低于培哚普利組，LVEF高于培哚普利組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦組對(duì)于慢性心力衰竭的療效更佳。沙庫(kù)巴曲纈沙坦為全球首款血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，由沙庫(kù)巴曲及纈沙坦1∶1混合而成。腦啡肽酶可通過(guò)降解心房?jī)?nèi)的利鈉肽、腦利鈉肽、緩激肽等肽類而增加心臟前后負(fù)荷[14]。沙庫(kù)巴曲入肝后可經(jīng)肝酶代謝為可抑制腦啡肽的LBQ657，使利鈉肽、腦利鈉肽、緩激肽等肽類降解減少，濃度升高而達(dá)到改善心肌重構(gòu)、利鈉利尿、擴(kuò)張血管的作用[15]。但腦啡肽酶抑制劑同時(shí)還有升高血管緊張素Ⅰ、Ⅱ水平的作用，血管緊張素Ⅱ可抵消利鈉肽及緩激肽的作用而降低治療效果[16]。纈沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可通過(guò)拮抗血管緊張素Ⅱ受體而減弱此抵消作用，同時(shí)該藥還可通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，而改善神經(jīng)體液因素過(guò)度激活[17]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可通過(guò)神經(jīng)體液因素過(guò)度激活及延緩心肌重構(gòu)而治療慢性心力衰竭。

sST2為可溶性生長(zhǎng)激素表達(dá)因子蛋白的一種，該蛋白與跨膜形式蛋白ST2L均是由ST2基因所編碼，ST2L可通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡，預(yù)防心肌纖維化，阻滯心肌肥厚形成而緩解患者心室重構(gòu)，而sST2分泌增加可與ST2L競(jìng)爭(zhēng)而抑制了其心肌保護(hù)作用，導(dǎo)致患者病情加重[18]。Gal-3則為β-半乳糖苷結(jié)合蛋白的一種，其主要由心肌巨噬細(xì)胞分泌，正常情況下其含量較低，但當(dāng)出現(xiàn)心肌損傷時(shí)可致其分泌量增加，Gal-3水平的升高不僅提示心肌炎癥反應(yīng)，其水平升高還可誘導(dǎo)心肌中成纖維細(xì)胞增殖及膠原蛋白沉積而引起心功能障礙。研究證實(shí)sST2和Gal-3可用于心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度評(píng)估及預(yù)后判斷[19]，因此本研究選擇sST2和Gal-3作為觀察指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示：治療后2組患者血清sST2、Gal-3水平均低于治療前，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦組血清sST2、Gal-3水平均低于培哚普利組(P<0.05)，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭作用機(jī)制可能與該藥物可通過(guò)下調(diào)sST2、Gal-3水平而達(dá)到抗心肌細(xì)胞凋亡、抑制心肌肥厚及纖維化作用有關(guān)，至于其具體分子機(jī)制及作用通道，仍有待于進(jìn)一步的深入研究[20]。不良反應(yīng)方面，兩組患者在治療期間的不良反應(yīng)均較低且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在給予針對(duì)性地給予穩(wěn)定血壓、鎮(zhèn)咳等治療后均得到有效控制。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦與培哚普利均可有效提高慢性心力衰竭患者療效，改善患者心功能，其作用機(jī)制可能與降低sST2和Gal-3有關(guān)；但沙庫(kù)巴曲纈沙坦優(yōu)于培哚普利。