極低出生體重兒發(fā)生肺出血的危險(xiǎn)因素及其臨床轉(zhuǎn)歸

曹兆蘭 潘晶晶 陳筱青 吳越 盧刻羽 楊洋

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科，江蘇南京 210008；2.江蘇省婦幼保健院新生兒科，江蘇南京 210036）

近年來(lái)，隨著高齡產(chǎn)婦增多和輔助生殖技術(shù)提高，小胎齡的早產(chǎn)兒越來(lái)越常見。但由于肺發(fā)育不成熟，許多早產(chǎn)兒易發(fā)生呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、呼吸暫停和肺出血等呼吸系統(tǒng)疾病從而需要機(jī)械通氣治療［1-3］。而其中極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBWI）由于胎齡更小和出生體重更低，肺出血所致后果更為嚴(yán)重［4-5］。

目前國(guó)內(nèi)報(bào)道表明新生兒罹患早發(fā)型敗血癥、輔助通氣使用較低呼氣末正壓（positive endexpiratory pressure，PEEP）是肺出血發(fā)生的高危因素［6-7］，但相關(guān)數(shù)據(jù)樣本量較小且為單中心研究。另外，關(guān)于肺出血能否引起支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD） 等合并癥風(fēng)險(xiǎn)，目前仍有爭(zhēng)議［6-7］。Li等［7］開展了一項(xiàng)單中心回顧性研究，發(fā)現(xiàn)中-重度BPD發(fā)生率在肺出血組顯著增高，而Wang等［6］的報(bào)道則持相反觀點(diǎn)。本文對(duì)江蘇省2 家三級(jí)醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit，NICU）連續(xù)2 年中收治的VLBWI 進(jìn)行了回顧性病例對(duì)照研究，以探討VLBWI肺出血的高危因素及其臨床轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性病例對(duì)照研究。研究對(duì)象為2020 年1 月1 日至2021 年12 月31 日江蘇省婦幼保健院和南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的所有活產(chǎn)VLBWI（胎齡＜35周）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：威脅生命的嚴(yán)重先天畸形和遺傳代謝病、生后24 h內(nèi)非因肺出血放棄治療的患兒。病例報(bào)告表填報(bào)信息不全的新生兒也被排除。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺出血定義為臨床癥狀惡化相關(guān)的氣管插管內(nèi)涌出或吸引出血性分泌物，包括呼吸機(jī)支持時(shí)吸入氧濃度（fraction inspired oxygen concentration，F(xiàn)iO2）增幅大于0.3 或者紅細(xì)胞壓積急劇下降大于10%，另外伴有胸片上的多小葉浸潤(rùn)［8-9］。RDS的診斷和分期：按照2019年歐洲RDS管理共識(shí)指南［10］。BPD 定義和分期依據(jù)糾正胎齡36 周時(shí)對(duì)氧氣和/或壓力的需求劃分［11-12］。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）根據(jù)國(guó)際ROP 分類委員會(huì)的定義和分類［13］。腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）的定義和分級(jí)參照國(guó)外文獻(xiàn)［14-15］。新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的診斷和分類根據(jù)Bell 分期標(biāo)準(zhǔn)［16］。早發(fā)型敗血癥和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的定義依據(jù)《實(shí)用新生兒學(xué)》［17］。

本研究根據(jù)肺出血的有無(wú)分為肺出血組和無(wú)肺出血組。

本研究已獲得南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（NJCH202107072-1），患兒病例資料在分析前已匿名處理。

1.2 數(shù)據(jù)收集及主要治療

（1）數(shù)據(jù)收集：所有納入對(duì)象的病例報(bào)告表數(shù)據(jù)由2名新生兒醫(yī)師收集，并由第3人查對(duì)。臨床數(shù)據(jù)包括：母親年齡、母親疾患、圍生期糖皮質(zhì)激素使用、羊水情況、宮內(nèi)窘迫、出生體重、胎齡、性別、Apgar 評(píng)分、臨床診斷、呼吸支持、咖啡因和肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用、臨床結(jié)局等。

（2）生后復(fù)蘇：所有VLBWI 生后復(fù)蘇遵循《中國(guó)新生兒復(fù)蘇指南（2016 年北京修訂）》進(jìn)行［18］。生后需要正壓通氣復(fù)蘇的患兒采用面罩或鼻塞進(jìn)行，并由T組合復(fù)蘇器、持續(xù)正壓氣道通氣或復(fù)蘇囊提供呼吸支持。是否產(chǎn)房進(jìn)行氣管插管由新生兒科醫(yī)生決定［18］。復(fù)蘇后轉(zhuǎn)入NICU，由值班醫(yī)師進(jìn)一步評(píng)估，進(jìn)行有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)通氣，并根據(jù)RDS嚴(yán)重程度給予肺表面活性物質(zhì)補(bǔ)充。

（3）呼吸系統(tǒng)主要治療：NICU 住院過程中，由高年資主治或以上職稱醫(yī)師決定有創(chuàng)通氣（包括同步間歇指令通氣、同步間歇正壓通氣、高頻振蕩通氣）、拔管時(shí)間及無(wú)創(chuàng)通氣（包括經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣、經(jīng)鼻間歇正壓通氣、經(jīng)鼻高流量通氣和經(jīng)鼻無(wú)創(chuàng)高頻振蕩通氣）的應(yīng)用。在NICU進(jìn)行氣管插管的適應(yīng)證由高年資主治或以上職稱醫(yī)師使用2 種標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估［17］。（1）絕對(duì)適應(yīng)證（有以下任何1種情況都需要有創(chuàng)通氣）：①持續(xù)性呼吸暫停；②動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）＞60 mm Hg 伴持續(xù)性酸中毒；③動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen， PaO2） ＜50～60 mm Hg， FiO2＞60%～70%。（2）相對(duì)適應(yīng)證（有以下任何1 種情況可考慮有創(chuàng)通氣）：①間歇性呼吸暫停，對(duì)藥物治療無(wú)效；②嚴(yán)重呼吸困難；③血?dú)夥治黾眲夯琍aCO2升高，PaO2降低?？Х纫蚝头伪砻婊钚晕镔|(zhì)的使用根據(jù)2019 年歐洲RDS 管理共識(shí)指南［10］。治療BPD 給予的地塞米松隨機(jī)試驗(yàn)方案依照《實(shí)用新生兒學(xué)》［17］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 13.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。（1）單因素分析：服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)（含校正卡方檢驗(yàn)）或Fisher確切概率法。（2）多因素分析采用二分類logistic回歸分析，納入單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行回歸分析（Enter 法），計(jì)算OR值及其95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺出血組與無(wú)肺出血組圍生期資料的比較

2020 年1 月1 日至2021 年12 月31 日上述2 家醫(yī)院共收治746 例VLBWI。排除嚴(yán)重先天畸形11例，嚴(yán)重遺傳代謝病3例，生后24 h內(nèi)非因肺出血放棄治療的患兒92例，資料信息不全者49例，胎齡≥35周17例，共172例，最終納入574例VLBWI（肺出血組44例，無(wú)肺出血組530例）。

組間比較顯示，肺出血組母親年齡低于無(wú)非肺出血組，而正壓通氣復(fù)蘇、氣管插管復(fù)蘇的患兒比例在肺出血組增高，肺出血組患兒生后1 h內(nèi)最低體溫低于無(wú)肺出血組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 肺出血組和無(wú)肺出血組圍生期資料的比較

2.2 肺出血組與無(wú)肺出血組主要診斷、治療和監(jiān)測(cè)指標(biāo)的比較

在主要診斷比較中，肺出血組Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS和早發(fā)型敗血癥的比例高于無(wú)肺出血組（P＜0.05）。在監(jiān)測(cè)指標(biāo)中，肺出血組生后1 h內(nèi)的毛細(xì)血管再充盈時(shí)間＞3 s和生后24 h內(nèi)最大PEEP＜5 cm H2O的患兒比例高于無(wú)肺出血組（P＜0.05）。2 組其他指標(biāo)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 肺出血組和無(wú)肺出血組主要診斷、治療和監(jiān)測(cè)指標(biāo)的比較 ［例（%）］

2.3 肺出血發(fā)生的多因素logistic回歸分析

將以上單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（母親年齡、正壓通氣復(fù)蘇、氣管插管復(fù)蘇、Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS、早發(fā)型敗血癥、生后1 h 內(nèi)最低體溫、生后1 h 內(nèi)毛細(xì)血管再充盈時(shí)間＞3 s 和生后24 h內(nèi)最大PEEP＜5 cm H2O）作為自變量，以是否發(fā)生肺出血為因變量，進(jìn)行多因素logistic 回歸分析。為了便于比較和闡述結(jié)果，其中母親年齡劃分為＜30 歲、30～＜35 歲和≥35 歲，生后1 h 內(nèi)最低體溫（肛溫）劃分為＜34℃、34℃～＜35℃、35℃～＜36℃和≥36℃。多因素logistic 回歸分析顯示：母親年齡在30～＜35 歲的患兒其肺出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為母親年齡＜30歲患兒的0.115倍（P＜0.05）；而生后1 h內(nèi)最低體溫＜34℃、生后24 h 內(nèi)最大PEEP ＜5 cm H2O 和早發(fā)型敗血癥均是肺出血發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 肺出血發(fā)生的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.4 肺出血組與無(wú)肺出血組呼吸系統(tǒng)療效及結(jié)局比較

（1）對(duì)包含死亡病例在內(nèi)的所有病例進(jìn)行分析，顯示肺出血組有創(chuàng)通氣總時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)肺出血組（P＜0.05），病死率高于無(wú)肺出血組（P＜0.05）。而2組包括BPD在內(nèi)的各系統(tǒng)主要疾病的發(fā)生率等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 肺出血組和無(wú)肺出血組呼吸系統(tǒng)療效及結(jié)局的比較

（2）在剔除死亡、僅比較存活病例的BPD 發(fā)生率時(shí)，顯示肺出血組的BPD 發(fā)生率（60.0%，15/25）高于無(wú)肺出血組（28.4%，116/408），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.126，P=0.001）。

3 討論

根據(jù)不同中心的報(bào)道，肺出血在VLBWI 的發(fā)生率介于0.5%～11%之間，而病死率高達(dá)50%～82%［19-21］。本組VLBWI 病例肺出血的發(fā)生率為5.90%（44/746），病死率為43.2%（19/44）。

本研究顯示，肺出血組氣管插管復(fù)蘇率顯著高于無(wú)肺出血組。這有2種可能的解釋。其一，需要?dú)夤懿骞軓?fù)蘇的VLBWI 肺發(fā)育成熟度更差，尤其是合并早發(fā)型敗血癥的病例，其在肺發(fā)育不成熟的基礎(chǔ)上或還合并有急性肺損傷，這在一定程度上增加了肺出血的可能。Wang等［6］發(fā)現(xiàn)肺出血組早發(fā)型敗血癥發(fā)生率顯著高于無(wú)肺出血組（37%vs 12%）。而蔡栩栩等［22］在肺出血患兒肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)炎癥因子腫瘤壞死因子-α 相較對(duì)照組顯著升高，提示了急性肺損傷炎癥機(jī)制的參與。其二，氣管插管自身屬于有創(chuàng)操作，也是包括肺出血在內(nèi)多種肺部疾病的危險(xiǎn)因素。Ferreira 等［23］發(fā)現(xiàn)產(chǎn)房氣管插管復(fù)蘇與肺出血密切相關(guān)（OR=7.16）。另外，本研究多因素logistic回歸分析顯示生后1 h 內(nèi)最低體溫＜34℃的VLBWI 其肺出血發(fā)生 風(fēng) 險(xiǎn)是≥36℃VLBWI 的11.609 倍（95%CI：2.017～66.805）。生后低體溫既可以是保暖不當(dāng)?shù)戎饔^原因造成，也可能是敗血癥等嚴(yán)重感染的隱性表現(xiàn)［24］。而且低體溫可以嚴(yán)重影響VLBWI 循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定性，本研究顯示生后1 h內(nèi)毛細(xì)血管再充盈時(shí)間＞3 s的患兒比例在肺出血組明顯增高，這與低體溫互為影響，可造成循環(huán)系統(tǒng)異常分流、酸中毒、休克等后果［25］。

既往的部分研究表明RDS 和PDA 也是肺出血發(fā)生的誘因［26］，其引起肺出血的發(fā)生機(jī)制主要與肺淤血、肺水腫和肺小血管栓塞有關(guān)［27］，因此VLBWI 生后應(yīng)給予合適的PEEP 可以減輕肺淤血、肺水腫，進(jìn)而減少肺出血的機(jī)會(huì)。本研究顯示生后24 h 內(nèi)最大PEEP＜5 cm H2O 和Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS 比例在肺出血組明顯增高，也證實(shí)了上述推斷，因此重度RDS輔助通氣時(shí)應(yīng)給予較高的PEEP似乎更為合適。但本研究顯示2組間PDA患兒比例并無(wú)明顯差異，推測(cè)主要與納入分析的并非為血流動(dòng)力學(xué)改變顯著的PDA（hemodynamically significant PDA，hsPDA）有關(guān)。受限于回顧性研究設(shè)計(jì)，hsPDA的數(shù)據(jù)無(wú)法獲得，待后期開展前瞻性研究進(jìn)一步論證。另外，作為RDS 的標(biāo)準(zhǔn)療法，肺表面活性物質(zhì)的給予，有研究表明可引起肺出血［28］。而一些研究則認(rèn)為肺表面活性物質(zhì)替代治療前后肺出血發(fā)生率沒有差異［29］。本研究結(jié)果也不支持肺表面活性物質(zhì)會(huì)增加肺出血的風(fēng)險(xiǎn)。這種矛盾的結(jié)果或與混雜因素有關(guān)，如需要肺表面活性物質(zhì)替代的VLBWI 本身肺部病變較重及hsPDA 的影響等。除此之外，本研究發(fā)現(xiàn)母親年齡在30～＜35 歲的患兒其肺出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相較于母親年齡＜30歲的患兒顯著減?。∣R=0.115），其原因尚不明確。

從結(jié)局方面來(lái)說(shuō)，肺出血能否引起B(yǎng)PD 和重度BPD的發(fā)生率增高目前仍有爭(zhēng)議［6-7，30］。本研究顯示，在對(duì)包含死亡在內(nèi)的所有病例進(jìn)行比較時(shí)，肺出血并未增加BPD 和重度BPD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在剔除死亡、僅比較存活病例時(shí)，則顯示肺出血與BPD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。同樣，本研究顯示，肺出血也延長(zhǎng)了有創(chuàng)通氣時(shí)間，而有創(chuàng)通氣和BPD 的相關(guān)性已得到廣泛報(bào)道［31-33］，這在某種程度上也輔證了肺出血的確會(huì)增加存活患兒BPD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，本研究顯示，較低的生后體溫、較小的PEEP值和早發(fā)型敗血癥是肺出血發(fā)生的高危因素。肺出血會(huì)延長(zhǎng)及增加有創(chuàng)通氣總時(shí)間和病死率，在存活病例中會(huì)增加BPD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究的局限性在于回顧性研究設(shè)計(jì)、部分變量如hsPDA的數(shù)據(jù)無(wú)法獲得。另外，肺出血組的病例數(shù)相對(duì)較小，一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性，有待于后期擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者聲明無(wú)利益沖突。