新生兒敗血癥病原菌及耐藥性10年回顧性分析

俞元強 董青藝 胡勁濤 李雯 王濤 楊勇暉 龔曉云 賀曉日 陳平洋

（中南大學湘雅二醫(yī)院兒童醫(yī)學中心新生兒?？?，湖南長沙 410011）

敗血癥是新生兒致病和致死的重要因素，在新生兒期的病原菌培養(yǎng)陽性率和病死率顯著高于其他人群［1］。在不同國家和地區(qū)，甚至同一地區(qū)不同的新生兒中心，新生兒敗血癥的發(fā)生及病原菌種類的分布因經濟發(fā)展狀況、年份、新生兒胎齡或出生體重分布的差異均有一定區(qū)別［2］。了解和掌握新生兒敗血癥的病原菌分布特點及其變化規(guī)律對總結和指導經驗性抗生素的合理用藥有重要意義。本研究分析了2010～2019年中南大學湘雅二醫(yī)院新生兒專科確診的敗血癥的發(fā)生情況、病原菌分布及其變化規(guī)律和病原菌的抗生素耐藥特點，為更好地認識我國中南地區(qū)新生兒敗血癥的特點提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回 顧性分析2010 年1 月1 日至2019 年12 月31 日10 年間中南大學湘雅二醫(yī)院新生兒?？剖罩蔚拇_診的新生兒敗血癥的臨床資料。新生兒主要來源為本院產科出生、社區(qū)來源或外院轉入。發(fā)病時間為出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，懷疑敗血癥時收集第1份血培養(yǎng)標本的日期。納入標準：（1）出生后0～28 d新生兒或校正胎齡44 周內；（2）有感染相關臨床表現(xiàn)，單次及以上血標本或其他無菌腔液標本（如腦脊液）培養(yǎng)陽性，且致病菌為細菌或真菌。排除標準：標本污染或敏感抗生素治療＜5 d。該研究已通過我院倫理委員會批準［（2020）倫審（臨研）第（119）號］。

1.2 收集方法

設計病例報告表，收集確診敗血癥新生兒的住院病歷信息，包括性別、胎齡、出生體重、是否為小于胎齡兒、住院時間等基本資料以及標本類型、病原菌種類、病原菌耐藥情況等。

新生兒敗血癥診斷標準參考《新生兒敗血癥診斷與治療專家共識（2019版）》［3］。早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）定義為出生后72 h 內發(fā)病，發(fā)病時間＞72 h 為晚發(fā)型敗血癥（late-onset sepsis，LOS）。早產定義為胎齡＜37 周，極低出生體重定義為出生體重＜1 500 g。凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci，CoNS） 感 染納入敗血癥確診病例需同時滿足：（1）有感染相關臨床表現(xiàn)；（2）48 h內雙份培養(yǎng)標本陽性或單份標本陽性伴血液非特異性檢查（白細胞計數(shù)、C-反應蛋白和降鈣素原）結果異常；（3）敏感抗生素治療≥5 d［4］。相同病原菌的2次培養(yǎng)標本陽性間隔時間大于21 d時，定義為新發(fā)敗血癥［5］。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以構成比或百分率（%）表示，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［P50（P25，P75）］表示。

2 結果

2.1 新生兒敗血癥發(fā)生率

2010 年1 月1 日至2019 年12 月31 日，共收治新生兒11 111例，其中確診敗血癥患兒447例，新生兒敗血癥發(fā)生率為4.02%。其中EOS 患兒158例，發(fā)生率為1.42%；LOS患兒289例，發(fā)生率為2.60%。

10 年間敗血癥發(fā)生率呈上下波動狀態(tài)，無明顯增多或減少趨勢。2015 年敗血癥發(fā)生率最低，為2.29%（27/1 178）；2016 年敗血癥發(fā)生率最高，為5.57%（61/1 095）。EOS方面，2018年發(fā)生率最低，為0.89%（10/1 123）；2016年發(fā)生率最高，為2.28%（25/1 095）。而LOS 方面，發(fā)生率最低在2015年，為1.27%（15/1 178）；發(fā)生率最高在2016年，為3.29%（36/1 095）。

2.2 新生兒敗血癥一般情況

確診的447 例敗血癥患兒中，男266 例（59.5%），女181 例（40.5%）。平均胎齡為（36±4）周，平均出生體重為（2 538±930）g，中位住院時間為20（14，33）d。所有患兒在住院期間均僅發(fā)生1 次敗血癥。其中20 例（4.5%）患兒發(fā)生多重感染，合并2種病原菌感染者18例，合并3種病原菌感染者2例。

447例確診的敗血癥患兒中，死亡16例，病死率為3.6%。EOS 患兒死亡8 例，病死率為5.1%（8/158），其中CoNS 感染2 例、大腸埃希菌感染3 例、肺炎克雷伯菌感染2 例、溶血性鏈球菌感染1例。LOS患兒死亡8例，病死率為2.8%（8/289），其中CoNS 感染2 例、大腸埃希菌感染1 例、肺炎克雷伯菌感染2例、銅綠假單胞菌感染1例、合并CoNS 及鮑曼不動桿菌感染1 例、熱帶念珠菌感染1例。

2.3 病原菌類型及隨時間分布情況

447 例敗血癥患兒中共檢出469 株菌株，其中CoNS、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、念珠菌屬為最常見菌株。158例EOS患兒中共檢出164株菌株，其中CoNS、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌檢出占比較高；289 例LOS 患兒中共檢出305 株菌株，其中CoNS、肺炎克雷伯菌、念珠菌屬檢出占比較高。見表1。

表1 新生兒敗血癥病原菌分布情況 ［n（%）］

10年間，CoNS、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、念珠菌屬在每年檢出菌株中的占比分布無明顯變化趨勢。CoNS 的占比波動在39.6%～63.0%，肺炎克雷伯菌的占比波動在9.8%～34.0%，大腸埃希菌的占比波動在0～17.1%，念珠菌屬的占比波動在1.9%～18.3%。EOS 和LOS 患兒的病原菌檢出占比的變化趨勢情況見圖1。

表1（續(xù)）

圖1 病原菌隨時間變化分布趨勢圖

2.4 病原菌在不同患兒類型的分布

CoNS 在足月兒組中檢出比例最高，達63.9%；而肺炎克雷伯菌在早產兒組（33.9%）、極低出生體重兒組（29.5%）、小于胎齡兒組（42.5%）中檢出比例高。EOS 方面，大腸埃希菌在早產兒組（18.8%）和極低出生體重兒組（21.7%）中檢出比例較高。LOS方面，肺炎克雷伯菌在小于胎齡兒組（57.7%）、早產兒組（40.9%）、極低出生體重兒組（35.4%）中檢出比例高；念珠菌屬在極低出生體重兒組（26.2%）、小于胎齡兒組（23.1%）、早產兒組（14.9%）中也有較高檢出比例。見圖2。

圖2 病原菌在不同患兒類型的分布

2.5 抗生素耐藥情況

469 株病原菌中，革蘭陽性菌255 株，革蘭陰性菌176 株，真菌38 株。革蘭陽性菌主要是CoNS和 無 乳 鏈 球 菌（group B streptococcus，GBS）。CoNS對青霉素類、青霉素類+酶抑制劑和第三代頭孢菌素的耐藥率均較高，對利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧均敏感。GBS對青霉素、頭孢噻肟、利奈唑胺和萬古霉素均敏感。見表2。

表2 敗血癥主要革蘭陽性菌的耐藥分析 ［n/N（%）］

表2（續(xù)）

革蘭陰性菌以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為主。肺炎克雷伯菌對青霉素類、青霉素類+酶抑制劑及第三代頭孢菌素的耐藥率均較高，對碳青霉烯類抗生素也存在一定比例的耐藥率。大腸埃希菌對青霉素類和第三代頭孢菌素的耐藥率較高，對青霉素類+酶抑制劑、第三代頭孢+酶抑制劑和碳青霉烯類抗生素的耐藥率較低。見表3。

表3 敗血癥主要革蘭陰性菌的耐藥分析 ［n/N（%）］

3 討論

早在2012 年一項研究統(tǒng)計了包括中國在內的亞洲不同地區(qū)新生兒敗血癥的發(fā)生情況，結果顯示新生兒敗血癥的發(fā)生率為2.61%，EOS發(fā)生率為0.49%，而LOS 的發(fā)生率為2.12%，EOS 和LOS 的病死率分別為7.0%和16.0%［6］。近年來，以復旦大學附屬兒科醫(yī)院牽頭的來自國內19省份25家三級醫(yī)院組成的研究組分析了我國＜34周早產兒敗血癥的發(fā)病情況［7］，EOS的發(fā)生率為1.17%，病死率為19.0%［4］。LOS 的 發(fā)生率為4.4%，病死率 為15.4%［8］。

本研究納入了我院2010～2019 年447 例確診的敗血癥新生兒的病原學數(shù)據(jù)，結果顯示新生兒敗血癥發(fā)生率為4.02%，其中EOS 發(fā)生率為1.42%，LOS 發(fā)生率為2.60%，EOS 和LOS 的發(fā)生率均在較高水平，表明在新生兒感染防控方面仍有較大進步空間。

西方發(fā)達國家的新生兒感染病原譜以GBS、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和CoNS 為主［9］。我國CoNS、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是新生兒敗血癥常見致病菌，EOS中GBS占比較高，而LOS中以CoNS 為主［10］。本研究新生兒中主要致病菌株為CoNS、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和念珠菌屬，GBS不是主要致病菌，考慮可能與產科較積極的產時抗生素應用有關。

Lu 等［11］總結了我國西南地區(qū)1990～2014 年新生兒敗血癥發(fā)生率和病原菌分布變化情況，結果顯示EOS 的發(fā)生率明顯下降，其中CoNS 敗血癥顯著減少，而LOS發(fā)生率和病原譜無明顯變化趨勢。圍生期的感染防控是其EOS發(fā)生減少的重要因素。本研究新生兒敗血癥發(fā)生率和病原譜近10 年的變化趨勢不明顯，而分布情況并不穩(wěn)定，上下波動較大，考慮可能與感染防控不到位有關，可通過規(guī)范和加強質量改進，針對性地減少優(yōu)勢病原菌的感染。國內外近年來均開展了基于出生人口的新生兒敗血癥發(fā)生率和病原譜分布趨勢統(tǒng)計，可更精確地描述新生兒敗血癥的發(fā)生情況，有必要在國內進一步推廣［5，12］。

Gao等［5］描述了華南地區(qū)新生兒敗血癥在不同患兒類型中的分布情況，GBS 在足月兒中占比較高，而肺炎克雷伯菌在早產兒中占比較高。程琳等［13］證實在早產兒中，無論在EOS 還是LOS 中，肺炎克雷伯菌均為主要致病菌，本研究結果與之類似。因而，在不同患兒類型中經驗性抗生素用藥方案可能更需要有針對性。

新生兒中的抗生素耐藥問題在國內外均日趨嚴峻［14-15］。Zhang等［16］對2000～2016年中國新生兒血流感染病原菌耐藥譜相關文獻進行了Meta分析，革蘭陽性菌對青霉素類抗生素耐藥率較高，革蘭陰性菌對第三代頭孢菌素的耐藥率較高。相較而言，我院新生兒敗血癥病原菌的耐藥情況亦不甚樂觀。王銘杰等［17］詳細調查了單一省份各醫(yī)院新生兒科抗生素使用情況，顯示第三代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素使用比例較高。近年來，青霉素類、頭孢類和碳青霉烯類等多種類型抗生素耐藥率均有所增加［11，18］。新生兒科內抗生素的規(guī)范和合理應用是目前迫切需要解決的問題。

綜上所述，新生兒敗血癥是新生兒科的重要議題，我院新生兒科的主要致病菌包括CoNS、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、念珠菌屬。青霉素類和頭孢類抗生素耐藥問題較為嚴重。有必要進一步開展基于出生人口敗血癥發(fā)生情況統(tǒng)計，加強新生兒科內病原譜和抗生素耐藥性的實時監(jiān)測，以指導和規(guī)范抗生素的合理應用，減少新生兒敗血癥的發(fā)生。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。