益氣化瘀清腦湯治療中老年慢性腦缺血臨床觀察*

方基才，謝道俊，程亮，齊智

1 安徽省桐城市中醫(yī)醫(yī)院 安徽桐城 231400

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

慢 性 腦 缺 血（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）是一種以慢性腦灌注下降為主要因素，導(dǎo)致腦功能障礙為主要表現(xiàn)的綜合征[1]。以頭昏頭暈、頭脹頭痛、失眠多夢(mèng)、神疲乏力、注意力或記憶力下降等為主要臨床表現(xiàn)[2]。嚴(yán)重時(shí)會(huì)對(duì)腦功能造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，給患者的生活帶來極大的障礙。如能早起識(shí)別及干預(yù)，則干預(yù)時(shí)間窗較長，早期有效的干預(yù)能極大程度上阻斷病程進(jìn)展和預(yù)防腦血管意外惡性事件的發(fā)生[3]。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示[4]：CCH在我國的發(fā)生率較高，在45～50歲人群中約25%有CCH病史，50-60歲人群中占50%，65歲以上的人群比例高達(dá)66.67%。

CCH可進(jìn)一步發(fā)展為腦梗死、血管性認(rèn)知功能障礙及白質(zhì)脫髓鞘等病變，在多種腦血管相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展的過程中的關(guān)鍵因素之一。目前，西醫(yī)對(duì)于CCH的治療尚無明確有效的藥物[5]。鈣離子拮抗劑尼莫地平可以減輕神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能的損害，目前為常用的缺血后神經(jīng)保護(hù)藥物，其他如倍他司丁、氟桂利嗪、尿激肽原酶、丁苯酞等也常用于本病的治療，但均難有理想效果[6]。在本病初期應(yīng)用中醫(yī)藥為主的治療能夠及時(shí)予以改善腦部供血情況，以及能修復(fù)神經(jīng)損傷，中成藥和中藥辨證施治治療CCH的臨床臨床研究也較多，且具有比較滿意的療效，具有一定的臨床價(jià)值。中醫(yī)辨證多從“氣虛、氣滯、痰濁、血瘀”入手。本院腦病科發(fā)現(xiàn)本病辨證以“氣虛血瘀痰濁證”多見，故擬“益氣化瘀清腦湯”聯(lián)合常規(guī)尼莫地平治療CCH進(jìn)行臨床觀察，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 病例來源

本研究納入64例中老年慢性腦缺血患者，均來自桐城市中醫(yī)醫(yī)院腦病科2021年1月—2022年3月期間門診患者，且符合CCH中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)要求入組患者治療期間除了治療高血壓、糖尿病等原發(fā)疾病外，不在服用其它藥物。全部參與研究的對(duì)象均經(jīng)充分告知，簽署《知情同意書》，并經(jīng)過桐城市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性腦缺血的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性腦缺血中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性腦缺血中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中的辨證分型：氣虛血瘀型、痰阻血瘀型，制定本研究關(guān)于慢性腦缺血的辨證標(biāo)準(zhǔn)：氣虛血瘀痰濁證。

2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合本研究要求的中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡50～75歲；自愿加入并簽署知情同意書；能夠全程接受尼莫地平、中藥益氣化瘀清腦湯治療。

2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、器質(zhì)性腦部疾病患者；其它臟器功能不全患者；精神障礙患者；不能配合研究患者；研究對(duì)象依從性差、失訪。自動(dòng)退出、自然失脫落者。

3 研究方法

3.1 分組方法 按隨機(jī)數(shù)字表法，將64例患者分為觀察組和對(duì)照組，各32例。觀察組：男/女（17/15），年齡50～75歲，平均（68.50±3.25）歲，病程0.5～5年，平均（2.58± 0.66）年；對(duì)照組：男/女（16/16），年齡 56～74歲，平均（67.35±3.23）歲，病程1～5年，平均（2.61±0.67）年。兩組一般資料比較差異無意義（P＞0.05），具有可比性。

3.2 治療方法

3.2.1 對(duì)照組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，予以尼莫地平片（20mg×50片/瓶，山東新華制藥，國藥準(zhǔn)字H10910081）治療，20mg/次，3次/d，連續(xù)用藥6周。

3.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上予以益氣化瘀清腦湯治療，益氣化瘀清腦湯（黃芪40g，當(dāng)歸12g，川芎12g，桃仁10g，紅花10g，地龍10g，水蛭6g，天麻10g，法半夏10g，茯苓15g，白術(shù)12g，陳皮12g，石菖蒲12g，遠(yuǎn)志12g，甘草6g。桐城市中醫(yī)醫(yī)院中藥制劑室提供），日1劑，早晚分服。治療時(shí)間6 周。

4 觀察指標(biāo)

4.1 中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分 參照《慢性腦缺血中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[1]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中的有關(guān)內(nèi)容，將氣虛血瘀兼痰濁阻絡(luò)型CCH的癥狀劃分為四級(jí)：無、輕、中、重，其主要癥狀對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)為：0、2、4、6，次要癥狀對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)為0、1、2、3，舌象脈象不評(píng)分，僅作為參考。

4.2 臨床療效 按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]公布意見評(píng)定：分為“無效”“有效”“顯效”“治愈”四個(gè)療效等級(jí)。

4.3 腦內(nèi)血供 經(jīng)顱超聲多普勒（transcranial color Doppler，TCD）檢查，評(píng)估CCH患者腦內(nèi)血供情況，具體指標(biāo)包括指數(shù)（PI）、收縮期血流速度（MCAVs）和平均血流速度 （MCAVm）。

4.4 認(rèn)知功能 采用簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA），評(píng)估CCH患者的認(rèn)知功能的變化。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較

研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，觀察組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分變化比較

治療前，兩組患者頭暈頭昏、頭脹頭痛、疲憊乏力、失眠多夢(mèng)、記憶力下降或注意力不集中等積分比較差異無意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述中醫(yī)癥狀積分均明顯下降（P＜0.05）；且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（x±s）

3 兩組患者治療前后MoCA及MMSE評(píng)分變化

治療前，兩組患者M(jìn)oCA及MMSE評(píng)分比較差異無意義（P＞0.05）；治療后，兩組的評(píng)分均明顯改善（P＜0.05），且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組CCH患者治療前后MMSE及MoCA評(píng)分比較（x±s）

4 兩組患者治療前后腦供血指標(biāo)比較

治療前，兩組患者PI、MCAVs、MCAVm指標(biāo)比較差異無意義（P＞0.05），治療后，兩組患者腦供血的指標(biāo)均改善（P＜0.05），且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后腦供血指標(biāo)比較（x±s）

5 安全性觀察

在治療過程中對(duì)照組出現(xiàn)2例頭暈加重，觀察組出現(xiàn)1例出現(xiàn)腹脹惡心，不良反應(yīng)均出現(xiàn)在治療開始，經(jīng)過暫停服藥兩天后消除，后均繼續(xù)接受治療，兩組的不良反應(yīng)事件的發(fā)生率，差異無意義（P＞0.05）。

討 論

臨床上CCH患者多見于中老年人，CCH由于多種因素導(dǎo)致大腦廣泛性或局部性循環(huán)供血不足，血液供應(yīng)減少引起的一組相關(guān)神經(jīng)癥狀的疾病，這種腦血不足的狀態(tài)是可以恢復(fù)、逆轉(zhuǎn)的。輔助檢查排除腦梗死、腦出血、占位病變等器質(zhì)性病變，但有動(dòng)脈硬化、血管狹窄、心功能不全等高危因素[9]。CCH作為一種許多腦血管相關(guān)疾病的高危因素，也是一種常見的病理狀態(tài)，常可伴發(fā)認(rèn)知功能障礙，甚至可以出現(xiàn)血管性癡呆。近年來，相關(guān)研究表明CCH伴發(fā)的認(rèn)知功能障礙或血管性癡呆等病理損害是防治策略的重點(diǎn)工作[10]。大腦的廣泛或局部缺血，相應(yīng)腦區(qū)血液供應(yīng)減少，神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘、變性、凋亡，到認(rèn)知功能障礙，最終可發(fā)展為癡呆[11]。慢性腦缺血對(duì)神經(jīng)退行性疾病有重要影響。大量相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明， 腦局部或廣泛性缺血后空間記憶形成困難可能與海馬神經(jīng)元細(xì)胞的丟失有關(guān)[12]。慢性腦缺血的常見表現(xiàn)之一的記憶力下降是各種癡呆的早期認(rèn)知障礙的重要表現(xiàn)，可以利用MoCA及MMSE評(píng)分量表有效評(píng)價(jià)。經(jīng)顱彩色多普勒（TCD）以觀察大腦前、中、后動(dòng)脈及其分支血管的情況，屬于無創(chuàng)檢查，可重復(fù)性好，可評(píng)價(jià)顱內(nèi)外血管血流速度、血流方向、血管壁的彈性，對(duì)腦缺血的診斷具有較高價(jià)值。故本研究采用MoCA、MMSE、TCD等檢測(cè)評(píng)估患者的認(rèn)知功能和腦供血情況，作為臨床療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

中醫(yī)內(nèi)科學(xué)中并無慢性腦缺血的病名，但根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)，本病可歸屬于“頭風(fēng)”“眩暈”“頭痛”“癡呆”“不寐”等疾病范疇，與中風(fēng)、癡呆有因果關(guān)系[13]。本病病因種類復(fù)雜，多與先天不足、飲食內(nèi)傷、久勞體虛、情志失調(diào)、作息不規(guī)律等因素密切相關(guān)[14]，臟腑功能衰退，陰陽失調(diào)，氣機(jī)不暢，痰濕內(nèi)生，瘀血停滯，或肝腎虧虛，最終導(dǎo)致腦髓失養(yǎng)而發(fā)病。病理性質(zhì)以“痰、瘀、虛”為主[15]。臨證多見以虛為本，痰瘀為本，虛實(shí)夾雜，互為因果，臨床辨證須首辨虛實(shí)。故本病的基本病機(jī)當(dāng)分虛實(shí)而論，“虛”以氣血不足，肝腎陰精虧虛，清氣不升，腦竅失養(yǎng)為主，“實(shí)”以情志失調(diào)，肝陽上亢，濁氣上逆，痰濁蒙蔽，瘀血阻竅為主。本病的病位雖在腦，但與五臟關(guān)系密切。古代醫(yī)家對(duì)于本病的論述較多，如“無虛不作?！薄盁o痰不作?！?、“血瘀致眩論”和“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴”等經(jīng)典名句，至今對(duì)本病的診療仍具有十分重要的指導(dǎo)意義。現(xiàn)代醫(yī)家亦認(rèn)為本病的主要病機(jī)無外乎“虛”“瘀”兩大類，其“虛”以氣虛為主，“瘀”以痰瘀、血瘀為主。王雨晴教授[16]認(rèn)為，本病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因是因顱內(nèi)血管閉塞或狹窄導(dǎo)致的局部或廣泛性腦供血不足，導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)功能障礙。中醫(yī)則以為痰瘀阻絡(luò)、腦髓損傷為主要病機(jī)。最近一項(xiàng)CCH的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘的研究[17]，通過對(duì)中醫(yī)治療CCH的臨床文獻(xiàn)中的證型和證候要素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)本病痰瘀阻絡(luò)、氣虛血瘀為本病最常見的2種證型，出現(xiàn)的頻率高達(dá)36%，并且對(duì)證候要素研究發(fā)現(xiàn)，本病的病理性質(zhì)以氣虛、血瘀、痰濁為主，占比高達(dá)60%。

筆者根據(jù)從醫(yī)數(shù)十年的臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)CCH患者多見于中老年，病機(jī)以氣虛，推動(dòng)血液運(yùn)行無力，腦內(nèi)脈絡(luò)不充，清竅失于濡養(yǎng)；或痰濁、瘀血阻塞腦絡(luò)，五臟清氣不能上升，導(dǎo)致清竅蒙蔽2種最為常見，兩者常相互夾雜，互為因果。故氣虛血瘀兼痰濁為本病的常見類型，導(dǎo)致腦竅失養(yǎng)或蒙蔽而發(fā)病。結(jié)合中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》[18]及國家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點(diǎn)?？茀f(xié)作組眩暈診療方案中的證候分型，總結(jié)出慢性腦缺血分型證治的一般組方用藥規(guī)律，制定益氣活血、化瘀、祛痰通絡(luò)根本治法，組成益氣化瘀清腦湯在科內(nèi)應(yīng)用，治療氣虛血瘀兼痰濁阻絡(luò)型慢性腦缺血，取得較好療效。益氣化瘀清腦湯重用黃芪補(bǔ)氣為君藥，既能補(bǔ)氣生血，又使血得氣鼓動(dòng)而行。當(dāng)歸、桃仁、紅花、川芎、地龍、水蛭等活血化瘀之品以通利血脈；半夏、茯苓、陳皮、白術(shù)、石菖蒲等以健脾益氣、燥濕化痰共為臣藥；天麻、遠(yuǎn)志化痰通絡(luò)、息風(fēng)止暈為佐，甘草為使補(bǔ)脾氣而調(diào)和諸藥。全方共助健脾益氣、活血化瘀、化痰通絡(luò)之功。本方中十余中藥均為近幾年中醫(yī)治療慢性腦缺血或慢性腦供血不足高頻用藥[19]。現(xiàn)代藥理研究，黃芪中的主要成分黃芪甲苷具有強(qiáng)心、補(bǔ)虛、保護(hù)心腦血管、保護(hù)腦神經(jīng)、改善血流變，提高腦灌注量等功效[20-21]。現(xiàn)在被廣泛應(yīng)用到治療動(dòng)脈粥樣硬化、血液黏稠以及缺血性腦中風(fēng)等[22]。方中的當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花具有活血、養(yǎng)血的功效，研究發(fā)現(xiàn)不僅具有改善血液動(dòng)力學(xué)，還可以改善血液流變學(xué)，對(duì)缺血損傷的組織具有較好的改善和保護(hù)作用[23]。地龍中最重要的有效成分蚓激酶，具有良好的纖溶活性，對(duì)缺血性心腦血管疾病的溶栓和抗血栓治療有較好的療效，現(xiàn)臨床應(yīng)用廣泛[24-25]。水蛭的活性成分不僅可以通過抗凝血、抗血小板聚集、抗血栓形成、促進(jìn)血管生成而保護(hù)受損的腦功能，還可以抑制炎癥反應(yīng)，減輕腦水腫，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞[26-27]。石菖蒲的有效成分α-細(xì)辛醚可以通過抗炎、抗氧化對(duì)缺血性腦損害的神經(jīng)元起到保護(hù)作用[28]。天麻素可以通過抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)來保護(hù)腦缺血導(dǎo)致的腦皮質(zhì)損傷[29]。綜上所述，根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論和現(xiàn)代藥理研究，本方治療慢性腦缺血的理論支撐依據(jù)充足。

目前，西醫(yī)用于治療CCH的西藥較多如尼莫地平、倍他司丁、依達(dá)拉奉、美金剛、丁苯酞、阿司匹林、西洛他唑等[30]。相關(guān)研究結(jié)果表明[31-32]，尼莫地平可增加顱內(nèi)缺血區(qū)域的有效灌注量，有效地保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞的功能，改善認(rèn)知功能，具有一定的臨床價(jià)值。而以尼莫地平臨床使用較久，經(jīng)濟(jì)易得，安全性高，故選作本研究對(duì)照藥物。

綜上所述，本研究觀察益氣化瘀清腦湯聯(lián)合尼莫地平治療CCH的臨床療效，發(fā)現(xiàn)治療后患者的臨床指標(biāo)明顯改善（P＜0.05），取得滿意的臨床療效，療效較單純使用尼莫地平治療的對(duì)照組有明顯的優(yōu)越性，減輕患者痛苦，改善患者腦部供血和認(rèn)知功能，療效肯定，值得臨床推廣。