治療急性腦出血相關(guān)中藥組方規(guī)律挖掘研究*

廖遠生，廖吉連，唐佳茜，高麗麗，吳成翰

福建中醫(yī)藥大學附屬第二人民醫(yī)院 福建福州 350003

急性腦出血（acute cerebral hemorrhage，ACH）是臨床常見的腦血管疾病，好發(fā)于中老年人，我國腦出血的比例較高，約占全部腦卒中的18.8%～47.6%[1-2]，具有起病急、致殘率高、致死率高等特點，給患者家庭和社會帶來了沉重的負擔。目前現(xiàn)代醫(yī)學多采用止血、控制血壓、減輕腦水腫及外科手術(shù)等治療，在一定程度上降低病死率[3-4]，但是外科手術(shù)對專業(yè)人員及設(shè)備要求較高，在臨床實踐尤其基層醫(yī)療中實行難度較大且難以普及，部分西藥長期服用不良反應(yīng)明顯，且價格高昂。而傳統(tǒng)中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點的特點，能充分發(fā)揮整體觀念、辨證論治的優(yōu)勢，在ACH的治療中起重要作用。本研究運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，總結(jié)中醫(yī)藥治療ACH的用藥規(guī)律，挖掘其中的精妙配伍，以期能夠為ACH的治療用藥提供更多思路和參考。研究流程圖見圖1。

圖1 研究流程圖

資料與方法

1 文獻來源

在CNKI（https：//cnki.net/）數(shù) 據(jù) 庫 中 設(shè) 置 檢索條件為：“篇關(guān)摘：急性腦出血 + 出血性中風急性期”AND“篇關(guān)摘：中藥 + 中醫(yī)藥 + 湯 + 方 ”，選定時間范圍：2012-01-01至2021-12-31進行模糊匹配檢索。然后將檢索到的文獻按下述納排標準進行分析，并收集記錄于Excel中。

2 文獻篩選

2.1 納入標準 ①臨床研究類文獻：如臨床觀察、臨床報道、臨床試驗、臨床研究、臨床經(jīng)驗等；②明確診斷為ACH；③主要干預(yù)措施以中藥湯方口服或鼻飼，單藥或復(fù)方，需有明確劑量。④重復(fù)發(fā)表的文獻或重復(fù)方劑僅統(tǒng)計一次。⑤僅統(tǒng)計文獻中的主方用藥，兼證或伴見證用藥不予計入。

2.2 排除標準 ①動物實驗類、綜述、資訊、系統(tǒng)評價、目次、索引、科技成果等類型文獻；②治療ACH并發(fā)癥（如肺部感染、認知障礙、失眠、抑郁、焦慮等）和術(shù)后的文獻；③主要治療采用中藥注射劑、中成藥及中藥外用如灌腸、穴位貼敷、熏蒸等外治療法；④主要治療采用聯(lián)合針灸、康復(fù)等文獻；⑤中藥無劑量、治療無效的文獻。

3 數(shù)據(jù)庫建立及藥名規(guī)范化處理

嚴格按照納排標準篩選符合要求的文獻，并提取文獻中所記錄的中藥名稱，“1”代表某一味中藥在單張?zhí)幏街斜皇褂?，未被使用的記為?”，錄入Microsoft Excel 2019并建立數(shù)據(jù)庫。參照《中華人民共和國藥典2020版》和《中華本草》為標準，規(guī)范化處理同一味中藥的不同名稱，如將“山梔”規(guī)范為“梔子”，“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”，“生地黃”規(guī)范為“地黃”，“生大黃、酒大黃”規(guī)范為“大黃”，“炒水蛭”規(guī)范為“燙水蛭”等。

4 數(shù)據(jù)挖掘方法

數(shù)據(jù)庫建立后，統(tǒng)計各味中藥的使用頻次，并按頻次高低進行排序，篩選相對高頻藥物。利用IBM SPSS Modeler 18.0軟件建立Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析模型進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；運用IBM SPSS Statistics 22.0軟件對相對高頻中藥進行聚類分析并繪制樹狀圖。

結(jié) 果

1 篩選結(jié)果

根據(jù)納排標準，篩選并最終納入206篇文獻，處方122首，涉及中藥155味。

2 頻次分析

納入的155味中藥，使用總頻次為1178次。頻次≥10的藥物共使用832次，占藥物使用總頻次的70.63%，合計有34味，并將其選定為相對高頻藥物。此外，使用頻次超過30次的藥物有大黃、石菖蒲、川芎、三七、丹參、赤芍、桃仁、牛膝。見表1。

表1 治療ACH處方中相對高頻藥物（頻次≥10）

3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對治療ACH的155味相關(guān)中藥做關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小規(guī)則置信度為80.0%，最低條件支持度為10.0%[5]，最大前項數(shù)為2，得到32條關(guān)聯(lián)規(guī)則（表2）。關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果中既有體現(xiàn)單一治法的關(guān)聯(lián)規(guī)則，如通腑法：瓜蔞→大黃，活血化瘀法：紅花→川芎，清熱涼血法：牡丹皮→地黃；也有體現(xiàn)多重治法的關(guān)聯(lián)規(guī)則，如益氣活血通絡(luò)法：黃芪、桃仁→川芎，化痰通腑開竅法：瓜蔞、石菖蒲→大黃，活血化瘀通竅法：川芎、石菖蒲→三七，涼血通瘀法：牡丹皮、大黃→地黃。與活血化瘀藥相關(guān)的關(guān)聯(lián)規(guī)則最多，常與補虛藥、通下藥、開竅藥、化痰藥及清熱涼血藥配伍。將藥物間相互關(guān)系可視化展示（圖2）。藍色粗線代表出現(xiàn)頻次超過35的強鏈接，藍色虛線代表出現(xiàn)頻次≤15的弱鏈接，藍色細線代表出現(xiàn)15＜頻次≤35的中等鏈接，由圖可以清晰直觀地反映藥物之間的關(guān)聯(lián)程度，并且表現(xiàn)為大黃與其他藥物的關(guān)聯(lián)最多，且與石菖蒲的相互鏈接最強。

表2 治療ACH相關(guān)中藥配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖2 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

4 聚類分析

將相對高頻（頻次≥10）中藥進行聚類分析后，得到樹狀圖（圖3），結(jié)合中藥基本功效及常用方劑組成，得出7個主要聚類組合，體現(xiàn)了益氣活血通絡(luò)，清熱涼血散瘀，化痰通腑，平肝熄風的治法，可組合成治療腦出血的常用方劑或其要藥，如補陽還五湯、犀角地黃湯、星蔞承氣湯、澤瀉湯及天麻鉤藤飲等。見表3。

表3 相對高頻藥物的聚類組合

圖3 相對高頻藥物的聚類分析樹狀圖

討 論

急性腦出血屬于中醫(yī)學出血性中風急性期，是臨床常見的危急重癥，多因臟腑虛損，氣血逆亂，邪毒犯腦而發(fā)病。急性期以邪實為主，患者常有神志昏迷、高熱便秘等癥狀，蓋因卒中后氣機逆亂，升降失常，濁氣上擾清竅，下壅腸道，邪毒無路可出。急則治其標，臨床辨治宜通腑泄熱，開竅醒神，常以大黃、石菖蒲相須為用。本研究結(jié)果顯示大黃、石菖蒲的用藥頻次高居前2位，且藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖也提示大黃和石菖蒲的鏈接最強，這與臨床實際應(yīng)用情況相符。實驗研究發(fā)現(xiàn)[6]，大黃能減輕腦出血大鼠的腦組織病理損傷，促進大鼠神經(jīng)功能的改善。藥理研究表明，大黃的有效成分大黃酚和大黃素具有抗炎、減輕細胞損傷、神經(jīng)保護等作用[7-8]。石菖蒲，辛，苦，溫，具有開竅醒神、化濕豁痰等功效?，F(xiàn)代藥理學研究表明，石菖蒲具有保護神經(jīng)元、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用[9]。李芝明等[10]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，石菖蒲可抑制腦出血大鼠小膠質(zhì)細胞自噬，且具有神經(jīng)保護作用。

清代著名醫(yī)家唐容川認為“離經(jīng)之血便為瘀血”，瘀血不去則新血不生，將活血化瘀作為治療腦出血的治療大法，更是提出了“止、消、寧、補”治血四法?；钛龇▽儆谥嗅t(yī)傳統(tǒng)八法中消法的范疇，通過暢通血脈、促進血行、消除污濁、消散瘀血，恢復(fù)血液的正常運行而使血液發(fā)揮正常功能，達到治療腦病的目的。本研究發(fā)現(xiàn)使用頻次＞30的藥物中，多是以活血化瘀藥為主，如川芎、丹參、桃仁、牛膝、三七、赤芍。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析也顯示與活血化瘀藥相關(guān)的關(guān)聯(lián)規(guī)則最多，并常與補虛藥、通下藥、開竅藥、化痰藥及清熱涼血藥配伍。腦出血病理性質(zhì)多屬本虛標實，以氣血虧虛為致病之本，風、火、痰、氣、瘀為發(fā)病之標。因此，臨床常將補虛藥、活血化瘀藥相伍而用，正如本研究中黃芪、桃仁→赤芍；當歸、桃仁→川芎；當歸、川芎→紅花。痰熱瘀閉是出血性中風急性期的常見證候，關(guān)聯(lián)規(guī)則也顯示瓜蔞、石菖蒲→大黃，牡丹皮、大黃→地黃等清熱涼血、化痰通腑開竅的治療方法。在聚類分析中也有聚類組合出活血化瘀藥與清熱化痰藥，可見痰瘀互結(jié)是出血性中風急性期的重要病理機制。

聚類分析得出7個主要聚類組合，并可組合成治療腦出血的常用方劑，如補陽還五湯、犀角地黃湯、星蔞承氣湯、澤瀉湯及天麻鉤藤飲等。補陽還五湯出自《醫(yī)林改錯》，具有補氣活血、化瘀通絡(luò)之效，是益氣活血法的代表方。臨床研究發(fā)現(xiàn)[11]，補陽還五湯治療腦出血效果顯著，且無明顯不良反應(yīng)。動物實驗也發(fā)現(xiàn)補陽還五湯能夠抑制腦出血大鼠的神經(jīng)細胞凋亡，減輕炎癥反應(yīng)，促進神經(jīng)功能恢復(fù)[12-13]。犀角地黃湯具有涼血化瘀的作用，治療ACH療效顯著，能改善患者神經(jīng)功能缺損狀況[14]，也能減輕腦出血大鼠腦水腫并改善神經(jīng)功能缺損癥狀[15]。通腑法屬八法中之下法，用于治療ACH系上病下取，能通腑瀉濁，使邪有出路。星蔞承氣湯由王永炎院士創(chuàng)制，功能化痰通腑，是治療腦中風的重要方劑之一。動物與臨床研究均表明星蔞承氣湯能有效減輕腦水腫、保護血腦屏障，促進神經(jīng)功能恢復(fù)[16-18]。天麻鉤藤飲是治療肝陽上亢型ACH的有效方劑。張傳金等[19]研究發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤飲能較好地保護腦出血患者的神經(jīng)功能，改善腦出血后繼發(fā)缺血性腦損傷，提高臨床療效。高小恒等[20]通過腦出血大鼠模型驗證了天麻鉤藤飲含藥血清可以減輕炎癥因子，下調(diào)凋亡相關(guān)因子表達等途徑來減輕腦出血大鼠神經(jīng)功能缺損。因此，本研究的聚類分析結(jié)果基本能夠體現(xiàn)ACH以肝陽上亢為發(fā)病誘因，以痰瘀互結(jié)為主要病理改變，以痰熱腑實為病機轉(zhuǎn)歸的特點。

綜上，本研究基本總結(jié)了現(xiàn)代中醫(yī)對ACH發(fā)病機制的分析及治療ACH的組方用藥配伍規(guī)律，能為ACH的中醫(yī)辨證治療提供數(shù)據(jù)支持，具有一定的實用意義。但由于最終納入的文獻方藥較少，尚不能完全反映ACH的用藥特點，存在一定的局限性，因此更多的新思路、新方法有待進一步補充和完善。