基于數(shù)據(jù)挖掘中藥治療失眠癥的用藥規(guī)律分析*

楊偉麗，劉艷蕊，郝蕾，張一昕，王茜，柴天川

1 河北中醫(yī)學(xué)院 河北石家莊 050091

2 河北省高校中藥組方制劑應(yīng)用技術(shù)研發(fā)中心 河北石家莊 050091

3 河北省中藥資源利用與質(zhì)量評(píng)價(jià)國(guó)際聯(lián)合研究中心 河北石家莊 050091

4 河北省中醫(yī)院 河北石家莊 050013

失眠癥是以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難為特征的睡眠障礙，臨床主要表現(xiàn)為注意力難以集中、日間乏力、嗜睡、心神不安、心悸健忘以及工作效率下降等[1-2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，失眠與機(jī)體臟腑的各種功能失調(diào)有著緊密的聯(lián)系，其中心之氣、血、陰、陽(yáng)功能失常是導(dǎo)致失眠的主要原因，同時(shí)肝、脾、腎三臟對(duì)睡眠質(zhì)量亦有密切關(guān)系。正如《素問(wèn)·生氣通天論》所云：“陰平陽(yáng)秘，精神乃治……”其所述主要指機(jī)體各臟腑的陰陽(yáng)處于平衡狀態(tài)，人才能正常入眠；反之，則會(huì)出現(xiàn)失眠現(xiàn)象。目前影響失眠的主要病因有思慮勞倦太過(guò)、情志不遂、飲食不節(jié)等，主要病機(jī)為陽(yáng)不交陰、心腎不交，陰虛火旺、肝陽(yáng)擾動(dòng)，心虛膽怯、心神不安以及胃氣不和[3]。因此，中醫(yī)治療失眠癥自古具有明顯優(yōu)勢(shì)，與用于安神的西藥相比，中醫(yī)具有精準(zhǔn)化用藥，藥物成癮性及副作用小等優(yōu)勢(shì)。因此本研究基于臨床報(bào)道，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法，挖掘失眠癥的中藥配伍規(guī)律，為研發(fā)安神新藥提供參考。

資料與方法

1 組方來(lái)源

以CNKI為數(shù)據(jù)庫(kù)，以2015年10月1日—2021年10月1日為檢索時(shí)限，第一檢索詞為“失眠”“不寐”“不得臥”，第二檢索詞為“中藥”進(jìn)行檢索。

2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合失眠癥的中醫(yī)診斷；中藥復(fù)方完整詳細(xì)。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 外治法的中藥處方；綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；處方為單味藥。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選線路

3 數(shù)據(jù)處理

參照2020版《中國(guó)藥典》對(duì)篩選出的169味單味藥的藥名、性味進(jìn)行規(guī)范化處理，如“炙甘草”統(tǒng)一為“甘草”，“菖蒲”統(tǒng)一為“石菖蒲”，“微寒”統(tǒng)一為“寒”；只統(tǒng)計(jì)基本方藥物；含有兼證及多重性味全部錄入。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Excel對(duì)篩選后的治療失眠的中藥建立數(shù)據(jù)庫(kù)。使用SPSS Modeler 18.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，SPSS Statistics 24.0進(jìn)行聚類分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

結(jié) 果

1 單味藥統(tǒng)計(jì)

從收集的358篇文獻(xiàn)中篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的205篇文獻(xiàn)，共涉及單味藥169味。累計(jì)頻次為2125次，平均頻次為12次，其中的43味中藥使用頻次在12以上，最常用的分別為甘草（127次，61.95%）、酸棗仁（124次，60.49%）、茯苓（91次，44.39%）。見(jiàn)表1。

表1 中藥治療失眠癥單味藥統(tǒng)計(jì)分析（用藥頻次＞12）

2 證候類型統(tǒng)計(jì)

納入的205個(gè)復(fù)方治療的證型主要分為：心膽氣虛型（29次，14.15%）、肝火擾心型（25次，12.19%）、痰熱內(nèi)擾型（24次，11.71%）、瘀血內(nèi)阻型（20次，9.76%）、心脾兩虛型（17次，8.29%）、心腎不交型（17次，8.29%）。

3 高頻中藥的藥性統(tǒng)計(jì)

頻 次＞12的43味 中 藥 的 藥 性 以 寒（16次，37.21%）、溫（13次，30.23%）、平（13 次，30.23%）為主。見(jiàn)圖2。

圖2 高頻中藥治療失眠的藥性統(tǒng)計(jì)

4 高頻中藥的藥味統(tǒng)計(jì)

頻 次＞12的43味 中 藥 的 藥 味 以 甘（24次，36.36%）、苦（19次，28.76%）、辛（16次，24.24%）為主。見(jiàn)圖3。

圖3 高頻中藥治療失眠的藥味統(tǒng)計(jì)

5 中藥治療失眠的關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析

5.1 關(guān)聯(lián)規(guī)則 利用SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，Apriori建模，設(shè)置支持度20%，置信度為65%，最大前項(xiàng)數(shù)為3，提升≥1對(duì)治療失眠的高頻中藥（使用頻數(shù)≥30）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，合計(jì)得到關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)26條（19條2項(xiàng)、7條3項(xiàng)）。見(jiàn)表2、圖4。

表2 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)分析（使用頻次≥30）

圖4 高頻中藥（使用頻次≥30）之間關(guān)聯(lián)關(guān)系

5.2 聚類分析 本研究采用SPSS Statistics 24.0對(duì)中藥（頻次≥30）的24味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。變量之間的相似性測(cè)度選用Pearson相關(guān)系數(shù)。結(jié)果顯示，選取18味高頻藥物進(jìn)行聚類分析，得到5組多味藥物聚合組，分別是聚一類：龍骨、牡蠣、柴胡、白芍、梔子、黃芩、合歡皮、郁金、夜交藤；聚二類：遠(yuǎn)志、茯神、當(dāng)歸、白術(shù)、黨參；聚三類：半夏、陳皮、甘草、茯苓；聚四類：地黃、柏子仁、五味子；聚五類：川芎、知母、酸棗仁，如圖5所示。同時(shí)得到藥對(duì)，見(jiàn)表3。

圖5 高頻中藥聚類分析（使用頻次≥30）

表3 高頻中藥組合聚類

討 論

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，失眠的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，失眠的產(chǎn)生機(jī)制，主要為下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能失調(diào)、迷走神經(jīng)張力變化、炎性反應(yīng)因子的影響、中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、邊緣-皮質(zhì)系統(tǒng)環(huán)路的功能或結(jié)構(gòu)異常[4]，失眠的根本原因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)覺(jué)醒狀態(tài)的紊亂[5]。治療失眠的西藥主要有苯二氮卓類受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑等具有催眠作用的藥物，但是久服容易引起藥物的耐受性和依賴性[6]。失眠屬于中醫(yī)學(xué)“不寐”的范疇，中醫(yī)在辨證論治的指導(dǎo)下，治療不寐有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。早在《內(nèi)經(jīng)》中便提出應(yīng)“補(bǔ)其不足，瀉其有余”，提示不寐的病機(jī)為虛實(shí)夾雜?！杜R證指南醫(yī)案》中記載，若因外邪導(dǎo)致的不寐，營(yíng)衛(wèi)滯塞，升降必然失常。晝夜不安，攘外必先安內(nèi)，使外邪去則寐。若因里病導(dǎo)致的不寐，則根據(jù)情況不同，采取不同的治療措施。如補(bǔ)益心脾、清膽瀉熱等。《本草經(jīng)疏》認(rèn)為失眠病機(jī)為血虛有熱，應(yīng)當(dāng)清熱養(yǎng)陰?！侗孀C錄》記載“夜不能寐，心中躁煩，心腎不交，故不寐”[7-8]。由上可見(jiàn)，心脾兩虛，膽經(jīng)郁熱，心腎不交，肝血虧虛等均可導(dǎo)致失眠。那么隨著現(xiàn)代社會(huì)疾病譜的改變，失眠的證型分布、用藥規(guī)律是否有變化，針對(duì)該變化研發(fā)儲(chǔ)藏、攜帶方便，服用方便的中藥成方制劑，對(duì)于提高患者用藥依從性，改善生活質(zhì)量具有重要的社會(huì)意義。因此，本文收集臨床報(bào)道治療失眠的中醫(yī)文獻(xiàn)，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法挖掘不寐的中醫(yī)證型以及用藥規(guī)律，以期為新藥研發(fā)提供依據(jù)。

研究結(jié)果表明，在中藥組方的高頻單味中藥分析中，用藥頻次最高的前5味藥物依次為：甘草，酸棗仁，茯苓，柴胡，遠(yuǎn)志。此統(tǒng)計(jì)結(jié)果與已報(bào)道文獻(xiàn)[9-10]有相似之處，說(shuō)明甘草、酸棗仁、茯苓、柴胡、遠(yuǎn)志為中醫(yī)治療失眠癥的首選藥物。其中甘草甘平，藥性和緩，能緩和烈性或減輕毒副作用，有調(diào)和百藥之功，故在本次統(tǒng)計(jì)中使用頻率最高?！侗静輩R言》[11-12]中強(qiáng)調(diào)甘草為“健脾胃，固中氣之虛羸，協(xié)陰陽(yáng)，和不調(diào)之營(yíng)衛(wèi)。”由此可見(jiàn)，甘草通過(guò)其益氣和胃安神的功效來(lái)改善失眠。酸棗仁為治療失眠之常用藥，性酸平，以其甘酸質(zhì)潤(rùn)，入心、肝之經(jīng)，養(yǎng)血補(bǔ)肝，寧心安神，收斂耗散之魂，為治療失眠之要藥。尤怡《金匱要略心典》[13-14]曰：“人寤則魂寓于目，寐則魂藏于肝。虛勞之人，肝氣不榮，則魂不得藏，魂不得藏故不得眠。酸棗仁補(bǔ)肝斂氣，宜以為君?！避蜍吒?、淡，平，具有利水滲濕，健脾，寧心的功效。常用于心脾兩虛，氣血不足之心悸、失眠、健忘。《神農(nóng)本草經(jīng)疏》[15]指出茯苓“甘能補(bǔ)中，淡能利竅，補(bǔ)中則心脾實(shí)，利竅則邪熱解，心脾實(shí)則憂患驚邪自止”。柴胡辛、苦，性寒，入肝、膽、三焦經(jīng)，善調(diào)達(dá)肝氣，疏肝解郁，治療肝失疏泄，氣機(jī)郁阻所致的情志抑郁、心煩不眠等癥狀，為治療失眠的常用藥?！睹t(yī)別錄》提到柴胡“除胸中邪逆，五藏間游氣”。《滇江本草》指出柴胡“行肝經(jīng)逆結(jié)之氣，止左脅肝氣疼痛”[16]。遠(yuǎn)志，苦、辛，溫，安神益智、交通心神，治療心腎不交引起的失眠多夢(mèng)、健忘驚悸、神志恍惚。《本草品匯精要》[17]中提到遠(yuǎn)志“主安心神，止驚悸，膈氣驚魘，婦人血噤失音，小兒客忤，心神健忘，安魂魄，令人不迷，堅(jiān)壯陽(yáng)道，主夢(mèng)邪，長(zhǎng)肌肉，助筋骨，久服令人有子”。

失眠證型以心膽氣虛型、肝火擾心型、痰熱內(nèi)擾型、瘀血內(nèi)阻型、心脾兩虛型、心腎不交型為主。心膽氣虛型：膽氣虛，膽病及心，則神不內(nèi)守引發(fā)失眠。正如《太平圣惠方》中所說(shuō)“膽虛不得睡者，是五臟虛邪之氣，干淫于心，心有憂恚，伏氣在膽，所以睡臥不安，心多驚悸，精神怯弱。蓋心氣憂傷，肝膽虛冷，致不得睡也”[18]。肝火擾心型：情志所傷肝失條達(dá)，氣郁不舒，郁而化火，火性上炎，擾動(dòng)心神，神不得安寧易致不寐[19]。痰熱內(nèi)擾型：痰熱內(nèi)擾，心神不安，或憂思過(guò)慮，痰氣郁結(jié)，火熾與痰郁搏結(jié)，多發(fā)不眠[20]。瘀血內(nèi)阻型：氣滯血瘀，郁而化熱，郁熱膠結(jié)，肝失疏泄，血行不暢而導(dǎo)致的失眠較為常見(jiàn)[21]。心脾兩虛型：心藏神，神不安則夜不寐；脾司智意，思不止則神無(wú)所歸。心脾功能相互支撐，憂思過(guò)度，心血就會(huì)有所損耗，脾失健運(yùn)，以致于血虛而不能養(yǎng)心，最終導(dǎo)致不寐[22]。心腎不交型：心藏神，腎藏精，精神合一，水火相濟(jì)則陰陽(yáng)平衡，若耗傷腎陰過(guò)多，腎陰虧，陰精不能向上制約心火導(dǎo)致心火偏亢，心腎不交，終致失眠[23]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘出26條關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，聚類分析得出18個(gè)藥對(duì)組合，綜合分析得出核心藥對(duì)：龍骨-牡蠣、當(dāng)歸-白術(shù)、柴胡-白芍、甘草-茯苓、甘草-半夏、柴胡-黃芩。其中龍骨與牡蠣同屬鎮(zhèn)驚安神藥，牡蠣咸澀入腎，龍骨甘澀入肝，皆有收斂浮越之陽(yáng)氣、鎮(zhèn)驚安魄之效。兩者相須而用，入陰而潛陽(yáng)，鎮(zhèn)魂而安神。當(dāng)歸-白術(shù)藥對(duì)中當(dāng)歸補(bǔ)血活血，白術(shù)補(bǔ)氣健脾，合用治療肝郁氣滯、血虛血瘀、氣血虧虛等癥。柴胡與白芍配伍，表里相應(yīng)，散收有度，可直達(dá)少陽(yáng)，疏肝解郁，助樞機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)。茯苓與甘草配伍能夠補(bǔ)脾胃不足而益中氣。半夏與甘草配伍能夠健脾補(bǔ)中和胃，胃氣和則夜寐安。柴胡與黃芩配伍，使氣郁得達(dá)，火郁得發(fā)，既可解邪陷少陽(yáng)，少陽(yáng)樞機(jī)不利，使胸滿等癥可除，又可解少陽(yáng)久郁化火，相火上擾心神，使心煩等癥可除。

聚類分析為5個(gè)聚類。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)聚一類的中藥成分近似歸柴胡加龍骨牡蠣湯，主要用于肝郁化火型失眠。《傷寒論》記載：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語(yǔ)，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之?！辈窈育埞悄迪牅珜儆诓窈惙剑呔哂小靶葑饔袝r(shí)”“往來(lái)”的特點(diǎn)，可看作小柴胡湯證中之“往來(lái)證”，故可用柴胡類方治療失眠[24]。聚二類中有四君子湯的成分，聚三類與二陳湯近似。《素問(wèn)·逆調(diào)論》曰：“陽(yáng)明者胃脈也，胃者六腑之?！?yáng)明……故不得臥也?！断陆?jīng)》曰：‘胃不和則臥不安’[25]?！庇纱丝梢?jiàn)，脾胃功能不和也是誘發(fā)的失眠的原因之一。四君子湯具有益氣健脾的功效，《太平惠民和劑局方》中提到四君子湯能夠清燥補(bǔ)益人體脾胃之虛，同時(shí)苦燥淡滲以祛濕濁，適用于胃脾欲瀉而緩、喜燥惡濕之性，為平補(bǔ)脾胃之良方[26]。因此，四君子湯通過(guò)益氣補(bǔ)中，“和胃”來(lái)治療失眠。二陳湯方載于《太平惠民和劑局方》，主治“痰飲為患，或嘔吐惡心，或頭眩心悸，或中脘不快，或發(fā)為寒熱，或因食生冷，脾胃不和”。半夏為君藥，能夠燥濕化痰，降逆和胃；陳皮為臣藥，理氣化痰和中，與半夏共同去除痰濕，調(diào)暢氣機(jī)，和胃氣，能夠加強(qiáng)祛痰和胃止嘔的作用。茯苓為佐藥，具有健脾滲濕的功效；甘草為使藥，能夠和中潤(rùn)肺[27-28]。四藥合用，共同達(dá)到燥濕化痰，理氣和中的效果。氣機(jī)暢，胃氣和，則得以入寐。

目前，失眠的主要誘因多與情志因素相關(guān)，一方面肝氣郁滯，郁而化火，火熱擾心，心火上升不能下濟(jì)腎水；或火熱耗傷津液，煉液為痰，痰濁阻滯氣機(jī)，氣滯血瘀；或肝氣橫逆，疏泄太過(guò)，影響脾胃，以致脾虛濕阻；或肝火亢盛，耗傷肝陰，均可導(dǎo)致失眠。故失眠證型以心膽氣虛型、痰熱內(nèi)擾型、瘀血內(nèi)阻型、肝火擾心型、心脾兩虛型、心腎不交型為主，治療方面以酸棗仁湯、柴胡類方為主，常用甘草益氣和胃安神，酸棗仁養(yǎng)血安神，柴胡疏肝解郁，茯苓健脾安神，遠(yuǎn)志交通心腎。因此，針對(duì)目前壓力相關(guān)因素導(dǎo)致的失眠，篩選經(jīng)典名方開(kāi)展基于循證醫(yī)學(xué)的相關(guān)臨床及作用靶點(diǎn)研究，可為開(kāi)發(fā)安神新藥提供依據(jù)。