甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合VDLD方案治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的近遠(yuǎn)期療效

李紅，李洋，曹鴻鑫

榆林市第二醫(yī)院1藥劑科，2藥學(xué)部，3腫瘤科，陜西 榆林 719000

急性淋巴細(xì)胞白血病屬于惡性血液系統(tǒng)疾病，占白血病的70%以上，多見(jiàn)于兒童[1]。有研究認(rèn)為，急性淋巴細(xì)胞白血病是淋巴細(xì)胞的B系細(xì)胞、T系細(xì)胞在骨髓里異常增生所致，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞增高，全身嚴(yán)重骨痛；具有腫瘤負(fù)荷高、髓外浸潤(rùn)明顯及病情進(jìn)展較快等特點(diǎn)，若不及時(shí)采取有效的治療，可危及生命安全，因此早期明確診斷并采取安全有效的治療方案是提高急性淋巴細(xì)胞白血病患者生存率的關(guān)鍵[2-3]。近年來(lái)，隨著藥理學(xué)研究的不斷深入，多種治療方案逐漸被應(yīng)用于臨床，包括長(zhǎng)春地辛、地塞米松、培門冬酶、去甲氧柔紅霉素等。隨著新型抗白血病藥物的研發(fā)及新化療方案和治療方法的不斷改進(jìn)，有研究認(rèn)為，聯(lián)合化療是白血病的主要治療手段，而在各種化療方案中，輔助化療藥物的選擇對(duì)提高療效和保證用藥安全至關(guān)重要[4]。因此，本研究探討甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合長(zhǎng)春地辛+地塞米松+培門冬酶+去甲氧柔紅霉素（VDLD）方案治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的近遠(yuǎn)期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月至2016年5月榆林市第二醫(yī)院收治的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第四次修訂）》[5]中關(guān)于急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重臟器病變或其他惡性腫瘤；②合并精神障礙，無(wú)法正常溝通交流。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入77例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒，依據(jù)治療藥物的不同分為聯(lián)合組（n=40）和對(duì)照組（n=37），聯(lián)合組患兒給予甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合VDLD方案治療，對(duì)照組患兒給予VDLD方案治療。聯(lián)合組中，男23例，女17例；年齡2~10歲，平均（6.92±1.49）歲。對(duì)照組中，男20例，女17例；年齡2~12歲，平均（7.15±1.38）歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予VDLD方案治療：第8、15、22、29天，長(zhǎng)春地辛3 mg/（m2·d）靜脈推注；第8~28天地塞米松6 mg/（m2·d）分3次口服，第29~35天逐漸減少至停藥；第8、22天，培門冬酶2000 U/（m2·d）肌內(nèi)注射；第8、15、22、29天，去甲氧柔紅霉素25 mg/（m2·d）靜脈滴注。聯(lián)合組給予甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合VDLD方案治療：VDLD方案用量及給藥方案與對(duì)照組相同；甲磺酸伊馬替尼0.6 g，每天1次。30天為1個(gè)療程，兩組患兒均治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①依據(jù)《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第四次修訂）》[6]評(píng)估兩組患兒的近期療效：完全緩解，臨床癥狀、免疫功能水平恢復(fù)正常；部分緩解，臨床癥狀減輕，免疫功能水平較治療前有所改善；無(wú)效，臨床癥狀或免疫功能水平無(wú)變化或惡化?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，抽取兩組患兒清晨空腹靜脈血3 ml靜置30 min，3000 r/min離心10 min后分離血清，低溫保存待檢。采用FACSCAIibur型流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患兒T淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。③比較兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、感染、口腔潰瘍等。④患兒出院后采用到院復(fù)查、電話隨訪的方式進(jìn)行為期5年的隨訪，觀察并比較兩組患兒的預(yù)后生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

聯(lián)合組患兒的治療總有效率為92.50%（37/40），高于對(duì)照組患兒的75.68%（28/37），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.136，P=0.042）。（表1）

表1 兩組患兒的近期療效[n（%）]

2.2 T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患兒CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，且聯(lián)合組患兒CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患兒T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

聯(lián)合組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.00%（6/40），與對(duì)照組患兒的10.81%（4/37）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 遠(yuǎn)期預(yù)后的比較

兩組患兒1、3年生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合組患兒5年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患兒1、3、5年生存情況的比較[n（%）]

3 討論

目前，急性淋巴細(xì)胞白血病的致病原因尚未完全清楚，但有研究認(rèn)為，急性淋巴細(xì)胞白血病與患兒身體發(fā)育不完善，免疫功能低下，對(duì)病毒、藥物、環(huán)境等各方面的刺激反應(yīng)強(qiáng)烈有關(guān)，上述因素可導(dǎo)致白細(xì)胞防御機(jī)制失效從而引發(fā)白血病[7-9]。有研究認(rèn)為，急性淋巴細(xì)胞白血病是由B系或T系淋巴祖細(xì)胞惡變、骨髓細(xì)胞增生異常、正常造血功能受到抑制、出現(xiàn)原始細(xì)胞侵入髓外組織等引起的綜合性病變[10-11]。若未及時(shí)有效治療，白血病會(huì)迅速惡化，嚴(yán)重威脅患兒的生命安全。

化療是急性淋巴細(xì)胞白血病最常用的治療方法，可通過(guò)多種藥物聯(lián)合治療來(lái)降低白血病對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓外浸潤(rùn)，以緩解病情。但多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用易引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響臨床治療效果[12]。因此有學(xué)者認(rèn)為臨床應(yīng)密切關(guān)注并積極探索、優(yōu)化急性淋巴細(xì)胞白血病治療方案[13]。張健等[14]認(rèn)為，甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合VDLD方案可顯著提高急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的近遠(yuǎn)期臨床療效，安全性較佳，可作為臨床治療急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的首選方案。呂秀麗和段小紅[15]也認(rèn)為，甲磺酸伊馬替尼配合VDLD方案可提高急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的臨床療效，可改善患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后，且安全性較高。

VDLD方案包括長(zhǎng)春地辛、地塞米松、培門冬酶和去甲氧柔紅霉素4種藥物。長(zhǎng)春地辛對(duì)細(xì)胞周期M期具有特異性作用，可阻止細(xì)胞有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖；還可抑制機(jī)體端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶的活性，減慢腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度。地塞米松具有抗炎、抗過(guò)敏、免疫抑制等多種作用，能夠抑制細(xì)胞增殖及其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。培門冬酶可減弱人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別能力，避免因免疫過(guò)度導(dǎo)致的超敏反應(yīng)，進(jìn)一步保護(hù)機(jī)體。去甲氧柔紅霉素能更快、更易穿透細(xì)胞膜，使白血病細(xì)胞DNA斷裂的片段更小，從而對(duì)白血病細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷力[16-18]。本研究探討甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合VDLD方案治療急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患兒治療總有效率、T淋巴細(xì)胞亞群水平變化情況、5年生存率均優(yōu)于對(duì)照組，與陳書平等[19]的研究結(jié)果相似。這主要是因?yàn)榧谆撬嵋榴R替尼作為腺苷三磷酸激酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可在細(xì)胞水平上抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮更佳的治療作用[20]。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差異，表明甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合VDLD方案治療急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的安全性較高。

綜上所述，甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合VDLD方案治療急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床療效較好，可改善T淋巴細(xì)胞亞群水平和遠(yuǎn)期預(yù)后，且安全性較高。