積極營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌放化療患者近期療效及免疫功能的影響

鄭斯明，顧慧瑩，吳啟榮，胡冰霜，周嘉雄，李洪廣，李民英

中山市人民醫(yī)院胸部腫瘤放療科，廣東 中山 528400

60%~85%的食管癌患者存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，居所有惡性腫瘤第一位[1]。近年來，食管癌患者營(yíng)養(yǎng)治療越來越受到重視，并制定了食管癌放療患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)專家共識(shí)，明確了腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的適應(yīng)證及營(yíng)養(yǎng)需求的標(biāo)準(zhǔn)[2]。有研究提出了食管癌患者放療期間個(gè)體化腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方案[3]，但由于放療過程中可出現(xiàn)放射性食管炎，加重了患者吞咽困難，部分患者需短期補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)。為了提供更有效的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，中山市人民醫(yī)院放療科成立食管癌營(yíng)養(yǎng)支持小組，以達(dá)到營(yíng)養(yǎng)需求標(biāo)準(zhǔn)為目標(biāo)，動(dòng)態(tài)調(diào)整營(yíng)養(yǎng)方案，實(shí)施食管癌患者全程營(yíng)養(yǎng)管理。本研究旨在探討積極營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)食管癌放化療患者體重、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)、免疫相關(guān)指標(biāo)、放化療完成情況、不良反應(yīng)的影響，為食管癌患者同步放化療期間的營(yíng)養(yǎng)支持提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年11月至2020年12月中山市人民醫(yī)院收治的不能切除的食管鱗狀細(xì)胞癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18~75歲；②病理檢查證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌；③經(jīng)多學(xué)科綜合討論不能手術(shù)治療的Ⅱ~Ⅳa期初治食管癌；④體力狀況（performance status，PS）評(píng)分0~2分；⑤心、肺、腎、骨髓功能正常，無放化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腸道功能嚴(yán)重受損或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不能耐受；②消化道嚴(yán)重梗阻，無法經(jīng)口進(jìn)食也無法/不愿行營(yíng)養(yǎng)管置管；③白蛋白＜30 g/L；④嚴(yán)重嘔吐、消化道出血、腸梗阻；⑤重度營(yíng)養(yǎng)不良，無法耐受放化療。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入66例不能切除的食管鱗狀細(xì)胞癌患者，按干預(yù)方法不同分為對(duì)照組33例和觀察組33例。兩組患者臨床特征及治療前營(yíng)養(yǎng)狀況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1、表2），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

表2 兩組患者治療前的營(yíng)養(yǎng)狀況

1.2 干預(yù)方法

觀察組患者接受積極營(yíng)養(yǎng)支持。由臨床醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)護(hù)士等共同組成營(yíng)養(yǎng)支持小組，營(yíng)養(yǎng)護(hù)士進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）評(píng)價(jià)、監(jiān)督記錄和治療后隨訪，營(yíng)養(yǎng)醫(yī)師和臨床醫(yī)師共同進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估、營(yíng)養(yǎng)方案制訂和實(shí)施、營(yíng)養(yǎng)治療療效監(jiān)測(cè)、營(yíng)養(yǎng)方案的動(dòng)態(tài)調(diào)整和全程質(zhì)量控制。營(yíng)養(yǎng)護(hù)士在入院24 h內(nèi)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)宣教及NRS 2002評(píng)分，營(yíng)養(yǎng)師及臨床醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，包括口服營(yíng)養(yǎng)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和（或）腸外營(yíng)養(yǎng)?；颊叩哪繕?biāo)能量為每日30~35 kcal/kg，蛋白質(zhì)1.5~2.0 g/kg，每天補(bǔ)充谷氨酰胺?？诜a(bǔ)充或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者在自然飲食的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者吞咽程度、飲食結(jié)構(gòu)和進(jìn)食量不同，給予10~25 kcal/（kg·d）腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑補(bǔ)充[3]。具體給予方案：①患者吞咽無梗阻或輕度梗阻，進(jìn)食普通飲食，進(jìn)食量較病前減少＜1/3，給予口服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑10~15 kcal/（kg·d）。②患者吞咽中度梗阻，進(jìn)食軟食或半流質(zhì)飲食，進(jìn)食量較病前減少1/3~2/3，給予口服或管飼腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑15~20 kcal/（kg·d）。③患者吞咽重度梗阻，臨床醫(yī)師和營(yíng)養(yǎng)醫(yī)師根據(jù)患者體重變化、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、營(yíng)養(yǎng)評(píng)分、進(jìn)食量及飲食結(jié)構(gòu)，對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方案進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整。治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重吞咽困難者予以腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或腸外營(yíng)養(yǎng)。對(duì)照組由臨床主管醫(yī)師根據(jù)患者一般飲食情況和血液學(xué)指標(biāo)，自行決定營(yíng)養(yǎng)治療方案。

1.3 放化療方法

所有患者均采用調(diào)強(qiáng)放療，放療劑量分割/處方劑量：腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）60.0~66.0 Gy/28~30 f，臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）46.0~50.4 Gy/28~30 f。在放療過程中至少完成4個(gè)周期化療，每周鉑類25 mg/m2+多西他賽25 mg/m2；放療結(jié)束后，根據(jù)患者身體情況，行輔助化療1~2個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較放療前后兩組患者體重、BMI情況。②比較放療前后兩組患者營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)及免疫相關(guān)指標(biāo)，包括血紅蛋白、白蛋白、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。③比較兩組患者放化療完成率及客觀緩解率。④比較兩組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 體重、BMI及營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的比較

放療前，兩組患者體重、BMI、白蛋白、血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；放療后，觀察組患者體重、BMI均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者白蛋白、血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 放療前后兩組患者體重、BMI及營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的比較

2.2 免疫相關(guān)指標(biāo)的比較

放療前后，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 化療前后兩組患者免疫相關(guān)指標(biāo)的比較

2.3 放化療不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者放化療不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 放化療完成率、營(yíng)養(yǎng)方式及近期療效的比較

觀察組與對(duì)照組同步放化療完成率分別為64%（21/33）和42%（14/33），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.110）。觀察組與對(duì)照組放療完成率分別為100%和97%，觀察組中有4例（12%）患者需要降低化療劑量，8例患者（24%）需要中斷同期化療；對(duì)照組中有6例（18%）患者需要降低化療劑量，12例（36%）患者需要中斷同期化療。營(yíng)養(yǎng)方式：放療過程中觀察組與對(duì)照組需要置入鼻飼管進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者分別為14例和7例，需要配合靜脈營(yíng)養(yǎng)的患者分別為9例和12例。觀察組與對(duì)照組患者的客觀緩解率分別為79%（26/33）和73%（24/33），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.720）。

3 討論

食管癌是中國(guó)高發(fā)腫瘤，放療是中晚期食管癌的主要治療手段之一。由于腫瘤位置影響吞咽功能，50%的食管癌患者放療前存在營(yíng)養(yǎng)不良。由于放療過程中出現(xiàn)放射性食管炎等并發(fā)癥，放療2周后超過80%的食管癌患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良[4]，營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)降低患者的治療耐受性，提高放療后食管瘺的發(fā)生率，體重下降會(huì)增加放療擺位誤差，影響放療精確度，進(jìn)而影響療效。食管癌患者營(yíng)養(yǎng)不足是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。盡管放療技術(shù)在進(jìn)步，但新的放療方法并不能減少患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生[6]。因此，及時(shí)正確的營(yíng)養(yǎng)支持治療至關(guān)重要。

近年來食管癌患者放化療的營(yíng)養(yǎng)治療越來越受到重視，呂家華等[7]在食管癌患者同期放化療期間根據(jù)患者進(jìn)食梗阻情況、進(jìn)食量、飲食結(jié)構(gòu)，給予個(gè)體化腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，減少患者的體重下降，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。本研究雖然選擇入組患者均為治療前可進(jìn)食或可置入鼻飼管腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者，但由于入組患者有35%為Ⅳa期，重度吞咽困難患者達(dá)14%，放療期間部分患者因吞咽困難加重、嘔吐或腹瀉反應(yīng)，不能口服或置入鼻飼管，需短期內(nèi)調(diào)整為腸外營(yíng)養(yǎng)，因此有必要通過營(yíng)養(yǎng)支持小組根據(jù)膳食調(diào)查和營(yíng)養(yǎng)評(píng)分動(dòng)態(tài)調(diào)整營(yíng)養(yǎng)方案。Cong等[8]的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究中，50例接受同期放化療的食管癌患者被隨機(jī)分為營(yíng)養(yǎng)支持小組（NST組）和常規(guī)治療組，結(jié)果顯示，NST組患者放療結(jié)束時(shí)各項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)及血液指標(biāo)均優(yōu)于常規(guī)治療組，96%的NST組患者按計(jì)劃完成治療，而常規(guī)治療組的完成率只有76%，研究結(jié)果表明營(yíng)養(yǎng)支持小組的參與能提高患者的治療耐受性。Qiu等[9]在食管癌同期放化療進(jìn)行全程營(yíng)養(yǎng)管理的前瞻性研究中，共有85例患者完成了試驗(yàn)（營(yíng)養(yǎng)支持小組45例，對(duì)照組40例）。兩組患者的血清白蛋白和總蛋白變化存在顯著差異，全程營(yíng)養(yǎng)管理可以減少放療不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量。本研究中成立營(yíng)養(yǎng)支持小組，除了參考呂家華等[3]研究中的個(gè)體化腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方案，部分患者還增加了腸外營(yíng)養(yǎng)治療，以達(dá)到目標(biāo)量，本研究顯示觀察組中有更多的患者采用鼻飼管進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，以便于達(dá)到目標(biāo)量，從而減少靜脈營(yíng)養(yǎng)的需要。

營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可顯著減緩食管癌放療患者體重減輕[10]。本研究中，觀察組放療后體重丟失明顯低于對(duì)照組，但兩組患者除體重及BMI以外，白蛋白、血紅蛋白等各項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較均無顯著差異。分析原因可能是臨床醫(yī)師對(duì)營(yíng)養(yǎng)支持的關(guān)注增加，對(duì)照組患者放療過程中如出現(xiàn)明顯進(jìn)食減少，會(huì)給予短期口服營(yíng)養(yǎng)及靜脈營(yíng)養(yǎng)。

本研究希望在規(guī)范的營(yíng)養(yǎng)支持下患者的營(yíng)養(yǎng)狀況得以改善，減輕患者的不良反應(yīng)，增加治療的耐受性。放化療過程中最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制。本研究中雖然兩組在骨髓抑制及完成情況方面無顯著差異，但觀察組出現(xiàn)3級(jí)以上的中性粒細(xì)胞減少患者例數(shù)較對(duì)照組少，顯示營(yíng)養(yǎng)狀況較好的患者骨髓抑制發(fā)生率有降低趨勢(shì)，觀察組因不良反應(yīng)致中斷同期化療的患者例數(shù)也較對(duì)照組有減少的趨勢(shì)。

同步放化療可誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生和免疫抑制，既往研究顯示營(yíng)養(yǎng)支持與更好的免疫反應(yīng)有關(guān)。Sunpaweravong等[11]的研究納入了72例放化療食管癌患者，隨機(jī)分為免疫營(yíng)養(yǎng)配方組（精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸、谷氨酰胺）和常規(guī)營(yíng)養(yǎng)配方組，發(fā)現(xiàn)治療期間常規(guī)營(yíng)養(yǎng)配方組C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）水平均高于免疫營(yíng)養(yǎng)配方組，常規(guī)營(yíng)養(yǎng)配方組CD3+、CD4+、CD8+、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均較免疫營(yíng)養(yǎng)配方組下降較多，但差異不顯著。結(jié)果提示同期放化療期間使用免疫營(yíng)養(yǎng)配方可降低炎癥因子水平。Chen等[12]回顧性分析了120例同期放化療的食管癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束時(shí)營(yíng)養(yǎng)支持組患者的自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）和白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）水平均顯著高于常規(guī)治療組，提示營(yíng)養(yǎng)支持可增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫。本研究中兩組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+差異不顯著，但觀察組患者CD4+/CD8+有升高趨勢(shì)。分析原因本研究入組患者多為晚期，免疫功能低下，由于營(yíng)養(yǎng)費(fèi)用問題，本研究并未采用免疫營(yíng)養(yǎng)配方，存在一些局限性。

本研究結(jié)果表明，對(duì)于食管癌放化療患者，全程的營(yíng)養(yǎng)管理有利于改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫狀況，提高治療的耐受性，食管癌營(yíng)養(yǎng)支持雖然有共識(shí)但是有差異，各單位的全程營(yíng)養(yǎng)支持方式和標(biāo)準(zhǔn)也在不斷改進(jìn)，期待更優(yōu)的全程營(yíng)養(yǎng)管理方式。由于疾病本身的不良預(yù)后及患者治療依從性較差，配合積極營(yíng)養(yǎng)支持治療是否能提高患者的療效仍需長(zhǎng)期隨訪。