紙基微流控芯片的印刷制造工藝及其在食品安全檢測(cè)中的應(yīng)用

李瓊陽，陳心雨，徐小虎，萬小芳，田君飛,b

紙基微流控芯片的印刷制造工藝及其在食品安全檢測(cè)中的應(yīng)用

李瓊陽a，陳心雨a，徐小虎a，萬小芳a，田君飛a,b

（華南理工大學(xué) a.輕工科學(xué)與工程學(xué)院制漿造紙工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 b.輕工與食品國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心，廣州 510641）

探究紙基微流控芯片的發(fā)展現(xiàn)狀，為紙基微流控芯片進(jìn)一步研發(fā)和推廣應(yīng)用提供借鑒和參考。通過調(diào)研文獻(xiàn)，根據(jù)檢測(cè)原理及印刷制備工藝對(duì)紙基微流控芯片進(jìn)行闡述，然后對(duì)微流控芯片在食品安全檢測(cè)中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。紙基微流控芯片適用于比色法、熒光法、電化學(xué)法及表面增強(qiáng)拉曼光譜等多種檢測(cè)方法，印刷制備工藝也呈現(xiàn)多樣化發(fā)展趨勢(shì)。紙基微流控芯片檢測(cè)技術(shù)成功應(yīng)用于食品添加劑、污染物、成分分析及智能食品包裝等安全檢測(cè)領(lǐng)域。紙基微流控芯片應(yīng)用潛力巨大，仍需進(jìn)一步優(yōu)化技術(shù)工藝以克服制約其發(fā)展的潛在瓶頸問題。

紙基微流控芯片；制備工藝；印刷；食品安全檢測(cè)

芯片實(shí)驗(yàn)室（Lab-on-a-Chip）最早的概念源于使用半導(dǎo)體行業(yè)開發(fā)的微型器件操縱流體，后來被開發(fā)優(yōu)化應(yīng)用于生物研究，因其簡(jiǎn)化的分析操作、微量的試劑消耗、及可批量處理樣品等優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力[1]。傳統(tǒng)的芯片基質(zhì)材料有硅、玻璃及高分子材料[2]。微流體平臺(tái)的驅(qū)動(dòng)力主要有毛細(xì)管力、壓致、離心、電驅(qū)動(dòng)及聲驅(qū)動(dòng)[3]。

紙基微流控設(shè)備（Microfluidic Paper-Based Analytical Devices，μPADs）是通過微流道技術(shù)在紙張上構(gòu)建微型流道與反應(yīng)區(qū)域，并以毛細(xì)管力驅(qū)動(dòng)微量（10?8～10?9L）液體傳輸，最終實(shí)現(xiàn)微量（～10?6量級(jí)）物質(zhì)化學(xué)分析的裝置[4-5]。由于紙基微流控設(shè)備通常是低成本的、微型的、便攜的、用戶友好的及集成化的，因此也被形象地稱為“紙基芯片”。集成化的紙基芯片可以同時(shí)完成多種反應(yīng)[6]、多步反應(yīng)[7]，也可完成樣品的富集和分離[8-10]。

紙基芯片符合世界衛(wèi)生組織（WHO）所提出的“ASSURED”原則[11]：價(jià)格合理的（Affordable），紙張纖維素來源廣泛，成本低，經(jīng)濟(jì)效益高，紙基芯片通常是價(jià)格低廉的；靈敏的（Sensitive），紙張通常是白色的，為檢測(cè)提供了較低的背景信號(hào)；用戶友好（User-Friendly），即用戶無需經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練即可進(jìn)行紙基檢測(cè)操作和結(jié)果讀取，檢測(cè)結(jié)果可以圖案或字母方式呈現(xiàn)給用戶；無需設(shè)備（Equipment-Free），一方面，僅在紙張毛細(xì)管力的作用下即可實(shí)現(xiàn)樣品或試劑流體的輸送，免去傳統(tǒng)檢測(cè)芯片所需的外接泵等設(shè)備，另一方面，（在比色方法中）紙基檢測(cè)通過平板掃描儀或智能手機(jī)便可直接讀取結(jié)果[12]，免去了對(duì)大型精密儀器的依賴。此外，作為紙基芯片的主要原料，纖維素具有良好的生物相容性、可降解性、可燃燒以便于銷毀等優(yōu)勢(shì)[13]，紙張柔軟多孔的特性使其不僅易于制造加工，同時(shí)也為試劑的儲(chǔ)存提供了空間[14]。

紙基芯片最初是由Whitesides團(tuán)隊(duì)[15]提出并用于檢測(cè)人體內(nèi)葡萄糖與蛋白質(zhì)的，近年來為了滿足即時(shí)、現(xiàn)場(chǎng)、快速的檢測(cè)需求，也被廣泛應(yīng)用于食品安全檢測(cè)領(lǐng)域[10, 16-17]。伴隨各類印刷技術(shù)的發(fā)展，紙基芯片的多樣化得到滿足，制作效率也得到了提高。本文主要介紹了紙基芯片的主要檢測(cè)方法，總結(jié)了二維紙基芯片制造方法的原理及進(jìn)展，并對(duì)紙基芯片在食品安全快速檢測(cè)中的應(yīng)用進(jìn)行概括。

1 紙基芯片檢測(cè)原理

基于紙基芯片作為平臺(tái)的檢測(cè)方法主要包括：比色法、熒光法、電化學(xué)法以及表面增強(qiáng)拉曼光譜法（表1）。目前，研究方向主要集中于比色法和電化學(xué)法。

1.1 比色法

比色檢測(cè)法作為常見便捷的紙基芯片的檢測(cè)方法，在食品檢測(cè)、醫(yī)療診斷和環(huán)境檢測(cè)等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用，常被用于蛋白質(zhì)[18]、葡萄糖[19]、重金屬離子[20-21]、亞硝酸根離子[22-24]等的分析檢測(cè)。該方法是基于檢測(cè)物與反應(yīng)試劑在白色的紙基底上進(jìn)行的顯色反應(yīng)，通過反應(yīng)前后的顏色變化來對(duì)檢測(cè)物的種類和濃度進(jìn)行鑒別，從而實(shí)現(xiàn)檢測(cè)物的定量或半定量分析。2007年，Whitesides團(tuán)隊(duì)[15]提出的基于紙張的微流控分析設(shè)備即采用了比色法對(duì)尿液中的葡萄糖和蛋白質(zhì)進(jìn)行定量分析。此后，比色法在紙基檢測(cè)領(lǐng)域取得了長(zhǎng)足的發(fā)展。一般來說，為了減少人眼視覺對(duì)于顏色辨別的差異，借助圖像掃描設(shè)備將比色結(jié)果傳輸?shù)綀D像處理系統(tǒng)（如Photoshop和ImageJ）進(jìn)行各項(xiàng)色度測(cè)定[25]。同時(shí)，為克服在紙基檢測(cè)領(lǐng)域常出現(xiàn)的咖啡環(huán)效應(yīng)，許多針對(duì)比色檢測(cè)顏色均勻性的研究得到了學(xué)界重視。Trofimchuk等[26]通過對(duì)紙基檢測(cè)裝置出現(xiàn)的“咖啡環(huán)”進(jìn)行分析，提出了一種有效提高亞硝酸鹽檢測(cè)限的新策略。Mako等[27]通過紙基分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，將檢測(cè)試劑接枝共價(jià)到纖維素分子鏈上，實(shí)現(xiàn)了比色檢測(cè)的均勻顯色，有效的消除了“咖啡環(huán)效應(yīng)”。此外，比色法在免疫測(cè)定環(huán)節(jié)有重要應(yīng)用，在紙基底結(jié)合酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定即可實(shí)現(xiàn)低成本、快捷的免疫測(cè)定。

表1 紙基微流控芯片檢測(cè)原理比較

Tab.1 Comparison of detection principle of μPADs

目前，利用紙基微流控裝置簡(jiǎn)單、快速、可重復(fù)、穩(wěn)定等特點(diǎn)，結(jié)合更便捷的掃描檢測(cè)設(shè)備，準(zhǔn)確高效的圖像分析軟件，以及計(jì)算機(jī)強(qiáng)大的信息處理功能，比色分析方法逐步從早期肉眼定性判斷向準(zhǔn)確快速半定量或定量?jī)?yōu)化，也逐步從實(shí)驗(yàn)室走向商業(yè)化。

1.2 熒光法

熒光法是通過對(duì)光致發(fā)光反應(yīng)產(chǎn)生的熒光物質(zhì)的光強(qiáng)進(jìn)行測(cè)定，來進(jìn)行相應(yīng)定量檢測(cè)的方法。熒光法因其靈敏度高、特異性好而受到廣泛關(guān)注。通過熒光進(jìn)行檢測(cè)的紙基芯片常被用于蛋白質(zhì)[28-29]、金屬離子[30-31]等的檢測(cè)。近年來，熒光法多用于DNA的檢測(cè)中，Zhou等[32]介紹了一種通過雜交實(shí)驗(yàn)來檢測(cè)單鏈DNA的方法，該方法的檢測(cè)限可達(dá)5 nmol/L該方法使用一種4層的紙基芯片，將經(jīng)熒光標(biāo)記的單鏈DNA和猝光劑在檢測(cè)區(qū)域接觸，保證每層芯片都經(jīng)過了預(yù)混合處理，最后外加夾子固定芯片，再添加目標(biāo)分析物進(jìn)行檢測(cè)。但該方法的缺點(diǎn)在于濾紙的制作過程所添加的功能性物質(zhì)會(huì)影響紙張的白度，從而對(duì)熒光的檢測(cè)有較大干擾[33]。

總的來說，熒光分析為微流控分析提供了新的研究思路與應(yīng)用潛力。另外，包括商用濾紙等紙張材料在生產(chǎn)加工過程中會(huì)添加一定的含熒光的添加劑，導(dǎo)致熒光分析的背景信號(hào)較高，對(duì)檢測(cè)的靈敏度影響較大，因此研究者需尋求熒光性更低的紙基材料或通過前處理盡量降低紙基的自發(fā)熒光。

1.3 電化學(xué)法

電化學(xué)法是通過在紙基芯片內(nèi)植入工作電極，使得檢測(cè)物在紙基上發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)，測(cè)定氧化還原反應(yīng)電流大小來判斷監(jiān)測(cè)物含量的方法，具有靈敏度高、反應(yīng)速度快的優(yōu)勢(shì)，在醫(yī)學(xué)診斷和生化分析領(lǐng)域是一大研究熱點(diǎn)。Dongchai等[34]最先將紙基芯片進(jìn)行電化學(xué)檢測(cè)，他們將導(dǎo)電電極通過絲網(wǎng)印刷的方式覆于紙基芯片上，并將其用于血清中的尿酸、乳酸、葡萄糖的檢測(cè)。目前，電化學(xué)方法在葡萄糖[35]、乳糖[36]等多種物質(zhì)的檢測(cè)中顯示了巨大的潛力，成為了紙基檢測(cè)芯片的一大熱點(diǎn)。Da等[36]在石墨紙電極上構(gòu)建以乳糖為模板分子的聚吡咯分子印跡聚合物（MIPs），實(shí)現(xiàn)了對(duì)乳糖分子的特異性檢測(cè)，有效地彌補(bǔ)了電化學(xué)方法選擇性欠缺的不足。Bhardwaj等[37]開發(fā)了一種快速與低成本的紙基電化學(xué)免疫傳感器，通過分析抗原-抗體復(fù)合物（Ab-SWCNTs）形成后的峰值電流變化來檢測(cè)實(shí)際樣品中的金黃色葡萄球菌。結(jié)果顯示，該電化學(xué)傳感器可用于實(shí)際食品樣品中病原體的快速檢測(cè)，具有較高的靈敏度和特異性。

相較于傳統(tǒng)的檢測(cè)方法，紙基中的電化學(xué)分析直接對(duì)反應(yīng)中的電子或離子轉(zhuǎn)移進(jìn)行檢測(cè)，分析結(jié)果遠(yuǎn)高于比色分析、熒光分析等。同時(shí)，電化學(xué)分析對(duì)于裝置結(jié)構(gòu)、檢測(cè)儀器等條件的要求更高，設(shè)備操作及測(cè)試成本較高。此外，系統(tǒng)性的分析方案的小型化并集成為可商業(yè)化的檢測(cè)設(shè)備成為了電化學(xué)分析走出實(shí)驗(yàn)室的關(guān)鍵所在。

1.4 表面增強(qiáng)拉曼光譜法

拉曼光譜是單色光入射光子與分子發(fā)生非彈性散射的結(jié)果。表面增強(qiáng)拉曼光譜效應(yīng)（Surface-Enhanced Raman Spectroscopy，SERS）是指在粗糙表面，拉曼散射信號(hào)顯著增強(qiáng)的現(xiàn)象。在紙基檢測(cè)領(lǐng)域，研究人員常在芯片表面負(fù)載金屬納米顆粒來獲得粗糙表面，實(shí)現(xiàn)紙基底反應(yīng)信號(hào)的增強(qiáng)。拉曼光譜法不涉及樣品的前處理與制備過程，具有操作簡(jiǎn)便，響應(yīng)速度快，靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，但是易受到干擾與樣品污染造成分析結(jié)果的不準(zhǔn)確。Xie等[38]采用濾紙和金納米顆粒（AuNPs）制備一種簡(jiǎn)單、靈活和敏感的表面增強(qiáng)拉曼散射底物，可用于快速檢測(cè)農(nóng)藥中殘留的來檢測(cè)甲基對(duì)硫磷。Han等[39]基于表面增強(qiáng)拉曼散射（SERS）技術(shù)，通過銀納米顆粒負(fù)載獲得了濾紙基銀納米顆粒（AgNPs@FP）基質(zhì)，開發(fā)了一種快速檢測(cè)飲料中紐甜素的方法。由于濃縮銀納米顆粒與濾紙的協(xié)同效應(yīng)，所設(shè)計(jì)的底物具有良好的SERS活性，增強(qiáng)系數(shù)為105。

目前，表面增強(qiáng)拉曼光譜檢測(cè)技術(shù)在食品檢測(cè)與農(nóng)殘分析中達(dá)到了良好的檢測(cè)結(jié)果，但其作為一項(xiàng)光譜數(shù)據(jù)，存在正向的分子結(jié)構(gòu)信息以外，還存在大量負(fù)面噪聲以及背景干擾，解析表面增強(qiáng)拉曼光譜的準(zhǔn)確性成為難題。

2 紙基芯片構(gòu)建方法

根據(jù)檢測(cè)方法及原理的不同，紙基芯片的構(gòu)建主要包括以下兩方面。

一是紙基檢測(cè)基底的構(gòu)建。以紙張作為承載化學(xué)反應(yīng)和反應(yīng)信息傳遞的平臺(tái)，主要是通過構(gòu)建貫穿紙張軸方向的疏水屏障，對(duì)檢測(cè)區(qū)域進(jìn)行“限域”，約束檢測(cè)試劑與被測(cè)物質(zhì)在同一區(qū)域充分反應(yīng)。此外，紙基檢測(cè)基底的設(shè)計(jì)優(yōu)化對(duì)于實(shí)現(xiàn)試劑的定向輸送、多步驟反應(yīng)及不同類型反應(yīng)在同一紙基芯片上集成具有重要作用，這將在很大程度上提高紙基芯片的工作效率。

二是反應(yīng)場(chǎng)所的構(gòu)建。在電化學(xué)反應(yīng)中，通常以絲網(wǎng)印刷的方式將導(dǎo)電物質(zhì)沉積在紙張親水區(qū)域上得到電極，最終完成紙基電化學(xué)芯片的構(gòu)建。

根據(jù)制作步驟可分為一步法和兩步法[46]：兩步法是整體疏水化后去除局部疏水油墨，得到圖案化的親疏水通道，主要有光刻膠–掩膜法；一步法主要有絲網(wǎng)印刷、蠟印、凸版印刷、壓花等制作方法。

2.1 光刻膠–掩膜法

2007年，Whitesides團(tuán)隊(duì)[15]首次提出的紙基芯片所采用的制造方法便是光刻膠–掩膜法，如圖1所示。首先將紙張充分浸泡在光刻膠SU–8（雙酚a二縮水甘油醚基樹脂）中，也可使用旋轉(zhuǎn)涂布機(jī)將光刻膠均勻平鋪在紙上[34]。將掩膜覆蓋在紙張表面后，二者共同暴露在紫外光源下。掩膜覆蓋區(qū)域的光刻膠因未暴露在紫外光源下而保持未聚合的狀態(tài)。最后，使用有機(jī)溶劑將未聚合的膠溶解除去，干燥后對(duì)親水區(qū)域進(jìn)行等離子處理即可得到圖案化的紙基芯片。隨后，Whitesides團(tuán)隊(duì)又提出使用SC（環(huán)化聚異戊二烯衍生物）光刻膠制備96和384微區(qū)板代替?zhèn)鹘y(tǒng)塑料微孔板，實(shí)現(xiàn)了紙基芯片的高通量檢測(cè)[47]。使用光刻膠–掩膜法進(jìn)行紙基芯片制造的過程需要進(jìn)行多次烘干， Kamali等[48]提出了一種無需電加熱板烘烤的制造方式，即使用平底鍋和沸水作為熱源，這種制造方式更適用于資源不發(fā)達(dá)地區(qū)。

常規(guī)紙基芯片中，檢測(cè)試劑不僅在親水區(qū)域沿平面擴(kuò)散，同時(shí)還會(huì)發(fā)生沿紙張z軸方向的滲透，容易發(fā)生樣品的泄露。Kakoti等[49]提出了背面疏水紙基芯片的制作方式，即將浸泡有光刻膠的紙張先在有掩膜的條件下UV固化25 min，撤出掩膜后，將未固化的光刻膠短暫（10～15 s）地暴露在UV光源下形成疏水防漏膜，未暴露在光源的一面仍保留有親水特性。該方法可有效防止樣品在紙基器件上相互污染。

光刻–掩膜法可以制備高分辨率的紙基芯片，但是其制備過程需要大型昂貴的設(shè)備作為支撐，因此限制了該方法的大規(guī)模使用；另一方面，光刻膠的去除并不徹底，親水區(qū)存在較高的背景信號(hào)，影響檢測(cè)靈敏度。

2.2 蠟印

如圖2所示，傳統(tǒng)的蠟印技術(shù)，一般先通過電腦設(shè)計(jì)圖案，然后使用打印設(shè)備將固體蠟繪制在紙張表面，加熱后蠟融化，并在紙張上進(jìn)行橫向與縱向擴(kuò)散，冷卻后蠟固定在纖維內(nèi)部形成屏障[50-51]，得到圖案化的紙基芯片（圖2）。與其他制備方法相比，蠟印制作方式成本低廉，圖案豐富多樣化，然而，石蠟熔融后在纖維網(wǎng)絡(luò)中的擴(kuò)散受纖維排布方式較大影響，存在分辨率較差的問題。

除了使用傳統(tǒng)蠟打印機(jī)進(jìn)行疏水圖案的繪制外，新型蠟印器件的制作方法也被相繼提出。Kim等[52]提出了2種使用實(shí)驗(yàn)室封口蠟?zāi)arafilm?制作器件的方法，通分別過輕微和重度熱壓得到層壓紙和浸漬紙。層壓結(jié)構(gòu)分為疏水底板與上層紙張，通過切割掉圖案預(yù)設(shè)之外的上層紙張得到圖案化器件。經(jīng)過圖案化鏤空后，浸漬紙成為紙基器件的疏水骨架，將親水紙張與之組裝后加熱黏合即可得到紙基檢測(cè)器件。Chiang等[53]報(bào)告了一種3D蠟印技術(shù)，使用定制的熔融擠出機(jī)實(shí)現(xiàn)固體疏水蠟在紙張上的圖案化，且在濾紙上可實(shí)現(xiàn)（468±72）μm的疏水屏障寬度，改善了蠟印分辨率較差的缺點(diǎn)，此外，3D蠟印技術(shù)將圖案打印與熔融固化2個(gè)步驟集成為一體，簡(jiǎn)化了蠟印的操作步驟。Ruiz等[54]使用熱轉(zhuǎn)印打印機(jī)制作疏水屏障，該方法能在較短時(shí)間（15 min）內(nèi)以更低溫度（90 ℃）下完成制作過程，減少了紙張的熱老化，有效降低背景信號(hào)，但熱轉(zhuǎn)印技術(shù)在粗糙紙張上油墨分布不均問題仍待解決。在面臨蠟印機(jī)可能存在停產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，這些方法是保留蠟印優(yōu)勢(shì)的替代性方案，也為不同印刷方式提出了一種交叉應(yīng)用的新可能。

圖2 蠟印法制作紙基芯片流程

2.3 絲網(wǎng)印刷

絲網(wǎng)印刷是通過刮板與絲網(wǎng)之間的壓力與摩擦，使油墨通過印版微孔隙轉(zhuǎn)移到承印物上，待油墨完全滲透紙張纖維陣列結(jié)構(gòu)后，便形成親疏水界限分明的通道（如圖3所示）。此外，還可利用疏水區(qū)域的低附著力和親水區(qū)域的高親水性，使用無圖案的絲網(wǎng)印版對(duì)檢測(cè)試劑進(jìn)行批量印刷[55]。

絲網(wǎng)印刷能夠使用的疏水油墨種類較多，通常這些油墨需要具有合適的黏度以保持印刷形狀及均勻性。Dungchai等[56]報(bào)道了一種低成本、易于制造的蠟–絲網(wǎng)印刷制造方法，固體蠟通過與絲網(wǎng)摩擦轉(zhuǎn)移到紙上，加熱后滲透后形成疏水屏障，與光刻法相比蠟印通道顯示出極低背景信號(hào)。Sameenoi等[57]使用聚苯乙烯溶液作為絲網(wǎng)印刷的油墨，通過調(diào)整聚苯乙烯的濃度，各種紙張類型均可成功實(shí)現(xiàn)紙基芯片的制造。此外，紫外（UV）固化油墨也是一種優(yōu)良選擇，使用該油墨構(gòu)建的疏水屏障也達(dá)到了理想的阻水效果，并且可通過調(diào)整小分子溶劑比例改變油墨黏度、調(diào)整有機(jī)硅樹脂與油墨的比例增強(qiáng)疏水效果[58]。

近年來，為了滿足環(huán)保需求、提升紙基微流控器件的可降解性，也有研究致力于環(huán)保油墨的開發(fā)。Thongkam等[59]提出以蜂蠟為疏水材料，以十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）為乳化劑，制備長(zhǎng)期穩(wěn)定（12個(gè)月）的蜂蠟乳液，加熱后乳液可滲透到紙張內(nèi)部形成疏水屏障。Mettakoonpitak等[60]報(bào)告了一種使用聚己內(nèi)酯（PCL）/丙酮（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為18%）可生物降解油墨快速制備紙基芯片的方法，丙酮溶劑在室溫下快速蒸發(fā)，聚己內(nèi)酯則保留在紙張陣列結(jié)構(gòu)中，該方法能獲得親/疏水通道的分辨率分別為（510±40）μm和（490±30）μm，可滿足大部分檢測(cè)需求。Teepoo等[61]使用聚乳酸/二氯甲烷溶液（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為9%）作為疏水材料，該方法快速簡(jiǎn)單，干燥1 min即可。Purim Jarujamrus等[62]首次報(bào)道了使用從膠乳廢料中獲得的順–1,4–聚異戊二烯作為疏水試劑，制作了用于檢測(cè)水中二價(jià)鎂離子的類條形碼紙基芯片。對(duì)環(huán)保制備方式及印刷油墨的探索，愈發(fā)提高了紙基芯片的可生物降解性，表現(xiàn)出環(huán)境友好的潛力，但仍可發(fā)現(xiàn)，環(huán)保油墨對(duì)有機(jī)溶劑和表面活性劑的耐受性表現(xiàn)不佳，且溶劑多為有毒有機(jī)試劑，因此還需要深入進(jìn)行全環(huán)保油墨體系的研發(fā)。

對(duì)于電化學(xué)檢測(cè)，紙基微流控電化學(xué)裝置（μPEDs）的制作方法通常如下所述：先采用絲網(wǎng)印刷、蠟印、光刻等方式制作紙基芯片，然后與絲網(wǎng)印刷得到的電極進(jìn)行組裝得到三維μPEDs，或?qū)?dǎo)電物質(zhì)直接絲網(wǎng)印刷到紙基芯片上得到一體化二維μPEDs[63-68]。2011年， Dungchai等[34]首次提出基于電化學(xué)方法的紙基微流控設(shè)備，他們先通過光刻法制作紙基芯片的親水通道，并以含普魯士藍(lán)（PB）的碳墨水作為工作電極（WE）和對(duì)電極（CE），以銀/氯化銀墨水作為參考電極（RE）和導(dǎo)電墊，通過絲網(wǎng)印刷的方式印刷到紙基芯片上。Wang等[63]制作了三維電化學(xué)免疫分析裝置，并將其用于腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，該裝置分別采用絲網(wǎng)印刷和蠟印制作電極和紙基工作區(qū)，將電極和紙基工作區(qū)對(duì)準(zhǔn)疊放，檢測(cè)時(shí)只需將樣品滴入紙基工作區(qū)待其滲透到電極進(jìn)行反應(yīng)，即可得到檢測(cè)結(jié)果。Menon等[69]將商業(yè)多壁碳納米管（MWCNT）作為導(dǎo)電介質(zhì)，并配以分散劑和黏結(jié)劑確保懸浮液的穩(wěn)定性，這種導(dǎo)電墨水可采用絲網(wǎng)印刷進(jìn)行圖案化，在各種柔性基材如紙張、Mylar@、醋酸纖維素紙和復(fù)印紙上表現(xiàn)出應(yīng)用潛力。

綜前文所述，絲網(wǎng)印刷的廣泛適用性不僅表現(xiàn)在印刷樣式的個(gè)性化，更表現(xiàn)在印刷材料的多樣性和可調(diào)控性，在紙基芯片的制備方法中占有重要地位，此外，絲網(wǎng)印刷設(shè)備價(jià)格低廉，操作簡(jiǎn)易，降低了紙基芯片的制作門檻。值得注意的是，絲網(wǎng)印刷對(duì)于印刷油墨物理性能具有一定要求，需要探索油墨黏度、孔網(wǎng)目數(shù)、印刷參數(shù)及器件分辨率間的關(guān)系。

2.4 凸版印刷

凸版印刷是發(fā)展最為久遠(yuǎn)也較為簡(jiǎn)單的印刷工藝。2011年，M??tt?nen等[55]在親水濾紙上采用柔性印刷的方式模擬傳統(tǒng)三維微孔板制作“平面井”圖案，“井內(nèi)”為親水濾紙，“井外”使用聚二甲基硅氧烷（PDMS）油墨進(jìn)行疏水處理，最終實(shí)現(xiàn)了高通量的檢測(cè)紙卷，具有高效低成本的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

圖3 絲網(wǎng)印刷法制作紙基芯片流程

因制作簡(jiǎn)單、操作方便、易于設(shè)計(jì)圖案等優(yōu)點(diǎn)，印章在簡(jiǎn)單紙基器件的制作中具有很大的優(yōu)勢(shì)（如圖4所示）。Tarso等[70]介紹了手持印章在紙基芯片制作中的方法，他們先將檢測(cè)試劑共價(jià)偶聯(lián)到紙張表面得到原生紙（n-paper），然后用150 ℃預(yù)熱的不銹鋼圖案印章對(duì)石蠟紙（P-Paper）進(jìn)行沖壓，使石蠟進(jìn)入下層原生紙（n-paper）的孔隙結(jié)構(gòu)中，形成疏水屏障。Satarpai等[71]使用CO2激光切割機(jī)制作橡膠印章，并以指甲油為疏水試劑制作了耐有機(jī)溶劑（乙醇）的紙基芯片，研究結(jié)果證明指甲油耐堿耐乙醇的能力高于使用烷基烯酮二聚體（AKD）疏水的紙基芯片。Guan等[72]使用原子印章（ASP）法制備了紙基芯片，ASP由特殊微孔結(jié)構(gòu)的海綿材料制成，該材料分為儲(chǔ)存層和印刷層，ASP表面孔隙比儲(chǔ)存層小，可以很好吸附PDMS油墨?？偟膩砜矗殖钟≌碌挠邢蕹叽鐚?duì)于紙基器件的批量制作是不利的，然而這些方法的提出進(jìn)一步提高了印刷器材的多樣性。

圖4 印章法制作紙基芯片流程

2.5 壓印壓花

壓印壓花是使用模具通過加熱或壓力使紙張發(fā)生形變，產(chǎn)生凸起或凹下的流道（如圖5所示）。Thuo等[73]對(duì)紙張進(jìn)行硅烷化疏水處理，利用3D打印技術(shù)制作塑料模具，紙張?jiān)谑旱哪＞咧斜凰苄蔚玫桨疾哿鞯?，隨后進(jìn)行短暫干燥即可完成器件的制備。由于紙張整體作了疏水處理，液體被限制只能在凹槽中進(jìn)行流動(dòng)。由于紙張整體是疏水的，液體很難發(fā)生向兩側(cè)的滲透，減少了樣品的損失與污染。然而，低表面能不利于液體的擴(kuò)散，這可能不利于微量樣品的檢測(cè)。Juang等[74]使用印章對(duì)濾紙進(jìn)行壓花，形成一個(gè)凸起結(jié)構(gòu)，然后加熱蠟使其滲透在濾紙背面，形成凸起-疏水背層的流道結(jié)構(gòu)。隨后，他們使用熱壓機(jī)將壓花和蠟印過程相結(jié)合，探究發(fā)現(xiàn)55 ℃溫度下，壓力為10～14 MPa時(shí)整體制備時(shí)間縮短到10 s內(nèi)，大大提高了芯片的制作效率[75]。在常規(guī)紙基芯片結(jié)構(gòu)中，疏水屏障貫穿紙張軸方向，限制了樣品在平面方向上的擴(kuò)散，而未對(duì)縱向擴(kuò)散約束。該方法以底部疏水材料和鏤空結(jié)構(gòu)阻礙了樣品在三維方向上的擴(kuò)散與污染。壓印壓花制備方法步驟較為復(fù)雜，且需要壓力裝置作為輔助，但有利于提高紙基芯片的個(gè)性化與定制化。

圖5 壓印法制作紙基芯片流程

3 紙基芯片在食品安全檢測(cè)中的應(yīng)用

食品安全問題向來是引起社會(huì)廣泛關(guān)注的，尤其是隨著食品供應(yīng)鏈的復(fù)雜性增加[76]，對(duì)肉類、海鮮、奶制品、飲料、瓜果蔬菜等食品中污染物添加劑、污染物（如重金屬離子、農(nóng)藥殘留、致病菌等）、摻假、成分分析、新鮮程度等問題有著迫切的即時(shí)檢測(cè)需求。傳統(tǒng)食品安全檢測(cè)方法主要是通過質(zhì)譜、色譜、光譜技術(shù)及其聯(lián)用[77]，對(duì)特征物質(zhì)進(jìn)行表征，從而實(shí)現(xiàn)微量物質(zhì)的定性/定量檢測(cè)。隨著紙基微流控技術(shù)克服了傳統(tǒng)檢測(cè)技術(shù)中對(duì)儀器精密度及操作技能的苛刻要求，紙基芯片已然成為食品檢測(cè)領(lǐng)域中一種快速、方便、經(jīng)濟(jì)的即時(shí)檢測(cè)工具。

3.1 食品添加劑

食品添加劑是為改善食品品質(zhì)、保持食物新鮮程度和風(fēng)味，以及為了滿足加工工藝需要而加入食品中的物質(zhì)[78-79]。食品添加劑常見的種類有防腐劑、抗氧化劑、甜味劑和發(fā)色劑[80]。亞硝酸鹽常用作食品防腐劑以抑制微生物的繁衍，此外還能保持肉類的風(fēng)味與色澤，然而亞硝酸鹽的過量使用對(duì)人體具有致癌風(fēng)險(xiǎn)。Nilghaz等[81]使用蠟印技術(shù)制作了檢測(cè)亞硝酸鹽的紙基芯片，基于亞硝酸鹽與格里斯試劑反應(yīng)產(chǎn)生紫紅色偶氮化合物的比色原理，根據(jù)顏色深淺定量測(cè)定出豬肉中亞硝酸鹽的濃度。該紙基芯片的檢測(cè)限(1.1 mg/kg)和制備檢測(cè)（15分鐘內(nèi)）均滿足現(xiàn)場(chǎng)快速分析的需求。Lima等[82]在紙基芯片上進(jìn)行過氧化物酶催化過氧化氫與愈創(chuàng)木酚的反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)生的紅色產(chǎn)物通過數(shù)字成像被量化。該方法的最低檢測(cè)限（0.04%）可達(dá)到被允許添加的最高質(zhì)量分?jǐn)?shù)（0.05%）標(biāo)準(zhǔn)。二氧化硫（SO2）是廣泛應(yīng)用于食品和飲料中的防腐劑，具有優(yōu)異的抗氧化和抗菌性能，但是高濃度SO2會(huì)給人體心肺功能造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)甚至損傷。Li等[83]制備了固定有淀粉–碘絡(luò)合物的紙基芯片，由于淀粉和碘之間發(fā)生了分子間電荷轉(zhuǎn)移，合成的紙基芯片呈深藍(lán)色。如圖6所示，當(dāng)紙基芯片檢測(cè)到酒類頂空中的SO2時(shí)，發(fā)生Karl Fischer反應(yīng)導(dǎo)致芯片顏色下降，并且伴隨SERS信號(hào)增加。裸眼可觀察到明顯的顏色變化的濃度為5 μmol/L，紫外–可見光譜法檢測(cè)限低至1.45 μmol/L，SERS方法則可低至1 μmol/L。上述紙基芯片基本上滿足了分析響應(yīng)需求，但芯片結(jié)構(gòu)較為單一，存在（固/液體）食品預(yù)處理過程與檢測(cè)過程分離的問題，以此為導(dǎo)向，需開發(fā)出集預(yù)處理、富集、檢測(cè)為一體的紙基芯片，減少操作步驟、降低技術(shù)門檻。對(duì)于食品中氣體指標(biāo)的檢測(cè)，鑒于氣體無需前處理的優(yōu)勢(shì)，建議將氣體檢測(cè)裝置設(shè)計(jì)為智能指示標(biāo)簽并聯(lián)合包裝設(shè)計(jì)，開發(fā)出可視化食品智能包裝。

3.2 污染物

在原料開發(fā)、食品加工及成品運(yùn)輸過程中，環(huán)境中的重金屬離子可能會(huì)遷移到食品中造成重金屬污染物，高濃度的重金屬離子在人體中富集會(huì)帶來神經(jīng)系統(tǒng)損害的風(fēng)險(xiǎn)[21,84]。Franco等[84]使用智能手機(jī)作為信息收集器，對(duì)蠟印紙基芯片中顏色變化進(jìn)行數(shù)字化處理，完成對(duì)巴西甘蔗酒cacha?a中Cu2+的定量檢測(cè)，該比色反應(yīng)基于銅腙與銅離子絡(luò)合，反應(yīng)產(chǎn)物表現(xiàn)出不同程度的藍(lán)色強(qiáng)度。Fu等[21]采用銀納米顆粒（AgNPs）作為反應(yīng)顯色劑檢測(cè)市售包裝水與食鹽中Hg2+含量，AgNPs被Hg2+氧化分解成更小的顆粒，Hg2+還原為0價(jià)Hg單質(zhì)并沉積在AgNPs表面，形成Hg-Ag顆粒，從而發(fā)生顏色變化，可迭代出樣品中的Hg2+含量與回收率。

抗生素常被用作廣譜藥廣泛應(yīng)用于動(dòng)物疾病的治療，但抗生素的不合理使用會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物源性食品中具有較高抗生素殘留，攝入抗生素污染的食品可能會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)菌群的失衡[85]。Nilghaz等[81]制作了字母化的紙基芯片，當(dāng)豬肉中含有土霉素（oxy）和諾氟沙星（nor）時(shí)，Cu2+和Fe3+分別與土霉素和諾氟沙星進(jìn)行絡(luò)合產(chǎn)生綠色和橘色產(chǎn)物，使用者可裸眼觀測(cè)到有色“oxy”和“nor”字樣，在紙基器件上得到可視化的比色檢測(cè)結(jié)果。進(jìn)一步地，Lu等[86]使用絲網(wǎng)印刷制備了一種低成本高通量紙基芯片，探究了牛奶中四環(huán)素含量的快速檢測(cè)方法，該方法基于Cu2+與四環(huán)素反應(yīng)產(chǎn)生顯色底物由藍(lán)色向綠色轉(zhuǎn)變這一機(jī)制，該方法在市售18種牛奶樣品的檢測(cè)中都表現(xiàn)出了優(yōu)良的回收率。

為了提高農(nóng)產(chǎn)品產(chǎn)量，農(nóng)藥常被用于防治蟲害及調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)。攝入被農(nóng)殘污染的食物會(huì)對(duì)人類健康造成風(fēng)險(xiǎn)，如不孕癥、帕金森和癌癥等不良狀況[87]。Wu等[88]開發(fā)了一種毛細(xì)管驅(qū)動(dòng)流體垂直輸運(yùn)的三維紙基芯片，該比色反應(yīng)基于農(nóng)藥對(duì)乙酰膽堿酯酶（AChE）活性的抑制反應(yīng)，減少AChE催化反應(yīng)產(chǎn)物與顯色底物生成硫代水楊酸的產(chǎn)量，結(jié)果表現(xiàn)為黃色向無色的轉(zhuǎn)變。該紙基芯片實(shí)現(xiàn)了對(duì)典型農(nóng)藥丙洛芬和滅多威的有效檢測(cè)。Jin等[89]開發(fā)了一種8流道蠟印紙基芯片，并用乙腈代替水預(yù)處理生菜樣品，通過有機(jī)溶劑原位蒸發(fā)，消除溶劑對(duì)AChE的干擾實(shí)現(xiàn)樣品中農(nóng)藥分子在紙張上的固定，提高了樣品預(yù)處理中農(nóng)藥的提取效率和檢測(cè)靈敏度，新方法可顯著降低樣品前處理中回收率的差異。然而，溶劑蒸發(fā)非完全均勻，樣品干燥后顯色明顯不均一，并且伴隨著有機(jī)溶劑的使用，健康風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。此外，由于乙腈的有毒性和易燃性，該方法的使用場(chǎng)景受限于實(shí)驗(yàn)室，難以推廣到消費(fèi)者手中。

黃曲霉毒素（AFB1）是一種由黃曲霉真菌產(chǎn)生的劇毒真菌毒素，被列為1類致癌物。在儲(chǔ)存不當(dāng)及監(jiān)管不嚴(yán)的情形中，食品可能會(huì)出現(xiàn)黃曲霉毒素污染，對(duì)公眾健康造成嚴(yán)重的威脅，是引發(fā)全球關(guān)注的食品健康問題。Charernchai等[90]報(bào)告了用于競(jìng)爭(zhēng)性酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)AFB1的紙基芯片，如圖7所示，該方法可對(duì)微升樣品進(jìn)行10?12mg水平檢測(cè)，檢測(cè)限可低至60×10?12mg或0.1 ng/mL。與傳統(tǒng)ELISA免疫學(xué)檢測(cè)方法所需mL級(jí)樣品相比[91]，該芯片可實(shí)現(xiàn)檢測(cè)的樣品最小體積低至0.6 μL，不僅減少了樣品及試劑的消耗量，同時(shí)減少了目標(biāo)分子的損失，提高了檢測(cè)靈敏度。此外，該方法還集成蔗糖閥為一體，實(shí)現(xiàn)了試劑的順序輸送，提高了紙基芯片的易操作性。

3.3 摻假

為了尋求經(jīng)濟(jì)效益，食品中可能存在以次充好的摻假現(xiàn)象，次品或假冒偽劣品會(huì)對(duì)人體健康構(gòu)成一定程度上的健康風(fēng)險(xiǎn)[92]，Conrado等[93]首次提出了紙基光電鼻氣體傳感器陣列的設(shè)計(jì)，該器件通過加入2種金屬卟啉、4種pH指示劑、3種變色染料和一種特定反應(yīng)物制備了化學(xué)二維碼，可在20 min內(nèi)區(qū)分橄欖油和其他食用油，以及監(jiān)測(cè)橄欖油是否被氧化，該器件可適用于現(xiàn)場(chǎng)及家庭實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)食用油的品質(zhì)。

3.4 成分分析

對(duì)食品中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行成分及含量測(cè)定，對(duì)于鑒定食品營(yíng)養(yǎng)價(jià)值具有重要的參考意義。Hao等[94]研發(fā)了用于測(cè)定茶葉中總酚含量的蠟印紙基芯片，以評(píng)定茶葉質(zhì)量。該比色反應(yīng)以沒食子酸為對(duì)照品，根據(jù)Folin-Ciocalteu試劑與多酚發(fā)生特異性反應(yīng)，產(chǎn)生藍(lán)色信號(hào)的強(qiáng)弱，定量出茶葉樣品中總酚含量。Kaewchuay等[95]使用絲網(wǎng)印刷制備的左右開合折疊設(shè)備，基于維生素C的還原性，碘離子被還原為碘單質(zhì)，與上層淀粉反應(yīng)產(chǎn)生裸眼可見的藍(lán)黑色產(chǎn)物。該器件將終點(diǎn)顏色變化的碘濃度認(rèn)定為維生素C的濃度。與單層器件相比，折疊設(shè)備表現(xiàn)出更好的分析響應(yīng)，但作者并未提到飲料顏色對(duì)終點(diǎn)判斷是否產(chǎn)生影響，因此不能判斷該芯片對(duì)有色飲料的檢測(cè)效果。Chen等[96]提出了一種蠟閥紙基芯片，對(duì)鹽/牛奶中碘酸鹽濃度，該方法基于顯色距離來定量讀出被檢測(cè)物質(zhì)的濃度。蠟閥的引入，允許樣品和檢測(cè)試劑在加載區(qū)充分孵育，從而縮短了檢測(cè)時(shí)間，獲取了更大線性檢測(cè)范圍。Lyu等[97]提出了一種蠟印96孔紙基化學(xué)傳感器陣列（PCSAD），用于快速準(zhǔn)確分類多種糖類，并對(duì)果糖和葡萄糖進(jìn)行定量。根據(jù)指示劑置換法和競(jìng)爭(zhēng)性硼酸酯化反應(yīng)，在紙張上添加糖類后PCSAD呈現(xiàn)明顯的顏色變化，定性線性判別12種糖類的分類率達(dá)到100%，并且成功實(shí)現(xiàn)了無預(yù)處理情況下實(shí)際商業(yè)樣品的定量檢測(cè)（圖8）。該方法可以分辨的物質(zhì)種類豐富且準(zhǔn)確率高，大大提高了紙基芯片的檢測(cè)效率。以上這些紙基芯片檢測(cè)所開發(fā)的領(lǐng)域，涵蓋了食品中抗氧化物質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)素、糖類等與人體健康相關(guān)的物質(zhì)，是一種有力的現(xiàn)場(chǎng)分析手段，滿足了消費(fèi)者日益增長(zhǎng)的對(duì)食品質(zhì)量關(guān)注的需求。

圖7 紙基芯片檢測(cè)食品中致癌物黃曲霉毒素

圖8 紙基芯片檢測(cè)食品中糖類種類

3.5 紙基智能包裝監(jiān)測(cè)食物安全風(fēng)險(xiǎn)

智能食品包裝是指將智能傳感器與食品包裝相結(jié)合，通過感應(yīng)包裝內(nèi)氣體、溫度、濕度等指標(biāo)的變化發(fā)出相應(yīng)指示信號(hào)，通過人與比色指示器的交互，整合了紙基智能標(biāo)簽的食品包裝可以向整個(gè)供應(yīng)鏈中的每一環(huán)提供產(chǎn)品動(dòng)態(tài)質(zhì)量信息[98]。食品從整個(gè)供應(yīng)鏈、貨架期再到消費(fèi)者手中通常要消耗一定時(shí)間，監(jiān)測(cè)儲(chǔ)藏和運(yùn)輸過程中食品的新鮮程度對(duì)消費(fèi)者健康至為關(guān)鍵。Luo等[99]采用壓電式噴墨打印技術(shù)制作了紙基梯度比色指示器件，并將指示芯片暴露在魚類頭部的包裝內(nèi)側(cè)，通過pH敏感的磺胺酞染料與包裝頂空中揮發(fā)性氣體反應(yīng)產(chǎn)生的明顯顏色變化。該比色指示器件能夠監(jiān)測(cè)包裝魚片在4 ℃下儲(chǔ)存7 d的新鮮度，并將結(jié)果可視化地呈現(xiàn)在消費(fèi)者面前，一方面可以監(jiān)督各個(gè)環(huán)節(jié)運(yùn)輸儲(chǔ)存是否得當(dāng)，另一方面可提供給消費(fèi)者更多食品安全信息，保障消費(fèi)者權(quán)益。

4 結(jié)語

紙基微流控芯片作為一種新興而發(fā)展迅速的檢測(cè)技術(shù)，涵蓋了生物醫(yī)學(xué)診斷、食品安全分析、環(huán)境污染監(jiān)測(cè)等與人類健康息息相關(guān)的領(lǐng)域，同時(shí)各種各樣的研究應(yīng)用正朝著即時(shí)、現(xiàn)場(chǎng)、快速、非專業(yè)操作方向發(fā)展，在資源短缺地區(qū)、事件現(xiàn)場(chǎng)及個(gè)體家庭等場(chǎng)所展現(xiàn)出價(jià)格低廉、使用方便、易于處置的優(yōu)勢(shì)。迄今為止，用于檢測(cè)食品中健康風(fēng)險(xiǎn)的紙基芯片被陸續(xù)開發(fā)出來，更有將紙基芯片進(jìn)一步整合到食品包裝材料中以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)食品安全質(zhì)量的功能。此外，作為一種新興技術(shù)，紙基微流控芯片尚存印刷工藝、紙基的抄造和后加工、指示劑配方優(yōu)化及其和紙基的兼容性等方面的技術(shù)性問題，值得進(jìn)一步優(yōu)化研究，這些問題也有可能成為影響紙基芯片性能及其產(chǎn)品商業(yè)化的重要因素。隨著制約紙基芯片發(fā)展瓶頸問題的逐步解決，其將在快速檢測(cè)領(lǐng)域?qū)l(fā)揮更加重要的作用，為終端用戶提供更為便捷化的服務(wù)。

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LI Qiong-yanga, CHEN Xin-yua, XU Xiao-hua, WAN Xiao-fanga, TIAN Jun-feia,b

(a. State Key Laboratory of Pulp and Paper Engineering, School of Light Industry and Engineering, b. Experimental Teaching Demonstration Center of Light Industry and Food Science, South China University of Technology, Guangzhou 510641, China)

The work aims to explore the development status of microfluidic paper-based analytical devices (μPADs), to provide reference for further development and application of μPADs. The μPADs were introduced according to the detection principle and fabrication techniques through study of literature. Furthermore, the application research progress of μPADs in food safety detection was summarized. The μPADs were applicable to colorimetric method, fluorescence method, electrochemical method and surface enhanced Raman spectroscopy, etc. The fabrication techniques also presented a diversified development trend. The μPADs detection technology has been successfully applied to the safety detection of food additives, pollutants, composition analysis and intelligent food packaging. The μPADs have huge application potential but it is still necessary to further optimize the technical process to overcome the potential bottlenecks restricting its development.

microfluidic paper-based analytical devices; fabrication techniques; printing; food safety detection

TS805

A

1001-3563(2022)19-0027-13

10.19554/j.cnki.1001-3563.2022.19.003

2022–07–27

國(guó)家自然科學(xué)基金（82072016）；廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金（2021A1515011511）；華南理工大學(xué)國(guó)家大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃資助項(xiàng)目（202210561106）

李瓊陽（1998—），女，碩士生，主攻紙基微流控芯片。

田君飛（1980—），男，博士，教授，主要研究方向?yàn)橹悄芗埢牧吓c先進(jìn)印刷制造。

責(zé)任編輯：曾鈺嬋