老年急性髓細(xì)胞白血病診治研究進(jìn)展

肖洪波，劉新蕾，唐宏煒，周利琪 綜述，周 慷 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科，重慶 400016)

目前，老年急性髓細(xì)胞白血病(AML)仍以化療、支持治療為主，通過治療有80%～90%老年患者可獲得臨床緩解，但最終仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象[1]，并可能進(jìn)展為難治性白血病。2020年MARTNEZ-CUADRN等[2]對(duì)3 637例老年AML患者(>60歲)隨機(jī)采用強(qiáng)化化療、標(biāo)準(zhǔn)化療、減低強(qiáng)度化療及支持治療，結(jié)果顯示，中位總生存期(OS)為4.7個(gè)月，1年生存者占29%，5年生存者占7%，可見老年AML患者治療獲益并不理想。因此，現(xiàn)將最新文獻(xiàn)將老年AML的化療、靶向治療、免疫治療、造血干細(xì)胞移植等治療方式綜述如下。

1 老年AML的基本概述

各年齡段均可出現(xiàn)AML的發(fā)病，且發(fā)病率會(huì)隨年齡增長而增加，美國國家癌癥研究所最新數(shù)據(jù)顯示，截至2018年AML患者初診年齡大于 65歲比例接近60%，中位發(fā)病年齡為 68歲，65～74歲是此病的發(fā)病高峰年齡段[3]。老年AML患者具有以下特點(diǎn)：(1)臨床表現(xiàn)不典型，起病緩慢，病程長，容易出現(xiàn)誤、漏診，增加了本病的診斷難度，延長了初次就診時(shí)間；(2)治療依從性差，就診不及時(shí)，容易延誤最佳治療時(shí)機(jī)；(3)更易存在預(yù)后不良基因突變，如TP53、SRSF2、異檸檬酸脫氫酶(IDH)1/2等，而合并預(yù)后較好的基因突變低于5%[4]；(4)常合并心血管、肝、腎等重要臟器疾病，藥物清除率降低使體內(nèi)藥物含量較高，增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，加之重要臟器儲(chǔ)備功能及骨髓儲(chǔ)存能力減退導(dǎo)致老年患者對(duì)用藥方案耐受性降低，出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率增高。上述因素均增加老年AML患者的治療難度，導(dǎo)致老年患者群體病死率及早期復(fù)發(fā)率均較高，首次獲得完全緩解(CR)時(shí)間延長。

2 老年AML的治療

2.1化療

2.1.1CPX-351 經(jīng)綜合評(píng)估后初治老年AML患者若能耐受化療仍可選擇3 d蒽環(huán)類藥物聯(lián)合7 d阿糖胞苷的“3+7”標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案。PALMIERI等[5]發(fā)現(xiàn)，老年患者使用標(biāo)準(zhǔn)方案治療的緩解率為45%～50% ，中位生存期為7.4個(gè)月，5 年生存率接近10%，如患者基礎(chǔ)情況差或伴有預(yù)后不良特征，其緩解率及生存率更低。有研究已證明，阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素的細(xì)胞殺傷作用與藥物濃度比密切相關(guān)，二者聯(lián)用可達(dá)到最大殺傷效果的效應(yīng)比為 5∶1，然而該藥物濃度比在體內(nèi)難以恒定維持。將阿糖胞苷和柔紅霉素按5∶1的摩爾配比并以脂質(zhì)體包封藥物(CPX-351)就可在體內(nèi)維持恒定的最佳藥物濃度比，穩(wěn)定釋放藥物發(fā)揮最大細(xì)胞殺傷效果[6]。在2014年LANCET等[7]研究表明，繼發(fā)AML患者使用CPX-351后中位生存期比“3+7”標(biāo)準(zhǔn)方案明顯延長(分別為12.1、6.1個(gè)月)。 一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(NCT01696084)結(jié)果顯示，初治高危/繼發(fā)AML患者使用CPX-351后緩解率達(dá)77.9%，中位生存期為9.56個(gè)月(標(biāo)準(zhǔn)方案為5.95個(gè)月)，并明顯延長了移植后存活時(shí)間[8]。 2017 年8月3日美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)CPX-351用于治療初診治療相關(guān)AML或骨髓異常增生綜合征(MDS)相關(guān)AML患者。隨后LIN等[9]對(duì)該研究進(jìn)行事后亞組分析發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案比較，CPX-351在不同年齡組、不同AML類型組、既往已接受去甲基化藥物(HMA)化療組患者中均更具有生存優(yōu)勢，即使存在ASXL1、RUNX1等高?；蛲蛔兓颊呤褂肅PX-351也表現(xiàn)良好，但合并TP53或PTPN11基因突變者仍表現(xiàn)預(yù)后不良。

2.1.2HMA治療 DNA甲基化不全會(huì)影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象和穩(wěn)定性導(dǎo)致髓系祖細(xì)胞惡性增殖出現(xiàn)白血病，HMA如阿扎胞苷(AZA)、地西他濱(DEC)通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮殺傷白血病細(xì)胞而具有治療作用。臨床研究已證實(shí)，AZA、DEC比傳統(tǒng)支持治療、低劑量皮下阿糖胞苷或強(qiáng)化化療(IC)更能有效延長老年患者OS[10]。根據(jù)中國成人AML治療指南(2021年)，在老年AML患者誘導(dǎo)治療階段適合IC但具備不良預(yù)后因素、不適合IC的老年患者及接受支持治療的患者群體均可單用AZA[75 mg/(m2·d)，7 d]或DEC[20 mg/(m2·d)，5 d]治療。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，老年AML患者使用AZA(171例)或 DEC(167例)單藥治療，二者緩解率、中位OS相似，但AZA組患者致死性不良反應(yīng)發(fā)生率更高(分別為38%、 26%)[11]，而有關(guān)DEC藥代動(dòng)力學(xué)的研究則提示，DEC 10 d療法優(yōu)于5 d療法，但HMA單藥治療反應(yīng)低、持續(xù)時(shí)間短、再治療的效果差等問題使二者均未被FDA批準(zhǔn)用于AML單藥治療。美國血液學(xué)會(huì)于2020年公布的數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)初步展示了HMA聯(lián)合用藥在老年AML患者中的應(yīng)用前景，老年初治AML患者使用AZA聯(lián)合組蛋白賴氨酸去甲基化酶1抑制劑iadademstat[起始劑量90 μg/(m2·d)]，18例患者中進(jìn)行了至少1次骨髓評(píng)估13例，并達(dá)到了77%的客觀緩解率(ORR)，緩解后無進(jìn)展生存期250 d[12]。具有視黃酸受體α(RARAα) 陽性初治患者使用AZA聯(lián)合選擇性RARAα激動(dòng)劑SY-1425后緩解率為61%，首次緩解中位時(shí)間1.2個(gè)月[13]，而關(guān)于AZA聯(lián)合維奈克拉(VEN)治療老年AML患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合方案讓合并IDH1/2、FLT3、編碼蛋白或核磷脂素(NPM1)等預(yù)后不良因素患者顯著獲益[14]。另一項(xiàng)關(guān)于初治和復(fù)發(fā)/難治老年AML患者使用DEC聯(lián)合VEN治療，初治組患者ORR為89%，中位OS為18.1個(gè)月，復(fù)發(fā)/難治組患者ORR為62%，中位OS為7.8個(gè)月，但該方案對(duì)存在TP53突變患者的預(yù)后無顯著改善[15]。我國學(xué)者對(duì)87例老年AML患者隨機(jī)使用DEC聯(lián)合低劑量阿糖胞苷+阿柔比星+粒細(xì)胞集落刺激因子(CAG)方案(D-CAG 組)和標(biāo)準(zhǔn)“3+7”強(qiáng)化療方案(“3+7”化療組)進(jìn)行回顧研究發(fā)現(xiàn)，2種方案緩解率、生存率、化療后相關(guān)病死率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但D-CAG 組患者感染率明顯低于“3+7”化療組(分別為75%、100%)，且D-CAG組患者血小板恢復(fù)時(shí)間明顯短于“3+7”化療組[16]。而另一項(xiàng)meta分析(包含551例患者)結(jié)果顯示，在CAG方案基礎(chǔ)上聯(lián)用DEC可顯著提高老年AML患者有效率、緩解率[17]。由此可見，HMA與其他靶向藥物、免疫治療、細(xì)胞治療等聯(lián)合治療方案將在老年AML患者的治療中展現(xiàn)極大潛力。老年AML正在進(jìn)行中的藥物臨床試驗(yàn)見表1。

表1 老年AML正在進(jìn)行中的藥物臨床試驗(yàn)

續(xù)表1 老年AML正在進(jìn)行中的藥物臨床試驗(yàn)

2.2靶向治療

2.2.1BCL-2抑制劑 AML細(xì)胞在BCL-2抗凋亡蛋白阻斷凋亡蛋白的能力幫助下逃逸細(xì)胞凋亡，VEN是特性較高的BCL-2抑制劑，可跨基因突變與BCL-2抗凋亡蛋白結(jié)合促進(jìn)凋亡蛋白釋放殺傷白血病細(xì)胞[18]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(NCT02993523)結(jié)果顯示，年齡大于75歲或不耐受IC的AML患者使用VEN/AZA較AZA單藥治療的CR率高(分別為66.4%、28.3%)，首次達(dá)CR中位時(shí)間短(分別為1.3、2.8個(gè)月)，微小殘留病IC率高(分別為23.4%、7.6%)，緩解持續(xù)時(shí)間長(分別為17.5、13.4個(gè)月)。亞組分析顯示，VEN/AZA較單藥AZA治療IDH突變AML患者獲得緩解高(分別為75.4%、10.7%)，1年總生存率高(分別為66.8%、35.7%)。VEN/AZA治療具有FLT3突變初治老年AML患者較單藥AZA治療CR及CR伴部分血液學(xué)恢復(fù)高(分別為65%、18%)，起效時(shí)間更快，生存時(shí)間更長(分別為13.3、8.6個(gè)月)。VEN/AZA治療合并NPM1突變(NPM1c)老年患者較單藥AZA治療的CR率高(分別為66.7%、23.5%)，表明老年AML患者或合并IDH1/2、FLT3、NPM1基因突變AML患者可從聯(lián)合方案中獲益，且不良反應(yīng)率與單藥治療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[14]。目前，VEN聯(lián)合HMA已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦用于不能耐受強(qiáng)化療初治老年AML患者的一線方案[19]。

2.2.2FLT3抑制劑 FLT3屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶成員，主要通過正常造血干細(xì)胞和早期祖細(xì)胞表達(dá)[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，近1/3的AML患者存在FLT3基因突變，20%～25%出現(xiàn)內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變(FLT3-ITD)，5%～10%具有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變(FLT3-TKD)[21]；而FLT3-ITD突變率會(huì)隨年齡增加而升高，該基因突變患者復(fù)發(fā)率較高，OS較短，而FLT3-TKD突變對(duì)預(yù)后的影響尚不清楚[22]。FLT3抑制劑分為1型抑制劑(發(fā)揮ITD抑制作用或TKD突變抑制作用)和2型抑制劑(僅發(fā)揮ITD突變抑制作用)，第1代抑制劑包括米多司妥林(1型)和索拉非尼(2型)，第2代抑制劑包括吉替替尼(1型)和喹扎替尼(2型)，第2代抑制劑比第1代抑制劑更具有特異性。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)隨機(jī)分配使用吉替替尼(247例)及挽救性化療(124例)，使用吉替替尼患者中位OS長于挽救性化療者(分別為9.3、5.6個(gè)月)，可見吉替替尼對(duì)復(fù)發(fā)或難治性FLT3突變AML患者更有效[23]。吉替替尼于2021年2月被批準(zhǔn)用于我國合并FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治AML患者。而正在進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT02752035)結(jié)果顯示，15例接受AZA聯(lián)合吉替替尼治療合并FLT3突變不適合IC老年AML患者CR率為66.7%[24]。而2020年公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT02993523)結(jié)果顯示，合并FLT3突變患者可從VEN/AZA聯(lián)合方案中顯著獲益。因此，HMA/VEN+FLT3抑制劑三聯(lián)體方案有望成為新的非強(qiáng)化一線治療方案。在DAC/VEN聯(lián)合用藥的Ⅱ期試驗(yàn)中具有FLT3突變患者也被允許使用FLT3抑制劑，16例FLT3突變患者中接受DAC/VEN+FLT3抑制劑治療方案11例，緩解率為91%，2年OS為90%[25]。而DAC/VEN聯(lián)合喹扎替尼用于治療初診或復(fù)發(fā)/難治FLT3突變AML患者的研究(NCT03661307)正在進(jìn)行中，迄今的數(shù)據(jù)顯示，CR率為90%，6個(gè)月總生存率為86%[26]。目前，非強(qiáng)化化療方案HMA/VEN似乎對(duì)FLT3突變的AML患者有效。同時(shí)，F(xiàn)LT3抑制劑可能降低FLT3突變AML患者復(fù)發(fā)率，并可能與BCL-2抑制存在協(xié)同作用。因此，基于FLT3抑制劑的雙聯(lián)體/三聯(lián)體方案可能在未來為成為老年AML的一線選擇。

2.2.3IDH突變抑制劑 IDH有IDH1、IDH2 兩種亞型，其作用主要為催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸(α-KG)，一旦該酶出現(xiàn)致病性突變將不能催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-KG，相反地催化α-KG同腫瘤代謝物r-2-羥基戊二酸反應(yīng)從而出現(xiàn)細(xì)胞分化[26]。已發(fā)現(xiàn)AML患者存在IDH突變，尤其是老年患者更常見[27]。目前，針對(duì)IDH突變AML患者的一線治療方案為HMA聯(lián)合BCL-2抑制劑，得益于2017年[28]、2018年[29]公布的2項(xiàng)復(fù)發(fā)/難治AML臨床試驗(yàn)，IDH1突變AML患者治療選擇已擴(kuò)大，而IDH1突變抑制劑ivosidenib和IDH2突變抑制劑enasidenib均已被FDA批準(zhǔn)用于各自突變的復(fù)發(fā)/難治AML患者，且ivosidenib被批準(zhǔn)用于初診IDH1突變AML患者的一線治療，一項(xiàng)關(guān)于ivosidenib的單臂試驗(yàn)納入33例患者，30.3%的患者獲得了緩解，中位OS為12.6個(gè)月[30]。目前，有望提高IDH突變AML患者預(yù)后的新策略包括IDH突變抑制劑+/-AZA+/-VEN的雙聯(lián)體/三聯(lián)體組合，有研究表明，ivosidenib聯(lián)合AZA治療IDH1突變的AML患者ORR為78.3%，CR率為60.9%，1年總生存率為82%[31]。一項(xiàng)對(duì)101例接受enasidenib 聯(lián)合AZA治療合并IDH2突變的AML患者進(jìn)行的中期研究(NCT02677922)結(jié)果顯示，53%的患者獲得CR，而單藥AZA治療患者僅12%獲得CR[32]。而另一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03471260)也在進(jìn)行中(vosidenib+VEN+/-AZA治療IDH1突變AML或高危MDS患者)，中期分析結(jié)果顯示，18例復(fù)發(fā)/難治AML患者獲得CR率為78%，18例患者中進(jìn)行造血干細(xì)胞移植3例[33]?？梢奍DH突變抑制劑在老年AML患者的治療獲益尚需要更多臨床數(shù)據(jù)支持。

2.2.4TP53突變抑制劑 TP53編碼腫瘤抑制蛋白p53參與DNA修復(fù)、細(xì)胞周期控制和凋亡[34]的多種轉(zhuǎn)錄通路，而TP53發(fā)生致病性突變可降低p53轉(zhuǎn)錄能力[35]，5%～15%的AML患者存在TP53突變[36]。有研究表明，具有TP53突變的AML患者對(duì)化療反應(yīng)較低，CR持續(xù)時(shí)間較短，異體干細(xì)胞移植預(yù)后較差，尤其是年齡大于或等于60歲患者。因此，TP53突變被認(rèn)為是預(yù)后不良的高危因素[37]。目前，已批準(zhǔn)使用的藥物中合并TP53突變的老年AML老年選擇有限，TP53突變抑制劑APR-246的出現(xiàn)有望改善這一群體預(yù)后。APR-246可在體內(nèi)生成活性分子MQ修飾突變體p53中的巰基，恢復(fù)p53野生構(gòu)型[38]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究(NCT03745716)中AZA聯(lián)合APR-246治療含TP53突變的MDS或AML顯示了良好療效，ORR為87%，CR率53%，中位OS為11.6個(gè)月[39]。而在歐洲進(jìn)行的針對(duì)TP53突變的MDS/AML研究中52例患者接受了AZA/APR-246聯(lián)合治療，38例可評(píng)估患者的ORR為76%[40]。鑒于AZA+APR-246的療效，AZA/VEN+APR-246聯(lián)合治療正在進(jìn)行TP53突變AML患者進(jìn)行Ⅰ期試驗(yàn)(NCT04214860)。

2.2.5NPM1c的AML治療 NPM1是NPM1基因編碼的一種多功能磷酸化蛋白，可在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間穿梭，參與了中心體復(fù)制，阻止核仁蛋白聚集和DNA修復(fù)[41]。約30%的AML患者發(fā)現(xiàn)了NPM1c，NPM1c顯著影響患者預(yù)后，并表現(xiàn)出高度年齡依賴性、易并發(fā)其他突變(DNMT3A、FLT3-ITD)和細(xì)胞遺傳學(xué)改變[42]，沒有FLT3-ITD突變存在的情況下NPM1c的AML具有良好預(yù)后趨勢。使用HMA/VEN治療老年NPM1c的AML患者可改善OS和更高的CR率，此外新診斷NPM1c的AML患者使用DEC、 DAC聯(lián)合VEN的CR率為95%[14]。此外有研究表明，NPM1c是白血病驅(qū)動(dòng)突變[41]，考慮NPM1c的存在與活躍或新出現(xiàn)的AML相關(guān)。因此，已達(dá)到CR的NPM1c的AML患者可通過分子檢測監(jiān)測其NPM1c是否清除或再次出現(xiàn)。體內(nèi)達(dá)到無法檢測到NPM1c水平與OS改善高度相關(guān)，通過分子復(fù)發(fā)預(yù)測其血液學(xué)復(fù)發(fā)[43]。因此，未來有望將靶向NPM1c肽以細(xì)胞治療方式根除已達(dá)到微小殘留病陽性CR的患者的殘留病灶或作為分子復(fù)發(fā)患者的早期干預(yù)[44]。

2.2.6Smoothened蛋白(Smo)抑制劑 Hedgehog信號(hào)通路在體內(nèi)異常激活可引起AML干細(xì)胞持續(xù)發(fā)展，因此，該通路是治療白血病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。glasdegib是一種Hedgehog信號(hào)通路的口服抑制劑，通過抑制Smo受體而阻斷Hedgehog信號(hào)通路[45]。在 AML 患者中在低劑量DEC治療基礎(chǔ)上加入glasdegib后可將中位OS從4.3個(gè)月提高至8.3個(gè)月，而ORR從5.3%提高至26.9%。因此，低劑量DEC/glasdegib方案于2018年11月21日被FDA批準(zhǔn)用于年齡大于或等于75歲AML或不適宜IC老年AML患者的一線治療，與HMA/VEN 比較，此治療方案現(xiàn)在使用較少，但仍然是老年AML患的潛在替代治療方案[46]。

2.3免疫治療 免疫治療是新興的抗腫瘤治療方式，也是AML治療的研究熱點(diǎn)。CD47是巨噬細(xì)胞表面的抗吞噬免疫檢查點(diǎn)，可在髓細(xì)胞白血病細(xì)胞上表達(dá)，并可能是白血病干細(xì)胞標(biāo)記物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，抗CD47單抗可抑制AML白血病干細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的植入，并增加對(duì)AML細(xì)胞的吞噬作用；另外，HMA可增加AML細(xì)胞中促吞噬標(biāo)志物的表達(dá)[47]。一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)(NCT03248479)結(jié)果顯示，AZA聯(lián)合magrolimab治療AML可評(píng)估的34例患者CR/血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)的CR(CR/CRi)率達(dá)56%(CR率為44%)，21例具有TP53突變的患者中其CR/CRi率為67%(CR率為48%)，中位OS為12.9個(gè)月[48]。目前，一項(xiàng)magrolimab+AZA/VEN用于AML患者的Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)(NCT04435691)正在進(jìn)行，而其他抗CD47單克隆抗體正在早期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。CD33是髓系細(xì)胞表達(dá)的一種表面抗原，在多達(dá)90%的AML患者中均存在。吉妥珠單抗(GO)是具有CD33靶點(diǎn)的單克隆抗體與細(xì)胞毒素卡奇霉素結(jié)合的抗體偶聯(lián)藥物。GO與CD33抗原結(jié)合會(huì)被內(nèi)吞進(jìn)細(xì)胞，釋放卡奇霉素誘導(dǎo)白血病細(xì)胞DNA鏈斷裂，從而促進(jìn)白血病細(xì)胞死亡[49]。一項(xiàng) meta分析結(jié)果顯示，在核心結(jié)合因子AML誘導(dǎo)方案加入GO可將生存率從50%提高至75%[50]。而在另一項(xiàng)對(duì)接受FLAG-Ida或FLAG-GO治療的核心結(jié)合因子相關(guān)急性髓系白血病(CBF-AML)患者進(jìn)行的非隨機(jī)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)LAG-GO在包括大于65歲在內(nèi)的廣泛年齡段內(nèi)非常有效，隨訪觀察結(jié)果顯示，F(xiàn)LAG-GO患者5年無復(fù)發(fā)生存率為87%，而FLAG-Ida患者為68%，因此，F(xiàn)LAG-GO方案是能夠耐受化療的CBF-AML患者的首選治療方案[51]。2021年GO單藥或聯(lián)合強(qiáng)化療已被寫入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦用于CD33陽性老年AML患者的一線治療。

2.4造血干細(xì)胞移植 其被認(rèn)為是治療AML最有效的方法，一項(xiàng)國外學(xué)者進(jìn)行的meta分析結(jié)果顯示，接受造血干細(xì)胞移植老年AML患者2年總生存率為 40%，表明具備條件的老年 AML患者是可以通過異基因造血干細(xì)胞移植延長生存[52]。異基因造血干細(xì)胞移植清髓徹底、毒性強(qiáng)，并不適合基礎(chǔ)條件差、合并預(yù)后不良高危因素的老年AML患者，同時(shí)，移植物抗宿主病(GVHD)及感染等移植后并發(fā)癥制約了患者長期生存。如何提高移植物抗白血病效應(yīng)(GVL)同時(shí)盡量避免發(fā)生GVHD成為移植需要解決的關(guān)鍵問題。隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)迅速發(fā)展，非清髓性移植、減低預(yù)處理造血移植提高了老年患者接受移植能力，降低了移植后不良反應(yīng)發(fā)生率，讓老年或身體狀況較差的AML患者群體受益。有研究發(fā)現(xiàn)，在同種異基因造血干細(xì)胞移植中粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員的外周血干細(xì)胞輸注可在避免GVHD的情況下增強(qiáng) GVL，并可促進(jìn)血液學(xué)恢復(fù)[53]。2011年有學(xué)者首次提出微移植概念，即在患者化療期間間斷輸注經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員處理后的人類白細(xì)胞抗原配型不相合或不全相合的外周造血細(xì)胞[54]。微移植較傳統(tǒng)移植方法操作簡單，治療費(fèi)用低，移植后并發(fā)癥小。185例接受微移植治療的老年AML患者1年非復(fù)發(fā)累計(jì)病死率為8.1%，1、2年總生存率分別為79.9%、50.2%，亞組分析結(jié)果顯示，60～74歲患者較大于或等于75歲患者1年生存率更高[55]。然而微移植同樣面臨復(fù)發(fā)率高的治療困境，比非清髓性及全相合移植治療更明顯升高[56]，可能與預(yù)處理階段強(qiáng)度減低、使用的移植T淋巴細(xì)胞及造血干細(xì)胞劑量較低有關(guān)。臍血與骨髓及動(dòng)員后外周血比較，具備來源便捷、不良反應(yīng)少、GVL治療作用強(qiáng)、GVHD發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，成為最理想的干細(xì)胞來源而備受干細(xì)胞移植領(lǐng)域關(guān)注[57]。但臍血中有效造血干細(xì)胞數(shù)量較少，相對(duì)增加了移植失敗率，并且會(huì)讓患者移植后造血及免疫重建延遲，提高了移植相關(guān)病死率。而雙份臍血應(yīng)用的出現(xiàn)及臍血干細(xì)胞體外擴(kuò)增技術(shù)發(fā)展在一定程度上改善了臍血中造血干細(xì)胞數(shù)量相對(duì)不足[58-59]。而經(jīng)抗胸腺細(xì)胞球蛋白預(yù)處理后進(jìn)行臍血移植還可降低GVHD發(fā)生率及移植失敗率，但同樣抗胸腺細(xì)胞球蛋白可能會(huì)增加臍血移植后的移植相關(guān)病死率而降低患者總生存率[60]，臍血移植已在兒童與成人白血病治療中逐步推廣應(yīng)用，但其對(duì)老年AML患者治療的有效性及安全性尚需進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

老年AML是較常見且嚴(yán)重的血液系統(tǒng)惡性疾病，目前仍以化療為主，但從實(shí)際療效來看，化療藥物雖然能殺滅、抑制腫瘤細(xì)胞的生長與繁殖，但對(duì)正常細(xì)胞也會(huì)造成一定影響。而隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，免疫治療、靶向治療等藥物不斷研制與推廣，與常規(guī)化療比較，此類藥物治療的效果更好，不良反應(yīng)也更小。同時(shí)，在老年AML治療方案決策中造血干細(xì)胞移植仍是此病可能獲得痊愈的唯一治療方法，因此，目前造血干細(xì)胞移植仍是治療此疾病的研究熱點(diǎn)。