重視HBsAg定量檢測在慢性乙型肝炎全程管理中的價值

0 引言

乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen,HBsAg)俗稱“澳大利亞抗原”,是Blumberg在1963年從澳大利亞土著患者血液中首次發(fā)現(xiàn),并因此獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎.HBsAg是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的標(biāo)志,全球范圍HBsAg的流行率約為3.61%,基于HBsAg流行率的不同,可以將不同國家和地區(qū)區(qū)別為高、中、低流行區(qū).血清HBsAg水平與HBV復(fù)制相關(guān),有助于鑒別慢性HBV感染自然史及預(yù)測疾病進(jìn)展,并在乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用

.絕大多數(shù)乙型肝炎患者HBsAg為陽性(隱匿性感染畢竟是少數(shù)),因此對于HBV感染者的篩查、診斷也是基于HBsAg的檢出.

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)早已進(jìn)入抗病毒治療的時代,無論是直接抑制病毒復(fù)制的核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]還是兼具免疫調(diào)節(jié)功能的聚乙二醇干擾素α(pegylated interferon α,PegIFNα)已得到廣泛應(yīng)用.基于HBsAg消失的臨床治愈被提出并不斷發(fā)展.HBsAg作為HBV感染的“老指標(biāo)”,在CHB患者管理中被發(fā)現(xiàn)有越來越多的“新價值”.

1 HBsAg在抗病毒治療適應(yīng)癥中的價值

慢性HBV感染者是否需要抗病毒治療,主要基于HBV DNA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase,ALT)和/或肝臟炎癥及纖維化程度

.但在一些特殊人群,HBsAg是確定抗病毒與否的重要指標(biāo).對于HBV相關(guān)終末期肝病如失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌、擬行肝移植、各種類型肝衰竭患者,只要HBsAg陽性,不管HBV DNA陽性與否和ALT水平如何,均建議口服NAs抗病毒治療

.抗HBV治療可改善HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)的長期預(yù)后、有效降低ACLF的病死率.HBsAg陽性而HBV DNA陰性的肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者接受肝臟切除、肝動脈化學(xué)治療栓塞術(shù)、放射治療或全身化學(xué)治療時,都可能出現(xiàn)HBV再激活,建議進(jìn)行抗病毒治療.對于肝移植患者,如移植前HBsAg陽性而HBV DNA定量陰性,在術(shù)前盡早使用強(qiáng)效低耐藥的NAs預(yù)防HBV再激活.

兩家店，一個在城東，一個在城西，倘若無意相見，即使在這小城里，高志明和夏小凡，一年也未必遇上兩回。他們，是明里暗里都在較勁的競爭對手。

宮頸是女性生上生殖道的重要防線，可有效阻止下生殖道病原體感染上生殖道，但由于宮頸管單層柱狀上皮抗感染能力較差，在受到性交、手術(shù)、分娩、流產(chǎn)等機(jī)械性受損后，容易發(fā)生感染[2-4]。宮頸炎又分為急性和慢性兩種，若急性宮頸炎為能得到及時有效的治療可演變?yōu)槁詫m頸炎而慢性宮頸炎與宮頸癌有著密切的關(guān)系，故在臨床中應(yīng)積極對宮頸炎進(jìn)行防治。通?；颊弑淮_診為宮頸炎后會容易產(chǎn)生消極情緒，病情是否嚴(yán)重等情況，使得患者情緒多變，偏執(zhí)、抑郁等情況發(fā)生，極大降低了治療的依從性，使得治療效果受到影響[5-6]。

對于HBV相關(guān)HCC患者,HBsAg具有預(yù)測HCC切除術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和死亡的作用.Lee等

回顧性分析了522例行部分肝切除術(shù)的HBV相關(guān)HCC患者,平均隨訪59 mo,分別有308例、146例患者復(fù)發(fā)、死亡,多變量分析顯示:術(shù)前HBsAg＞50 IU/mL是切除術(shù)5年后HCC復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立預(yù)測因素之一.

如上所述,對治療過程中PegIFN應(yīng)答不佳的患者,其停藥已有明確推薦意見.而對于PegIFNα治療24 wk應(yīng)答較好的患者,即HBV DNA下降≥2l g IU/mL且HBsAg定量≤2×10

IU/mL(HBeAg陽性者)或下降≥1l g IU/mL(HBeAg陰性者),繼續(xù)PegIFNα治療至48 wk,根據(jù)情況可以適當(dāng)延長療程,但不宜超過96 wk.

2 HBsAg在抗病毒治療方案選擇中的價值

目前針對CHB的抗病毒藥物有兩大類,其中ETV、TDF、TAF和聚乙二醇化干擾素α(PegIFNα)均是一線用藥.三種NAs均具有強(qiáng)效低耐藥的特點(diǎn),NAs只是抑制HBV DNA聚合酶,無法作用到共價、閉合、環(huán)狀DNA分子(covalently closed circular DNA,cccDNA),因此其對HBsAg抑制作用很弱,8年HBsAg轉(zhuǎn)陰率1%-2%

;PegIFNα盡管抑制HBV DNA的作用遠(yuǎn)弱于NAs,但促進(jìn)HBsAg下降的作用較強(qiáng),48 wk PegIFNα后停藥24 wk HBsAg轉(zhuǎn)陰率3%-7%,并隨著停藥時間的延長而增加.因此對于初治的CHB患者而言,上述一線藥物均可選擇.從提高臨床治愈的角度,可以考慮PegIFNα單藥或聯(lián)合NAs抗病毒治療,特別是對于HBsAg水平較低的患者.Zheng等

將143例CHB初治患者分為PegIFNα聯(lián)合TDF組和PegIFNα單藥組,48 wk HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別是13%和3%(

=0.032),基線較低的HBsAg水平是48 wk HBsAg轉(zhuǎn)陰的獨(dú)立預(yù)測因素(OR=0.22,

=0.005).Hu等

進(jìn)行了一項(xiàng)真實(shí)世界研究,330例CHB初治患者分為三組:PegIFNα聯(lián)合TDF組、PegIFNα單藥組、TDF單藥組,72 wk HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別是11.5%、5.7%、0%,其中抗病毒治療24 wk HBsAg下降超過1.5log可以很好的預(yù)測72 wk HBsAg陰轉(zhuǎn)[ROC曲線下面積(area under ROC,AUC):0.846].王福生院士團(tuán)隊(duì)

進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析顯示,與NAs單藥治療相比,初始聯(lián)合(PegIFNα聯(lián)合NAs)治療HBsAg清除率顯著升高(RR:15.59,95%CI 3.22-75.49),但與PegIFNα單藥相比,聯(lián)合治療沒有顯著升高HBsAg清除率.

N i n g等

最早進(jìn)行了C H B臨床治愈的探索,ETV經(jīng)治CHB患者(HBV DNA≤1000 copies/mL、HBeAg＜100 PE IU/mL)隨機(jī)分為兩組:換用PegIFN組和繼續(xù)ETV組,繼續(xù)治療48 wk HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別是8.5%和0,對于HBV DNA和HBeAg陰性、HBsAg＜1500 IU/L,HBsAg轉(zhuǎn)陰率達(dá)22.2%.Wu等

分析了195例NA治療1年以上HBsAg≤1500 IU/mL、HBeAg陰性和HBV DNA＜100 IU/mL的CHB患者,加用PegIFN48 wk和繼續(xù)原NA繼續(xù),72 wk HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別是37.4%和1.9%,基線HBsAg水平低、12 wk和24 wk HBsAg較基線下降幅度大是加用PegIFN組HBsAg轉(zhuǎn)陰的強(qiáng)烈預(yù)測因素.

3 HBsAg在抗病毒治療方案調(diào)整中的價值

關(guān)于NAs的停藥標(biāo)準(zhǔn),指南也有推薦:采用ETV、TDF或TAF治療,HBeAg陽性CHB患者治療1年若HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后,再鞏固治療至少3年仍保持不變,可考慮停藥;HBeAg陰性CHB患者建議HBsAg消失且HBV DNA檢測不到后停藥隨訪

.即使按此標(biāo)準(zhǔn)停藥,HBeAg陽性和陰性CHB患者仍會有50%以上的病毒學(xué)復(fù)發(fā),但HBeAg陽性CHB患者NAs停藥時,HBsAg＜100 IU/mL和HBV DNA陰性,停藥2年后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率最低

.Sonneveld等

分析了1216例NAs經(jīng)治HBeAg陰性并停藥的CHB患者,發(fā)現(xiàn)停藥時HBsAg＜100 IU/mL是預(yù)測停藥后HBsAg持續(xù)陰轉(zhuǎn)的指標(biāo)之一.其他研究也有類似發(fā)現(xiàn),認(rèn)為NAs治療結(jié)束時HBsAg＜100 IU/mL可能是停藥最好的指標(biāo)

.

HBsAg在NAs抗病毒治療中的指導(dǎo)作用:對NAs經(jīng)治CHB患者中符合條件的優(yōu)勢人群聯(lián)合PegIFNα可使部分患者獲得臨床治愈.加用PegIFNα前HBsAg低水平(＜1500 IU/mL)及加用PegIFNα后HBsAg快速下降(12 wk或24 wk時HBsAg＜200 IU/mL或下降＞1l g IU/mL)的患者,可獲得較高的HBsAg陰轉(zhuǎn)率

.

4 HBsAg在抗病毒治療療效預(yù)測中的價值

PegIFNα抗病毒療效的基線預(yù)測因素中,低HBsAg水平(＜25000 IU/mL)是提示干擾素療效較好的預(yù)測指標(biāo).PegIFNα治療12 wk時的HBsAg定量及其動態(tài)變化,可用于預(yù)測干擾素療效

.

非活動性HBsAg攜帶者(inactive chronic hepatitis B virus carrier,IHC)的抗病毒治療:既往對于HBV攜帶者,并不主張抗病毒治療.但近期諸多研究發(fā)現(xiàn),低水平HBsAg的免疫控制期患者,PegIFNα治療后顯著提升HBsAg轉(zhuǎn)陰率.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

分析了HBsAg陽性＞6 mo、HBV DNA＜2000 IU/mL、ALT正常的HBV感染者,PegIFNα治療48 wk并隨訪24 wk,HBsAg總的清除率為84.2%,其中HBsAg＜100 IU/mL和HBsAg＜10 IU/mL的患者HBsAg清除率分別為93.3%和100%.曾慶磊等

分析了HBsAg＜20 IU/mL、HBV DNA＜200 IU/mL甚至測不到的慢性HBV感染者,PegIFNα治療24 wk,HBsAg的清除率為93.8%.最近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)

,Peg-IFN治療后,HBsAg清除率為47%,血清學(xué)轉(zhuǎn)化率為26%,基線HBsAg低水平和較長的治療持續(xù)時間與IHC中HBsAg清除率相關(guān).

5 HBsAg在抗病毒治療停藥的指導(dǎo)價值

在基礎(chǔ)條件尚未達(dá)成開展某類實(shí)驗(yàn)時，教師可利用大學(xué)或兄弟單位硬件資源，課前提前準(zhǔn)備，將一些實(shí)驗(yàn)課程提前錄制成微實(shí)驗(yàn)。在課堂教學(xué)中，微實(shí)驗(yàn)作為實(shí)驗(yàn)教學(xué)的補(bǔ)償、理論教學(xué)的補(bǔ)充。

HBsAg在PegIFNα抗病毒治療中的指導(dǎo)作用:PegIFNα治療24 wk時,HBV DNA下降＜2l g IU/mL且HBsAg定量＞2×10

IU/mL(HBeAg陽性者)或下降＜1l g IU/mL(HBeAg陰性者),建議停用PegIFNα治療,改為NAs治療

.

6 HBsAg在預(yù)測抗病毒治療結(jié)局中的價值

如果整體樣本充分性度量值(Measure of Sample Adequacy, MSA)>0.70，Bartlett’s的P值≤0.01時，說明該條目可以用于后續(xù)的因子分析。通過正交旋轉(zhuǎn)修改最初的問卷?xiàng)l目的分類結(jié)構(gòu)進(jìn)行EFA，并將其用于SEM中的測量模型。

所有接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者,起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc.HBsAg陽性者應(yīng)盡早在開始使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物之前(通常為1 wk)或最遲與之同時應(yīng)用NAs抗病毒治療

.慢性HBV感染者接受腫瘤化學(xué)治療或免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致HBV再激活,重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡

.丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)和HBV合并感染者應(yīng)用直接抗病毒藥物(direct acting agents,DAA)治療HCV時,若HBsAg陽性,需給予NAs預(yù)防HBV再激活.HCV RNA定量陽性者均需應(yīng)用治療.此類患者有發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險,因此在應(yīng)用抗HCV治療期間和停藥后3 mo內(nèi),建議聯(lián)合恩替卡韋(entecavir,ETV)、替諾福韋酯(tenofovir dipivoxil,TDF)或丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate,TAF)抗病毒治療并密切監(jiān)測

.

目前CHB的治療已進(jìn)入“功能性治愈(臨床治愈)”的新階段

.所謂功能性治愈,是指完成療程后,HBsAg持續(xù)清除(即低于0.05 IU/mL的檢測下限),血清HBV DNA檢測不到,伴或不伴HBsAg血清轉(zhuǎn)化.2019年EASLAASLD HBV治療終點(diǎn)會議報告明確指出,HBsAg的消失是功能性治愈的替代指標(biāo)

,一旦獲得功能性治愈,HBsAg的消失具有持久性,而且與HBsAg持續(xù)陽性的患者相比,HBsAg的陰轉(zhuǎn)意味著HBV DNA更為持久的抑制和HCC風(fēng)險的進(jìn)一步降低

.Yip等

分析了20263例ETV/TDF經(jīng)治CHB患者,不完全病毒學(xué)應(yīng)答組、完全病毒學(xué)應(yīng)答組、HBsAg血清學(xué)清除組(376例)隨訪8年HCC發(fā)生率分別是7.8%、5.6%、0.6%.

7 存在的問題和展望

HBsAg檢測的靈敏度需要提高:以HBsAg陽性作為抗病毒治療適應(yīng)癥的人群,HBsAg檢測的靈敏度很重要.指南要求

:HBsAg陽性者使用免疫抑制劑及化療藥物前(通常為1 wk)或最遲與之同時應(yīng)用NAs抗病毒治療;對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者(B細(xì)胞單克隆抗體或造血干細(xì)胞移植需要預(yù)防性抗病毒治療),需要密切監(jiān)測,一旦HBV DNA或HBsAg轉(zhuǎn)陽,應(yīng)立即啟動抗病毒治療.近期Cerva等

研究發(fā)現(xiàn),107例HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者基線血清,高敏HBsAg和/或HBV DNA陽性者出現(xiàn)HBV再激活的風(fēng)險顯著高于陰性者.當(dāng)然新的檢測方法提高了靈敏度,但低水平HBsAg(0.005-0.05 IU/mL)的臨床相關(guān)性尚不清楚

.

關(guān)于HBsAg作為臨床治愈的標(biāo)志仍存在爭議:血液中的HBsAg有兩個來源,即cccDNA和整合的HBV DNA,后者是HBeAg陰性患者HBsAg主要來源.因此,對于抗病毒治療的CHB患者,血清HBsAg可能反映整合HBV DNA而非源于cccDNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯.目前的診斷試劑無法區(qū)分是整合HBV DNA還是cccDNA來源的HBsAg.在一些HBeAg陰性患者中,轉(zhuǎn)錄活躍的整合HBV可以存在于整個肝臟,這種廣泛存在的HBsAg并不依賴于HBV復(fù)制,因此HBsAg可能不是功能性治愈的替代標(biāo)志物

.

功能性治愈患者的遠(yuǎn)期結(jié)局和管理,需要進(jìn)一步研究:盡管有文獻(xiàn)報告,HBsAg轉(zhuǎn)陰后肝硬化和終末期肝病的風(fēng)險大為下降,仍有發(fā)生HCC的風(fēng)險

.總體而言,功能性治愈后CHB患者的遠(yuǎn)期結(jié)局尚不十分清楚,還可能與HBsAg轉(zhuǎn)陰時的年齡、肝病狀態(tài)(是否肝硬化)、治療方案(NAs還是IFN誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)陰)、HBV感染的時長、是否存在HBV的整合、家族史等因素相關(guān).

徹底治愈還比較遙遠(yuǎn),衡量徹底治愈的標(biāo)志物尚不明確:盡管以HBsAg轉(zhuǎn)陰作為功能性治愈的標(biāo)志取得初步成績,但距離cccDNA和整合狀態(tài)的DNA均被清除的徹底治愈,仍然有很長的路要走.作為CHB診治過程中發(fā)揮重要作用的標(biāo)志物,HBsAg在完全治愈中的價值如何,值得深入探討.

隨著中國多個油田中裂縫性油氣藏的發(fā)現(xiàn)，裂縫性油氣藏的勘探、開發(fā)問題便呈現(xiàn)在油氣地質(zhì)工作者的面前，且引起了國內(nèi)外各油田的廣泛重視。裂縫的有效性至今仍是一個世界性難題，近年來各種識別裂縫的測井方法也應(yīng)運(yùn)而生，常規(guī)的測井方法可識別裂縫，只是精度不高；成像測井，尤其是地層微電阻率掃描測井（FMI）能成功識別出井眼內(nèi)的裂縫系統(tǒng)，對裂縫性油氣藏進(jìn)行精細(xì)描述，但這些測井方法都不能判別裂縫是否具有有效性。因此，筆者通過對各種文獻(xiàn)的調(diào)研和研究區(qū)的具體情況相結(jié)合，以野外露頭、巖心、薄片等的觀察為基礎(chǔ)，以測井方法，特別是利用雙側(cè)向測井方法對裂縫有效性進(jìn)行分析［1-3］。

8 結(jié)論

作為HBV感染最早發(fā)現(xiàn)的血清標(biāo)志物,HBsAg在CHB患者管理特別是治療方面有越來越多的新價值.抗病毒治療前,部分慢性HBV感染患者如HBV相關(guān)肝硬化失代償期、HCC、肝衰竭、以及腫瘤化療或免疫抑制治療的、合并HCV感染抗HCV治療等,均是以HBsAg是否陽性作為抗病毒治療的重要指標(biāo);為了達(dá)到功能性治愈,特別是針對免疫控制期低水平HBsAg的患者,可以選用基于PegIFNα的治療方案.抗病毒治療12 wk或24 wk,如果HBsAg下降不明顯,PegIFNα治療的患者可以換用NA;而NAs經(jīng)治患者,如果HBsAg降至1500 IU/mL以下,可以考慮加用PegIFNα;HBsAg水平可以預(yù)測療效及疾病結(jié)局、并指導(dǎo)停藥.針對HBsAg作為CHB功能性治愈和徹底治愈等方面的價值,需要深入研究.

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