抗VEGF、PRP對(duì)增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變療效的Meta分析

王悅 黃巧珍 余亞信

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見的并發(fā)癥,是目前導(dǎo)致全球患者視力喪失的主要原因，特別是發(fā)達(dá)國(guó)家。在抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物出現(xiàn)之前，全視網(wǎng)膜激光光凝（panretinal photocoagulation，PRP）一直是糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）和增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）的治療金標(biāo)準(zhǔn)，但其具有破壞性，可能會(huì)對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維造成永久性損傷[1]，導(dǎo)致中心視力下降，對(duì)色覺、對(duì)比敏感度及視野也有一定的不良影響。因此，考慮到PRP 的局限性，抗血管生成藥物被認(rèn)為是新的治療選擇，但該類藥物也有其不足之處，如價(jià)格昂貴、療效持續(xù)性不確定、治療頻率較高。目前多項(xiàng)研究比較抗VEGF、PRP 以及兩者聯(lián)合治療的療效與安全性，但結(jié)果各不一致。故本研究將對(duì)現(xiàn)有的RCT 進(jìn)行薈萃分析，比較PRP 與抗VEGF 單獨(dú)及聯(lián)合治療對(duì)PDR 的效果，為PDR 治療方案選擇提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)。檢索時(shí)間范圍是建庫(kù)至2021 年7 月。根據(jù)主題詞和自由詞進(jìn)行檢索，檢索范圍設(shè)定為“All Field”。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象：PDR 患者。（2）實(shí)驗(yàn)方法：隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）。（3）結(jié)局指標(biāo)至少包括治療前后視力改變的程度，視力需用ETDRS 字母數(shù)表示，新生血管消退例數(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象合并玻璃體及其他視網(wǎng)膜視神經(jīng)疾病、青光眼及中、重度白內(nèi)障等。（2）近3 個(gè)月行眼部手術(shù)治療。（3）隨訪時(shí)間＜6 個(gè)月。（4）文獻(xiàn)質(zhì)量差、數(shù)據(jù)缺陷。（5）研究類型為非隨機(jī)對(duì)照研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

通過2 位評(píng)價(jià)者分別獨(dú)立閱讀檢索出的文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇入組文獻(xiàn)，提取收集數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)中有采用意向治療分析法時(shí)，保留該方法分析所得的結(jié)果，未明確說明的文獻(xiàn)，直接使用文中提供的結(jié)果。2 位評(píng)價(jià)者提取內(nèi)容有異議時(shí)，可討論解決或咨詢第3 位評(píng)價(jià)者。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

使用改良Jadad 量表[2]及Cochrane 偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的RCT 進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。改良Jadad 量表中0～3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)、4～7 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究使用Review Manager 軟件（5.4 版）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分類變量和連續(xù)型變量分別采用Mantel-Haenszel 和Invse Variance 法作為統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二分類變量的效應(yīng)指標(biāo)為比值比（odds ratio，OR），連續(xù)變量的效應(yīng)指標(biāo)為均數(shù)差（mean difference，MD），所有結(jié)果均算出95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用Q統(tǒng)計(jì)量和I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)價(jià)文獻(xiàn)間的異質(zhì)性，當(dāng)Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)P＞0.1 且I2＜50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性可接受。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和基本信息

共檢索出305 篇文章，排除重復(fù)文獻(xiàn)8 篇，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要排除280 篇，最后仔細(xì)閱讀排除9 篇。最后納入8篇RCT[3-10]進(jìn)行Meta 分析，其中有2 篇RCT[9-10]來自Figueire 等。納入文獻(xiàn)的基本信息詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用改良Jadad 評(píng)分表對(duì)納入的8 篇文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，有5 篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)[3-4，6-7，10]，3 篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)[5，8-9]。其中3 篇[5，8-9]未闡明隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，因干預(yù)措施為玻璃體腔注射及PRP，故所有研究對(duì)于操作者均無法實(shí)施盲法，對(duì)于受試者是否實(shí)施盲法，各文獻(xiàn)未說明。根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)8 篇RCT 進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，圖1、圖2 為風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖及風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)圖。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 視力變化的結(jié)果 視力是評(píng)價(jià)療效的主要指標(biāo)，有5篇文獻(xiàn)[3-5，8，10]提供了可分析的數(shù)據(jù)?？筕EGF 與PRP 治療視力變化結(jié)果比較，可見抗VEGF 較PRP 更有利于視力的提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.87，95%CI（2.32，5.41），P＜0.000 01]，因P=0.60，I2=0%，各研究間僅有輕度異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析（圖3）。僅有1 項(xiàng)研究[5]提供了單獨(dú)玻璃體腔雷珠單抗注射（intravitreal ranibizumab，IVR）與IVR 聯(lián)合PRP 治療后視力的結(jié)果，該項(xiàng)研究結(jié)果為[MD=2.20，95%CI（-0.38，4.78），P=0.1]（圖4），聯(lián)合治療視力改善程度較單獨(dú)IVR 高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有3 篇文獻(xiàn)[5，8，10]提供了聯(lián)合治療與單獨(dú)PRP 的視力變化結(jié)果，Meta 分析結(jié)果顯示[MD=5.47，95%CI（2.63，8.31），P=0.000 2]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.52，I2=0%，異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型分析，可見聯(lián)合治療對(duì)視力恢復(fù)的效果較單獨(dú)PRP 好（圖5）。

圖3 IVR 與PRP 治療后視力變化的森林圖

圖4 IVR 與IVR+PRP 治療后視力變化的森林圖

圖5 聯(lián)合治療與PRP 治療后視力變化的森林圖

2.3.2 新生血管消退結(jié)果 新生血管的消退也是療效的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。5 篇文獻(xiàn)[4，6-7，9-10]報(bào)道了新生血管形成和消退人數(shù)?？筕EGF 與PRP 相比，對(duì)于新生血管的消退更有效，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.17，95%CI（0.73，1.88），P=0.51]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.19，I2=39%，異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型分析（圖6）?？筕EGF 與聯(lián)合治療相比，聯(lián)合治療效果更佳，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.43，95%CI（0.15，1.24），P=0.12]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.19，I2=43%，異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型分析（圖7）。單獨(dú)PRP 與聯(lián)合治療相比，聯(lián)合治療效果明顯優(yōu)于PRP 治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.32，95%CI（0.13，0.76），P=0.01]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.34，I2=0%，使用固定效應(yīng)模型分析（圖8）。

圖6 抗VEGF 與PRP 治療新生血管消退人數(shù)變化的森林圖

圖7 抗VEGF 與聯(lián)合治療新生血管消退人數(shù)變化的森林圖

圖8 單獨(dú)PRP 與聯(lián)合治療新生血管消退人數(shù)變化森林圖

3 討論

本研究共納入8 篇RCT，比較抗VEGF 聯(lián)合或不聯(lián)合PRP與PRP 對(duì)PDR 的療效。視力對(duì)于患者的生活質(zhì)量有至關(guān)重要的影響，因此提高視力是治療最主要的目的，本研究將治療后視力的變化和血管消退情況作為主要指標(biāo)。通過分析在三種不同的治療方式，結(jié)果顯示單獨(dú)抗VEGF 治療后視力改善程度最大，聯(lián)合治療組中，僅Daniel 等[8]報(bào)道了治療后視力較基線有所提高，其余2 篇[5，10]報(bào)道治療后視力較基線均下降，Daniel 等[8]報(bào)道的結(jié)果與其他兩篇相反，可能與DME 患者納入分析有關(guān)，因?yàn)镈ME 導(dǎo)致其基線視力較差，玻璃體腔注射抗VEGF 藥物或聯(lián)合PRP 均可有效治療PDR 合并DME[6]，當(dāng)DME 消退后改善的視力足以抵消PRP 治療后引起的視力下降時(shí)，最后的視力會(huì)較基線有所提升。同時(shí)也再次說明了PRP具有破壞性。針對(duì)血管消退，聯(lián)合治療的消退率最大，其次為單獨(dú)抗VEGF，最后為PRP，但三組納入分析的樣本量偏少，需要更大樣本量的高質(zhì)量研究進(jìn)行驗(yàn)證。Halim 等[11]報(bào)道，與其他部位新生血管相比，視盤新生血管發(fā)生率較低，但對(duì)目前可用治療的耐藥性更強(qiáng)，這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，本研究因納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，無法對(duì)其進(jìn)行分析，但其提示在臨床治療中可進(jìn)行觀察分析，同時(shí)也為視盤新生血管的研究提供新的思路。

Gross 等[4]報(bào)道雷珠單抗治療組未合并DME 的PDR 在1 年內(nèi)接受了7 次注射（中位數(shù)），2 年內(nèi)接受了10（中位數(shù)）次。初始接受PRR 治療的患者，在1 年和2 年內(nèi)分別接受雷珠單抗注射次數(shù)為3（中位數(shù)）和4（中位數(shù)）。Gross 等[12]也報(bào)道了單獨(dú)雷珠單抗和PRP 治療時(shí)5 年的平均注射次數(shù)分別為（19.2±10.9）次和（5.4±7.9）次。Lang 等[5]報(bào)道單獨(dú)抗VEGF 組1 年平均注射次數(shù)為（5.2±2.3），聯(lián)合治療組為（5.0±2.2）次。Chatziralli 等[6]報(bào)道在2 年的隨訪治療期間，雷珠單抗組平均注射（14.6±3.1）次，聯(lián)合治療組注射（11.3±1.7）次，且雷珠單抗組23 人中有5 人需要搶救性PRP，聯(lián)合治療組無患者需要行搶救性PRP。因此，單純抗VEGF 需要更頻繁地隨訪和治療，對(duì)患者依從性要求相對(duì)較高。

盡管抗VEGF 療法在治療PDR 方面比PRP 具有更多優(yōu)勢(shì)，但在實(shí)踐中其成本效益不容忽視。抗VEGF 注射的效果是非永久性的，需要持續(xù)治療，這會(huì)給患者帶來更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Hutton 等[13-14]報(bào)道在治療超過2 年時(shí)，0.5 mg 劑量的雷珠單抗對(duì)于伴有視力受損的糖尿病性黃斑水腫的PDR 患者更具成本效益，但對(duì)于無視力受損的糖尿病性黃斑水腫的PDR患者則不具有成本效益。此外，如果患者失訪，PDR 可能會(huì)進(jìn)展并導(dǎo)致永久性視力障礙。從安全角度分析，Ntjam 等[15]報(bào)道抗VEGF 藥物治療可能會(huì)使糖尿病和非眼部出血患者的病死率增加，尤其是AMD 患者，這可能是一個(gè)安全信號(hào)，但證據(jù)并不充分，還需進(jìn)一步研究。因此對(duì)于PDR 的治療，醫(yī)生應(yīng)采用個(gè)體化的方法，在考慮患者依從性和經(jīng)濟(jì)的情況下做出醫(yī)療決策。

本研究的局限性在于：（1）納入的文獻(xiàn)較少，樣本量少，證據(jù)質(zhì)量低。（2）在納入的實(shí)驗(yàn)中，臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間很短。（3）最后納入的文獻(xiàn)中，抗VEGF 藥物只包括雷珠單抗和阿柏西普，且雷珠單抗居多，不同的藥物療效也存在差異，可能會(huì)導(dǎo)致分析結(jié)果有異質(zhì)性。（4）雖然本研究單純比較各治療方案的療效，但納入的每篇文獻(xiàn)的治療方案也存在一定差異，可能導(dǎo)致結(jié)果欠精確。

本研究結(jié)果顯示，與PRP 治療相比，單獨(dú)抗VEGF 及聯(lián)合療法明顯更利于PDR 患者實(shí)力恢復(fù)和新生血管消退。而聯(lián)合治療的療效又略優(yōu)于單獨(dú)抗VEGF 治療，這可能為將來PDR治療的專家共識(shí)制訂提供一定參考依據(jù)。但仍希望有更多高質(zhì)量的研究出現(xiàn)以提供更加可靠的證據(jù)。