2-吲哚亞胺構(gòu)建吲哚并環(huán)骨架研究進(jìn)展

劉萬聰，張 斌，馬恩典，田遠(yuǎn)航，辛子杰，陳 林，李俊龍,2

(1.成都大學(xué) 藥學(xué)院(四川抗菌素工業(yè)研究所)抗生素研究與再評價四川重點實驗室，四川 成都 610052；2.成都大學(xué) 高等研究院手性藥物創(chuàng)新研究中心，四川 成都 610106)

0 引 言

吲哚衍生物在自然界中普遍存在，其具有獨特且廣泛的生理藥理活性[1]，具體表現(xiàn)為抗病毒[2]、抗菌[3]、抗癌[4]、抗炎[5]與抗抑郁[6]等.因此，有機(jī)化學(xué)家和藥物化學(xué)家們將深入探究含有吲哚并環(huán)骨架的合成砌塊，開展高效構(gòu)建吲哚并環(huán)骨架等作為重要的研究方向之一[7].近年來，2-吲哚亞胺因易于制備且具有良好的反應(yīng)活性，常常作為合成砌塊被用于構(gòu)建含吲哚并環(huán)的骨架結(jié)構(gòu).2-吲哚亞胺能夠在布朗斯特堿的作用下去質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化形成烯胺負(fù)離子，進(jìn)而對雙親電試劑進(jìn)行第一次進(jìn)攻；經(jīng)由分子內(nèi)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移后又發(fā)生第二次進(jìn)攻，完成環(huán)化過程，實現(xiàn)多樣化的吲哚并環(huán)骨架的構(gòu)建(見圖1).基于此，本文綜述了2-吲哚亞胺參與的(2+2) 環(huán)化反應(yīng)、(3+3) 環(huán)化反應(yīng)與多組分串聯(lián)環(huán)化過程在吲哚并環(huán)骨架中的合成應(yīng)用，以期為吲哚并環(huán)化合物合成方法的擴(kuò)展提供必要的參考.

圖1 2-吲哚亞胺參與的環(huán)化反應(yīng)過程

1 (2+2) 環(huán)化反應(yīng)合成吲哚并環(huán)衍生物

在多樣化的環(huán)化反應(yīng)中，(2+2) 環(huán)化反應(yīng)[8]普遍要求光照、Lewis酸或者過渡金屬作用等相對較為苛刻的反應(yīng)條件.所得的四元環(huán)化產(chǎn)物也常常在自身較大的環(huán)張力下而開環(huán)轉(zhuǎn)化為其他環(huán)系骨架.但從另一方面思考，擴(kuò)環(huán)過程破壞了四元環(huán)狀骨架的構(gòu)建，但是由(2+2) 環(huán)化反應(yīng)介導(dǎo)的擴(kuò)環(huán)過程卻成為了部分其他環(huán)化反應(yīng)的有效路徑.

圖2 (2+2) 環(huán)加成反應(yīng)介導(dǎo)的二苯并氮雜亞胺衍生物的合成

2 (3+3)環(huán)化反應(yīng)合成吲哚并環(huán)衍生物

(3+3) 環(huán)化反應(yīng)合成的六元環(huán)狀骨架與(2+2) 環(huán)化反應(yīng)合成的不穩(wěn)定的四元環(huán)系骨架相反，其合成的六元環(huán)狀骨架屬于熱力學(xué)穩(wěn)定的環(huán)系骨架.基于這樣的穩(wěn)定性，在2-吲哚亞胺參與的串聯(lián)環(huán)化方法學(xué)研究中，嘗試在Michael加成介導(dǎo)的關(guān)環(huán)反應(yīng)(michael-initiated ring-closing reaction，MIRC反應(yīng))[10]的過程中實現(xiàn)手性控制或發(fā)展多樣化的雙親電試劑，是圍繞2-吲哚亞胺反應(yīng)開發(fā)的兩個重要發(fā)展方向.

2.1 氮雜環(huán)卡賓(NHC)介導(dǎo)的(3+3) 環(huán)化反應(yīng)

2017年，Yi等[11]用NHC催化，以良好到優(yōu)秀的收率合成了一系列吲哚并哌啶酮衍生物6(見圖3)，實現(xiàn)了2-吲哚亞胺1和α-溴代不飽和醛4的(3+3) 環(huán)化反應(yīng).當(dāng)使用α-溴代肉桂醛(4，R2= Ph，R3= H)作為親電試劑時，合成的化合物能夠在鈀—碳的催化下，轉(zhuǎn)化為α-咔啉酮，豐富了該方法的合成價值.

圖3 NHC催化的2-吲哚亞胺與α-溴代不飽和醛的(3+3) 環(huán)化反應(yīng)

根據(jù)實驗結(jié)果和已有相關(guān)文獻(xiàn)報道[12-13]，該課題組提出了該(3+3) 環(huán)化過程可能的催化循環(huán)反應(yīng)機(jī)理(見圖4).NHC前體Cat.5先被堿活化，形成活性NHCCat.5A，并與α-溴代不飽和醛4親核加成，消除鹵素生成α,β-不飽和?；蜴f陽離子4A;隨后,2-吲哚亞胺1在堿的去質(zhì)子化作用下生成的烯胺負(fù)離子與4A加成得到兩性離子中間體4B，然后經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移形成烯胺負(fù)離子4C;最終，內(nèi)酰胺化得到(3+3) 環(huán)化產(chǎn)物6，同時NHC催化劑離去，完成催化循環(huán).

圖4 NHC催化的2-吲哚亞胺與α-溴代不飽和醛的(3+3) 環(huán)化反應(yīng)機(jī)理

2021年，Ma等[14]通過底物設(shè)計及手性催化劑的切換，進(jìn)一步實現(xiàn)了NHC介導(dǎo)的不對稱催化轉(zhuǎn)化.通過NHC催化鄰位取代的芳基丙炔酸對硝基苯酚酯7與2-吲哚亞胺類化合物1的不對稱(3+3) 環(huán)化反應(yīng)，以中等到優(yōu)秀的收率及立體選擇性，首次實現(xiàn)了α-咔啉軸手性骨架的構(gòu)建(見圖5上部分).并通過密度泛函(DFT)理論計算，闡明了氫鍵等弱相互作用為控制對映體選擇性來源的關(guān)鍵因素.

圖5 NHC催化的4-芳基-α-咔啉軸手性衍生物的合成

首先，手性NHC前體Cat.8被堿活化，產(chǎn)生手性NHC，進(jìn)攻芳基丙炔酸酯7，得到關(guān)鍵的炔基酰基唑鎓中間體7A;隨后，在堿的作用下，2-吲哚亞胺1去質(zhì)子化產(chǎn)生亞胺負(fù)離子與7A共軛加成生成丙二烯醇化物中間體7B，該中間體經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移和烯醇互變后形成中間體7C，其氮負(fù)離子通過分子內(nèi)親核進(jìn)攻羰基碳得到環(huán)化產(chǎn)物9的同時NHC離去，完成催化循環(huán);接下來，環(huán)化產(chǎn)物9芳構(gòu)化，對甲苯磺?；?Ts)從氮轉(zhuǎn)移到氧，形成更穩(wěn)定的產(chǎn)物4-芳基-α-咔啉軸手性衍生物10(見圖5下部分).

2.2 異硫脲介導(dǎo)的(3+3) 環(huán)化反應(yīng)

2019年，Liu等[15]采用手性異硫脲催化劑Cat.12活化β-多氟烷基-α,β-不飽和羧酸酯11，形成雙親電試劑與2-吲哚亞胺1完成了不對稱(3+3) 環(huán)化反應(yīng)，以中等到優(yōu)秀的收率及立體選擇性得到了手性吲哚并二氫吡啶酮衍生物6(見圖6).但在反應(yīng)的普適性考察中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把α,β-不飽和羧酸酯11中的β-多氟烷基更換為甲基與丙基等給電子基團(tuán)時，反應(yīng)收率下降，這表明該反應(yīng)明顯依賴Michael受體較高的缺電子程度.

圖6 異硫脲介導(dǎo)的α-咔啉酮的不對稱合成

根據(jù)實驗結(jié)果及已有的異硫脲催化領(lǐng)域中的研究[16]，該課題組提出了可能的催化循環(huán)機(jī)理(見圖7).α,β-不飽和羧酸酯11被手性異硫脲催化劑Cat.12?；?，生成α,β-不飽和酰基異硫脲離子對11A；2-吲哚亞胺1在堿的作用下被拔質(zhì)子轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的烯胺負(fù)離子，與α,β-不飽和酰基異硫脲離子對11A加成，得到烯醇異硫脲鎓11B,經(jīng)過分子內(nèi)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程產(chǎn)生兩性離子中間體11C;最后，氮負(fù)離子親核進(jìn)攻羰基碳得到內(nèi)酰胺化的產(chǎn)物6，同時手性異硫脲催化劑Cat.12離去，完成催化循環(huán).而α,β-不飽和?；惲螂咫x子對11A采用s-順式構(gòu)象可以解釋反應(yīng)的立體化學(xué)結(jié)果.

圖7 異硫脲介導(dǎo)的α-咔啉酮的不對稱合成的反應(yīng)機(jī)理

2.3 叔膦介導(dǎo)的(3+3) 環(huán)化反應(yīng)

叔膦作為一種重要的路易斯堿，常常被用于活化聯(lián)烯酸酯產(chǎn)生多反應(yīng)位點的活性中間體，進(jìn)而參與多種類型的串聯(lián)環(huán)化過程.2021年，Debnath等[17]使用三苯基膦作為催化劑，活化δ-乙酰氧基聯(lián)烯酸酯13與2-吲哚亞胺類化合物1發(fā)生(3+3) 環(huán)化反應(yīng)，并能夠通過條件的控制，多樣性地得到含有不同飽和度的α-咔啉衍生物(見圖8).在室溫下，δ-乙酰氧基聯(lián)烯酸酯13與2-吲哚亞胺1能夠反應(yīng)得到二氫-α-咔啉骨架14.當(dāng)向反應(yīng)體系中加入碳酸銫并且升高溫度至80 °C時，則能夠通過對甲苯磺?；倪w移帶來的芳構(gòu)化的動力得到α-咔啉衍生物10.盡管這一過程的反應(yīng)收率尚存在一定的提升空間，但這一工作為α-咔啉衍生物的多樣性制備提供了重要的參考.

圖8 三苯基膦介導(dǎo)的α-咔啉的多樣性合成

2.4 叔胺介導(dǎo)的(3+3) 環(huán)化反應(yīng)

在2-吲哚亞胺參與的(3+3) 環(huán)化反應(yīng)中，叔胺主要是作為布朗斯特堿用于完成2-吲哚亞胺的去質(zhì)子化，進(jìn)而推動反應(yīng)的發(fā)生.2020年，Chen等[18]在金雞納堿衍生的叔胺方酰胺雙功能催化劑Cat.16的作用下，α,β-不飽和酰亞胺15與2-吲哚亞胺1發(fā)生(3+3) 串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，以中等到優(yōu)秀的收率及立體選擇性構(gòu)建了α-咔啉酮手性骨架結(jié)構(gòu)(見圖9).在該反應(yīng)中，奎尼丁胺衍生的方酰胺催化劑Cat.16既作為布朗斯特堿用以活化2-吲哚亞胺1，又作為氫鍵供體提升α,β-不飽和酰亞胺15的親核性，通過對底物的雙活化模式在促進(jìn)反應(yīng)高效進(jìn)行的同時達(dá)到控制產(chǎn)物立體構(gòu)型的目的.

圖9 叔胺方酰胺雙功能催化劑介導(dǎo)的α-咔啉酮的不對稱合成

合成化學(xué)家對硝基烯烴的MBH(morita-baylis-hillman)仲醇衍生的乙酸酯獨特的1,2-或1,3-雙親電活性較為關(guān)注.2021年，Sivanandan等[19]用三乙烯二胺(DABCO)拔掉2-吲哚亞胺3位的質(zhì)子，隨后轉(zhuǎn)化形成的烯胺負(fù)離子親核進(jìn)攻硝基烯烴衍生的MBH乙酸酯17，以優(yōu)秀的收率，區(qū)域選擇性地得到了一系列α-咔啉衍生物10(見圖10上部分).在該反應(yīng)中，2-吲哚亞胺1在堿的作用下產(chǎn)生的烯胺負(fù)離子1A進(jìn)攻硝基烯烴衍生的MBH乙酸酯17，醋酸根經(jīng)過SN2的歷程離去，生成中間體17A.在堿的作用下，由于硝基的吸電子能力強(qiáng)于酯基，中間體17A對硝基的β位發(fā)生分子內(nèi)Michael加成，形成四氫-α-咔啉衍生物18.隨后，四氫-α-咔啉衍生物18在堿的作用下消除1分子亞硝酸和1分子對甲苯亞磺酸，最終生成α-咔啉衍生物10(見圖10下部分).

圖10 硝基烯烴衍生的MBH乙酸酯與2-吲哚亞胺參與的(3+3) 環(huán)化反應(yīng)

隨后，該課題組在此工作基礎(chǔ)上，將硝基烯烴衍生的MBH乙酸酯17更換為其衍生的MBH溴化物19，并把反應(yīng)的溶劑更換為極性較小的甲苯，將反應(yīng)停留在了消除/芳構(gòu)化的前一步，以優(yōu)秀的收率及非對映選擇性得到了一系列硝基保留的四氫-α-咔啉衍生物18(見圖11)[20].

圖11 硝基烯烴衍生的MBH溴化物與2-吲哚亞胺參與的(3+3) 環(huán)化反應(yīng)

2022年，He等[21]在手性叔胺催化劑Cat.21的作用下，高效地實現(xiàn)了靛紅衍生的MBH碳酸酯20和2-吲哚亞胺1的不對稱(3+3) 環(huán)化反應(yīng)，以良好到優(yōu)秀的收率和高立體選擇性產(chǎn)生一系列多官能化的α-咔啉-螺-2-吲哚酮衍生物(見圖12上部分).基于實驗結(jié)果和相關(guān)報道，該課題組為這種催化的(3+3) 環(huán)化過程提出了一個合理的催化循環(huán)(見圖12下部分).首先，手性路易斯堿Cat.21加成到靛紅衍生的MBH碳酸酯20上，得到親電銨鹽20A；同時，原位生成的叔丁氧負(fù)離子作為布朗斯特堿使得2-吲哚亞胺1去質(zhì)子化，形成亞胺負(fù)離子中間體1A;隨后，亞胺負(fù)離子中間體互變成為烯胺負(fù)離子并進(jìn)攻銨鹽20A的γ-位，得到兩性離子中間體化合物20B;接下來，催化劑離去，烯胺互變得到烯丙基化產(chǎn)物20D，再經(jīng)分子內(nèi)的氮雜-邁克爾加成過程，生成產(chǎn)物22.

圖12 手性叔胺催化劑介導(dǎo)的α-咔啉-螺-2-吲哚酮衍生物的合成及機(jī)理

2.5 路易斯酸介導(dǎo)的(3+3) 環(huán)化反應(yīng)

在上述反應(yīng)過程中，2-吲哚亞胺需要預(yù)先制備，再作為反應(yīng)底物參與到環(huán)化過程中.2020年，Xu等[22]利用鄰氨基苯乙腈23作為2-吲哚亞胺1的前體化合物，在三價鐵鹽的催化下原位形成2-吲哚亞胺1，進(jìn)而與1,3-二酮24(見圖13上部分)或α,β-不飽和羰基化合物25(見圖13下部分)發(fā)生(3+3) 串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，以中等至良好的收率制備了三氟甲基-α-咔啉和酯基取代的α-咔啉衍生物10.

圖13 三價鐵催化串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)合成α-咔啉衍生物

隨后，該課題組提出了該(3+3) 環(huán)化過程可能的反應(yīng)過程(見圖14).首先，鄰氨基苯乙腈23在鐵鹽催化下通過分子內(nèi)環(huán)化生成2-吲哚亞胺1，由于2-吲哚亞胺1的C-3位相較于NH2基團(tuán)具有更強(qiáng)的親核性，其與24的羰基迅速發(fā)生親核加成反應(yīng)生成中間體24A；隨后，通過分子內(nèi)縮合與脫水等過程得到目標(biāo)產(chǎn)物.

圖14 三價鐵催化串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)合成α-咔啉衍生物的反應(yīng)機(jī)理

次年，基于之前的工作基礎(chǔ)，Lu等[23]繼續(xù)使用三氟甲磺酸鐵作為催化劑，活化鄰氨基苯乙腈衍生物23，進(jìn)而與3-二甲胺基烯胺酮類化合物26發(fā)生類似的(3+3) 環(huán)化反應(yīng)，高效地選擇性合成了一系列2-取代的吡啶并[2,3-b]吲哚衍生物10(見圖15上部分).除了與上述過程類似的脫水消除外，在這一工作中，目標(biāo)產(chǎn)物的生成還伴隨了1分子二甲胺的離去(見圖15下部分).

圖15 三價鐵催化鄰氨基苯乙腈與3-二甲胺基烯胺酮串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)合成α-咔啉衍生物

3 多組分串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)合成吲哚并環(huán)衍生物

在過去的幾十年間，多組分反應(yīng)(multi-component reaction，MCR)的研究探索取得了重大的進(jìn)展，這一領(lǐng)域的研究成果，為從簡單和可變的起始材料構(gòu)建復(fù)雜多樣的結(jié)構(gòu)提供了行之有效的合成方法[24-26].多組分化學(xué)反應(yīng)具有操作簡單、資源利用率高和高原子經(jīng)濟(jì)性等特點，是一類重要的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，在新藥設(shè)計與合成、組合化學(xué)和天然產(chǎn)物合成中具有廣泛的應(yīng)用，但來自多組分底物間的競爭反應(yīng)是其顯而易見的挑戰(zhàn).

圖16 三組分(3+1+3) 串聯(lián)環(huán)化構(gòu)建吲哚并氮雜骨架

圖17 硫醚催化的三組分(3+1+3)串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

基于多組分反應(yīng)在構(gòu)建先導(dǎo)化合物方面所顯示出巨大的優(yōu)勢，2020年，Leng等[28]設(shè)計了一種三組分(3+2+1) 環(huán)化反應(yīng)來高效合成具有二氫-α-咔啉結(jié)構(gòu)的鉤吻吲哚生物堿類似物32(見圖18上部分).這一多組分串聯(lián)合成策略，可以簡潔高效地在鉤吻吲哚生物堿類似物的核心結(jié)構(gòu)上引入各種取代基和官能團(tuán)，很好地滿足了中藥化學(xué)對于化合物結(jié)構(gòu)多樣化的研究要求.其可能的反應(yīng)機(jī)理(見圖18下部分)，首先，在堿性條件(DABCO)下，丙二腈31和醛27發(fā)生Knoevenagel縮合形成烯基丙二腈33;隨后，2-吲哚亞胺1在堿的作用下被拔質(zhì)子與烯基丙二腈33發(fā)生Michael加成，再經(jīng)過一系列的分子內(nèi)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移、親核加成、互變異構(gòu)與質(zhì)子化等過程完成環(huán)化，得到目標(biāo)產(chǎn)物.

圖18 三組分(3+2+1) 串聯(lián)環(huán)化構(gòu)建二氫-α-咔啉骨架

4 結(jié) 語

本文以2-吲哚亞胺參與的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)作為切入點，詳細(xì)介紹了其作為含有吲哚環(huán)系的合成砌塊參與的不同類型的環(huán)化反應(yīng).盡管目前2-吲哚亞胺被用作合成砌塊來構(gòu)建含有吲哚并環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的反應(yīng)實例并不少見.但其參與的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)中，雙親電試劑的類型還較為局限，基于結(jié)構(gòu)更為多樣的新型吲哚并環(huán)合成砌塊的探索，開發(fā)與之反應(yīng)的新型雙親電試劑的研究仍還處于起步階段.此外，基于雙親電試劑手性控制的嘗試仍然不夠充分與深入.因此，嘗試在兩步串聯(lián)環(huán)化過程中引入手性控制，發(fā)展使用結(jié)構(gòu)多樣的雙親電試劑，不僅是2-吲哚亞胺參與的串聯(lián)環(huán)化方法學(xué)研究中的重要發(fā)展方向，也能夠為吲哚并環(huán)骨架的構(gòu)建帶來新的機(jī)遇，具有十分重要的理論意義和現(xiàn)實價值.