阿扎胞苷聯(lián)合HAG或半量HAG方案治療老年急性髓系白血病的臨床效果

周立濤

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院血液科，江蘇淮安 223300

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一類起源于髓系干細(xì)胞的最常見成人急性白血病類型，發(fā)病率高[1-2]。近年來，隨著小分子靶向藥物及去甲基化藥物等新型治療方案的出現(xiàn)，AML患者的療效有了一定的提高[2]。然而，老年患者的治療仍是目前AML治療中的一個挑戰(zhàn)[3]。影響老年AML患者療效因素眾多，包括體能狀態(tài)、合并癥、誘導(dǎo)化療期間并發(fā)癥、強烈化療毒性、耐受性差、不良預(yù)后的分子生物學(xué)特征發(fā)生率高等，導(dǎo)致白血病細(xì)胞對化療的耐藥性增加[4-5]。研究表明，接受強烈化療的老年AML預(yù)后差，5年生存率低于15%，與上述原因密切相關(guān)[6]。

目前，關(guān)于老年AML治療的臨床研究較多，但尚無標(biāo)準(zhǔn)的方案可遵循。去甲基化治療、去甲基化藥物聯(lián)合小劑量化療、B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）抑制劑聯(lián)合小劑量化療等，在臨床研究中取得了一定的療效，較傳統(tǒng)的化療及姑息治療均能在一定程度上改善老年AML患者的預(yù)后[7]。根據(jù)患者的風(fēng)險與收益進行評估，為每位患者選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨福貏e是老年患者，個體化治療是臨床治療的關(guān)鍵。本研究觀察去甲基化藥物阿扎胞苷聯(lián)合HAG或半量HAG方案在老年AML中的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

遵照醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)范，回顧性分析2016年1月至2021年10月就診于南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院并接受阿扎胞苷聯(lián)合HAG或半量HAG方案化療的32例AML患者的臨床資料，所有患者的診治均為參照當(dāng)年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）髓系腫瘤臨床分型及美國國立 綜 合 癌 癥 網(wǎng) 絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）診療指南的確診病例[8-9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)NCCN指南髓系腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為AML的初診或復(fù)發(fā)患者，年齡≥60歲，有化療意愿，無明確化療禁忌證的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性早幼粒細(xì)胞白血病，腎臟、肝臟、心臟功能嚴(yán)重受損,合并不能控制的嚴(yán)重感染,一般身體狀況極差（ECOG評分≥4分）。32例AML患者包括男21例，女11例；中位年齡72（60～82）歲。初治21例，急性白血病法美英FAB分型：M5型18例、M2型3例，合并DNMT3A、ASXL1、FLT3-ITD、dupMLL、IDH1、RUNX1、TP53等分子學(xué)異常，分子生物學(xué)與細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分層：高危組13例、中危組5例、低危組3例。復(fù)發(fā)11例，F(xiàn)AB分型：M2型4例、M5型7例，伴有FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、DNMT3A、IDH2等分子學(xué)異常，分子生物學(xué)與細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分層：高危組8例、中危組2例、低危組1例。根據(jù)治療方案的不同分成兩組，18例患者接受阿扎胞苷聯(lián)合HAG方案治療（AZA+HAG組），14例患者接受阿扎胞苷聯(lián)合半量HAG方案治療（AZA+半量HAG組）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料

1.2 方法

32例患者均接受1～2個療程阿扎胞苷（Baxter Oncology GmbH，進口注冊證號H20170238）聯(lián)合HAG或半量HAG方案治療。依據(jù)患者體能評分或合并癥進行劑量調(diào)整，ECOG評分≥2分的14例患者采用阿扎胞苷聯(lián)合半量HAG方案[阿扎胞苷 75 mg/（m2·d），d1～7，高三尖杉酯堿（杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H33020007）1 mg/（m2·d），d3～6，阿 糖 胞 苷（Actavis Italy S.p.A，國 藥 準(zhǔn) 字 H20160403）10 mg/（m2·d），d3～9，重 組 人 粒細(xì)胞集落刺激因子（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 S20063065）300 μg，qd，d0～，白細(xì)胞≥20×109/L時停藥）；ECOG評分＜2分的18例患者采用阿扎胞苷聯(lián)合HAG方案[阿扎胞苷75 mg/（m2·d），d1～7，高三尖杉酯堿1 mg/（m2·d），d1～7，阿糖胞苷10 mg/（m2·d），d1～14，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg，qd，d0～，白細(xì)胞≥20×109/L時停藥]。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

患者基本臨床特征包括白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)與分子生物學(xué)預(yù)后分層；治療反應(yīng)；治療相關(guān)不良反應(yīng)包括血液學(xué)和非血液學(xué)毒性；治療后無復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS）與總生存期（overall survival，OS）。

療效評價標(biāo)準(zhǔn)：療效評估分為完全緩解（complete remission，CR）、部 分 緩 解（partial remission，PR）、未 緩解（no remission，NR）?？偡?應(yīng)（OR）=CE+PR。CR定義為臨床癥狀完全消失，中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≥1.5×109/L，血小板絕對數(shù)≥100×109/L，骨髓原始細(xì)胞比例＜5%，無髓外白血病證據(jù)；PR定義為血細(xì)胞計數(shù)符合CR標(biāo)準(zhǔn)，骨髓原始細(xì)胞比例5%～25%（同時應(yīng)較治療前下降50%以上）；NR定義為包括治療后未能達CR，甚至達不到PR標(biāo)準(zhǔn)的患者；白血病復(fù)發(fā)定義為治療達CR后，再次出現(xiàn)骨髓中原始細(xì)胞比例增加＞5%或外周血出現(xiàn)白血病細(xì)胞或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤[10-11]。

1.4 隨訪

通過查閱病歷資料、門診和電話隨訪的方式，隨訪截止日期為2021年11月30日。RFS是指從治療達CR后至疾病復(fù)發(fā)或死亡的時間，OS是指從診斷至患者死亡或末次隨訪的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)的錄入與分析處理均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件完成。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗，不符合正態(tài)分布以[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；生存分析通過Graphpad Prism 5.0軟件采用Log-rank （Mantel-Cox）檢驗方法。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

兩組完全緩解率（CRR）、總反應(yīng)率（ORR）及1療程MRD陰轉(zhuǎn)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表2。進一步比較了初治與復(fù)發(fā)患者的治療反應(yīng)，復(fù)發(fā)患者既往均接受預(yù)激方案進行規(guī)律鞏固化療（包括CAG、MAG、HAG等方案），結(jié)果顯示初治和復(fù)發(fā)患者CRR、ORR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3。

表2 AZA+HAG組與AZA+半量HAG組患者療效比較[n（%）]

表3 初治與復(fù)發(fā)患者療效比較[n（%）]

2.2 安全性評價

兩組出血、感染、過敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)、臟器功能不全、脫發(fā)、骨髓抑制及化療相關(guān)死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表4。

表4 AZA+HAG組與AZA+半量HAG組患者不良反應(yīng)比較[n（%）]

2.3 生存分析

AZA+HAG組、AZA+半 量HAG組CR患 者分別為13例、8例，這部分患者RFS分析顯示，AZA+HAG組 中 位RFS為13個 月，AZA+半 量HAG組中位RFS為28個月；所有接受治療的患者OS分析結(jié)果表明，兩組的中位OS分別為13、21個月。兩組RFS和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.146，P= 0.701；χ2=0.0004，P=0.983），與兩組之間病例數(shù)相對偏倚有一定關(guān)系，需要進一步均衡并擴大病例數(shù)研究。初治與復(fù)發(fā)患者生存分析顯示，初治患者中位RFS為不能定義，復(fù)發(fā)患者中位RFS為28個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.915，P=0.338）；初治與復(fù)發(fā)患者中位OS分別為9個月和30.5個月，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.323，P=0.047）。見圖1。

圖1 患者生存分析曲線

3 討論

隨著人口老年化的加速，老年人群作為一個特殊的群體，占據(jù)人類相當(dāng)一部分比例，多種惡性腫瘤中位發(fā)病年齡都在60歲以上，其中AML的發(fā)病率在老年人中顯著升高，據(jù)統(tǒng)計，超過50%的初診AML患者年齡在65歲或以上[3]。然而，目前老年AML的治療是臨床醫(yī)師和學(xué)者面臨的一個較大挑戰(zhàn)，除了老年患者的年齡、體能狀態(tài)、合并癥等基本因素導(dǎo)致不能耐受強烈化療外，老年AML患者常合并存在高危的分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)異常也是影響預(yù)后的一些重要因素[7]。老年AML治療尚無標(biāo)準(zhǔn)的方案可遵循，依據(jù)患者的風(fēng)險與收益進行評估，為每位患者選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，進行個體化治療，實現(xiàn)提高療效、改善預(yù)后、延長生存的目標(biāo)。去甲基化藥物聯(lián)合小劑量化療、Bcl-2抑制劑聯(lián)合小劑量化療、去甲基化藥物聯(lián)合Bcl-2抑制劑、小分子靶向藥物聯(lián)合小劑量化療、單克隆抗體等，在臨床研究中取得了一定的療效，較傳統(tǒng)的化療及姑息治療均能在一定程度上改善老年AML患者的預(yù)后[7]。但是，小分子靶向藥物與單克隆抗體等藥物的可及性、價格昂貴等是制約其廣泛臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。高三尖杉酯堿是一種傳統(tǒng)的化療藥物，小劑量高三尖杉酯堿與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子組成的化療方案在初治AML患者的誘導(dǎo)治療中具有一定的療效[12-13]。

去甲基化藥物聯(lián)合小劑量化療是老年AML的一種治療選擇，目前常用的去甲基化藥物包括地西他濱和阿扎胞苷，據(jù)報道，地西他濱聯(lián)合CAG或半量CAG方案在老年AML的治療中也取得了一定的療效[14-15]。阿扎胞苷是一種合成的嘧啶核苷酸類似物，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，20世紀(jì)70年代進行的早期臨床研究表明，在AML和骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome， MDS）患者中阿扎胞苷具有抗腫瘤活性[16]。阿扎胞苷抗腫瘤作用的兩種主要機制是具有直接并入RNA進而破壞RNA代謝的能力、抑制DNA甲基化[16]。近年來，阿扎胞苷聯(lián)合Bcl-2抑制劑維奈克拉在初治或復(fù)發(fā)難治AML中取得了較顯著的療效[17]。本研究觀察去甲基化藥物阿扎胞苷聯(lián)合HAG或半量HAG方案在老年AML中的療效與安全性。結(jié)果表明，接受阿扎胞苷聯(lián)合HAG方案與半量HAG方案治療的老年AML患者ORR能夠達到70%以上，治療相關(guān)的毒副作用在可接受范圍，并可以延長患者的RFS、OS。本研究中，初治與復(fù)發(fā)患者生存分析顯示，初治患者中位RFS為不能定義，復(fù)發(fā)患者中位RFS為28個月；初治與復(fù)發(fā)患者中位OS分別為9個月和30.5個月，復(fù)發(fā)患者多為誘導(dǎo)治療獲得緩解1年后復(fù)發(fā)，初治患者若未獲得緩解，生存期明顯縮短，因此，復(fù)發(fā)組中位生存期較初治組延長，但兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

老年AML患者的預(yù)后顯著低于年輕患者，60～65歲患者的5年OS為25%，70歲患者的5年OS為10%，而50歲患者的5年OS為50%[18]?；颊弑旧砗图膊√禺愋砸蛩厥菍?dǎo)致老年AML患者預(yù)后差的原因，包括診斷時較差的體能狀態(tài)、強烈化療增加早期病死率、不良的細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)生率增加及繼發(fā)性AML的發(fā)生率增加[18]。老年AML需要依據(jù)患者年齡、體能狀態(tài)、合并癥，進行評估，確定患者是否適合化療，化療對于患者的利弊，再選擇個體化的治療方案。對于老年AML患者，低強度聯(lián)合治療的反應(yīng)率接近標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)方案，并且低毒性，可能成為該年齡組未來的治療趨勢。高三尖杉酯堿是最早由我國從紅豆杉中提取的化合物，在我國廣泛應(yīng)用于治療血液病已超過40年，其抗腫瘤活性是通過競爭氨基酸側(cè)鏈進入轉(zhuǎn)運RNA的氨基酰位點阻止蛋白質(zhì)合成[19]。研究表明，由高三尖杉酯堿組成的HAG或HCAG方案是一種有效和安全的治療AML與MDS的方案，尤其在老年患者或RUNX1-RUNX1T1陽性的AML中，可能比強烈化療具有更好的耐受性和療效[20-21]。最近的研究還報道，高三尖杉酯堿聯(lián)合三氧化二砷治療一位85歲的老年伴有RUNX1-RUNX1T1陽性的AML患者，獲得了不完全緩解，表明高三尖杉酯堿與三氧化二砷可能具有協(xié)同誘導(dǎo)RUNX1-RUNX1T1陽性的AML細(xì)胞凋亡和分化的作用，且并不增加老年患者的副反應(yīng)[22]。

本研究分析了阿扎胞苷聯(lián)合HAG或半量HAG方案在老年初診或復(fù)發(fā)AML患者中的療效與安全性，表明阿扎胞苷聯(lián)合HAG或半量HAG方案在初診或晚期復(fù)發(fā)AML患者中具有一定的療效，能夠提高老年AML患者的緩解率，延長生存期，改善預(yù)后，其可能的作用機制尚不完全明確，需要進一步擴大樣本量，同時深入研究其可能的分子機制。此外，根據(jù)患者的風(fēng)險與收益進行評估，個體化治療老年AML是臨床改善預(yù)后的關(guān)鍵。阿扎胞苷聯(lián)合HAG方案或半量HAG方案適用于初治或復(fù)發(fā)老年不能耐受強烈化療的AML患者，可以延長老年AML患者的RFS與OS，是初治或復(fù)發(fā)老年AML患者的一種治療選擇。