潰瘍性結(jié)腸炎活動期中醫(yī)證型與血液高凝狀態(tài)相關(guān)性研究

楊淞龍 張閩光 鄭 穎 李超群 雷超凡

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥，臨床上多以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為表現(xiàn)，屬于炎癥性腸病的一種；常見的實驗室檢查包含血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、鈣衛(wèi)蛋白、大便常規(guī)及隱血試驗等，用于輔助診斷及治療過程中的療效評價。西醫(yī)治療UC主要有氨基水楊酸制劑口服及局部給藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等。中醫(yī)辨證論治已經(jīng)成為UC重要的治療手段。在治療過程中將疾病的分期與中醫(yī)的辨證相結(jié)合，通過觀察與客觀指標(biāo)的相關(guān)性，探尋中西醫(yī)結(jié)合治療的側(cè)重點，對提高臨床診療具有重要意義。近幾年來UC患者血液高凝狀態(tài)，合并血栓栓塞性疾病，日趨受到臨床關(guān)注。本研究通過對不同證型UC活動期患者的相關(guān)凝血指標(biāo)進(jìn)行分析，探討不同證型與血液高凝狀態(tài)的相關(guān)性，提前干預(yù)，預(yù)防血栓形成，減少嚴(yán)重并發(fā)癥。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取于2018年1月—2021年6月在泉州市中醫(yī)院脾胃肝膽科住院的UC活動期患者81例。其中男性61例，女性20例；年齡最小18歲，最大65歲，平均(46.98±13.34)歲。大腸濕熱證31例，肝郁脾虛證12例，寒熱錯雜證18例，脾虛濕蘊證20例。見表1。

表1 UC活動期患者證型分布 (例，%)

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)UC診斷參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)》[1]; 疾病分型參照改良Mayo評分系統(tǒng)，對患者排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)展、醫(yī)師總體評分4個方面內(nèi)容進(jìn)行評定；評分為0～2分者為緩解期，≥3分者為活動期，其中3～5分為輕度活動期，6～10分為中度活動期，11～12分為重度活動期。中醫(yī)辨證分型參考《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見(2017) 》[2]，由2位副主任中醫(yī)師以上職稱醫(yī)師進(jìn)行評估得出，將入選病例分為大腸濕熱證、肝郁脾虛證、寒熱錯雜證、脾虛濕蘊證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，性別不限，年齡18～70歲，資料齊全。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①有嚴(yán)重并發(fā)癥，如局部狹窄、腸梗阻、腸穿孔、中毒性結(jié)腸擴(kuò)張、大出血、結(jié)直腸癌患者；②合并有心腦血管疾病、肝、腎和造血系統(tǒng)等有高凝狀態(tài)相關(guān)性疾病者；③合并惡性腫瘤或其他危及生命的嚴(yán)重疾病者；④治療前長期使用過對凝血功能有影響的藥物者；⑤妊娠及哺乳期婦女。

1.5 觀察指標(biāo)收集患者血小板計數(shù)(PLT)、血小板平均體積(MPV)、活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)的數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

不同證型患者觀察指標(biāo)比較，各組變量均屬正態(tài)分布，用單因素方差分析，大腸濕熱證組患者PLT數(shù)值高于肝郁脾虛證、寒熱錯雜證、脾虛濕蘊證組，MPV數(shù)值低于肝郁脾虛證、寒熱錯雜證、脾虛濕蘊證組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同證型UC活動期患者間凝血指標(biāo)比較 (例，

3 討論

高凝狀態(tài)是指一種止血、抗血栓平衡狀態(tài)失調(diào)，表現(xiàn)出由于止血或抗血栓功能失調(diào)，血液處于極易凝結(jié)的狀態(tài)。高凝狀態(tài)的病理基礎(chǔ)有因感染、免疫、代謝等引起的血管壁受損，血小板數(shù)量或凝血因子異常引起的血液成分改變，血流狀態(tài)變化。常見的實驗室指標(biāo)有：PT、APTT、FIB、血栓彈力圖、血小板計數(shù)等[3]。UC血液高凝狀態(tài)的發(fā)生已經(jīng)得到流行病學(xué)研究證實，Wallaert等[4]在對因炎癥性腸病而進(jìn)行手術(shù)治療的患者行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，大約3.3%的UC患者出現(xiàn)靜脈血栓；Nguyen等[5]發(fā)表的炎癥性腸病患者發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險是普通人群的2.85倍。炎癥性腸病患者高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制主要是由于炎癥或者免疫因素影響，通過抑制纖溶系統(tǒng)、激活凝血系統(tǒng)、致使血小板異常、促使血管內(nèi)皮障礙等方面產(chǎn)生，進(jìn)而形成微循環(huán)障礙；其中血小板異常具有重要作用；研究證實，與健康人群相比，炎癥性腸病患者血液中血小板計數(shù)升高[6]。因炎癥反應(yīng)刺激，血小板活性增強(qiáng)、聚集，一方面引起毛細(xì)血管內(nèi)皮黏附及損傷，一方面是血液高凝狀態(tài)下可加劇腸道黏膜微循環(huán)障礙，形成缺血性壞死及潰瘍的發(fā)生；也有研究認(rèn)為，因免疫反應(yīng)后血小板的激活可能會鏈接或者放大炎癥反應(yīng)，加速組織損傷[7,8]。

西醫(yī)對于UC高凝狀態(tài)的治療方案，較多以低分子肝素抗凝為主，起到預(yù)防及治療血栓的效果；氯吡格雷是抗血小板藥物，一項既往國外研究表明，抗血小板治療可能通過降低其活性、減少炎癥反應(yīng)，對炎癥性腸病患者起到保護(hù)作用[9]。研究認(rèn)為在UC高凝狀態(tài)的臨床治療中應(yīng)用低分子肝素皮下注射， 可降低患者血液 D-二聚體和血小板計數(shù)， 提高臨床治療效果[10]；而低分子肝素能夠減少UC出血風(fēng)險，可能與其抗凝血作用有關(guān)[11]。但抗凝或者抗血小板治療在臨床主要針對應(yīng)用于預(yù)防血栓形成及出現(xiàn)靜脈血栓，在UC治療中尚缺乏詳細(xì)的用藥指征，也存在著加重腸道黏膜出血的風(fēng)險。運用中醫(yī)辨證論治，不僅可提供個體化的治療原則，提前干預(yù)高凝狀態(tài)，充分體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”思想，這也是本研究通過探討不同證型高凝狀態(tài)指標(biāo)相關(guān)性，為中醫(yī)辨證論治提供客觀依據(jù)。本研究提示，UC活動期大腸濕熱證患者與其他證型相比，更易出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)，與其他中心研究結(jié)果相似[9]。

中醫(yī)將潰瘍性結(jié)腸炎歸于“久痢、痢疾、便血、腸僻”范疇，其活動期的主要病機(jī)是濕熱蘊腸，氣血失調(diào)[10]。正如《圣濟(jì)總錄·膿血痢》有云：“積熱蘊結(jié)，血化為膿”，《外臺秘要》有云：“熱折于血，血滲入腸”。因濕熱內(nèi)蘊腸腑，腑氣壅滯，氣滯血阻，氣血與濕熱相搏結(jié)，腸絡(luò)受損，發(fā)為便血、痢下赤白。中醫(yī)臨證治療活動期患者，多以清腸化濕、調(diào)和氣血為基本治療原則。李軍祥教授總結(jié)多年臨證經(jīng)驗，提出“化濕、清熱、解毒、調(diào)氣、理血、解郁、祛瘀、斂瘍、補(bǔ)虛和防止伏邪而起”治法“十要”[11]。沈洪教授強(qiáng)調(diào)濕熱、血熱、血瘀在UC發(fā)病過程中的重要性，認(rèn)為需要以調(diào)整臟腑功能和氣血同治相結(jié)合[12]?？聲越淌趫F(tuán)隊認(rèn)為UC病因與內(nèi)傷伏邪、外感伏邪、先天伏邪密切相關(guān)，以分期論治，以健脾固本、清化濕熱、活血化瘀為主要治法[13]。魏瑋教授認(rèn)為UC的基本病機(jī)主要為“虛、滯、郁、瘀”，活動期主要表現(xiàn)為濕熱蘊腸，氣血不調(diào)，病久常伴血液高凝狀態(tài)，病情的發(fā)展、癌變傾向的出現(xiàn)，與“瘀而為病”形成的“微癥瘕”密切相關(guān)，需佐以祛瘀通絡(luò)[14]。中醫(yī)臨證對于血小板計數(shù)高為表現(xiàn)的活動期UC高凝狀態(tài)患者，也多以清熱化濕、活血為主要原則進(jìn)行辨證施治。葉九林等[15]臨床觀察證實了白頭翁湯在改善UC患者血液流變學(xué)指標(biāo)及腸道黏膜病變方面效果顯著。趙鎖林等[16]運用益氣清熱解毒化瘀法治療UC，可改善炎性反應(yīng)及高凝狀態(tài)，降低血小板計數(shù)、D-二聚體、FIB指標(biāo)。陸玥琳等[17]研究發(fā)現(xiàn)清腸化濕方可改善活動期UC血小板計數(shù)水平，在改善瘀血方面相關(guān)指標(biāo)優(yōu)于單純美沙拉嗪對照組。陳戰(zhàn)斌等[18]自擬解毒化瘀方聯(lián)合西藥治療UC，可改善其高凝狀態(tài)，降低相關(guān)凝血指標(biāo)。在臨床治療過程中，不僅針對濕熱證型患者，對于其他中醫(yī)證型，是否在遣方用藥時將清熱化濕、活血治則貫穿于整個治療過程，也將是今后需要進(jìn)一步研究的內(nèi)容之一。

本研究不足之處在于是單中心、小樣本量的研究，結(jié)果可能存在偏差。今后可以將不同疾病分期、不同病程的患者細(xì)分，優(yōu)化臨床觀測指標(biāo)，以更好地指導(dǎo)臨床。結(jié)合本研究，進(jìn)一步證實了大腸濕熱證與高凝狀態(tài)的相關(guān)性。本科室對于UC的治療經(jīng)驗是基于既定的中醫(yī)臨床路徑，大腸濕熱證的基本方藥以芍藥湯合地榆散加減，取得了較好療效。以此基礎(chǔ)，今后可以對清熱化濕活血法，是否改善活動期患者高凝狀態(tài)，甚至對其藥理學(xué)、分子生物學(xué)機(jī)制，進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

綜上所述， UC活動期大腸濕熱證與血液高凝狀態(tài)存在相關(guān)性，清腸化濕活血法有改善患者高凝狀態(tài)可行性，符合“未病先防，既病防變”理念。