安羅替尼聯(lián)合依托泊苷加順鉑治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

慈明偉 柯嬌嬌 張寧月

威海市中心醫(yī)院腫瘤科，威海 264400

小細(xì)胞肺癌是目前我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率占全部肺癌的15%～20%，同時60%～70%患者確診為廣泛期小細(xì)胞肺癌，該疾病異質(zhì)性和侵襲性強，同時早期容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，臨床治療效果和預(yù)后均欠佳［1-3］。化療是廣泛期小細(xì)胞肺癌最佳治療方法，而依托泊苷+順鉑作為治療小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，雖臨床療效較好，但順鉑不良反應(yīng)多，化療后容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥或短期復(fù)發(fā)，從而導(dǎo)致長期生存率低［4-5］。因此探索新的聯(lián)合化療方案已成為近年眾多學(xué)者的研究熱點。安羅替尼是一種抗血管生成藥物，目前已批準(zhǔn)應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌治療［6］，既往有研究發(fā)現(xiàn)，單用安羅替尼對廣泛期小細(xì)胞肺癌具有較好的治療效果［7］。但同時有研究認(rèn)為，安羅替尼聯(lián)合化療效果優(yōu)于單一藥物［8］。而目前我國有關(guān)于安羅替尼聯(lián)合依托泊苷加順鉑治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的相關(guān)研究結(jié)果尚少。因此，本次研究主要是分析安羅替尼聯(lián)合依托泊苷加順鉑治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床效果。

資料與方法

1、一般資料

選取2017年1月至2019年7月威海市中心醫(yī)院收治的102例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者作為本次研究對象，并按照隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組（51 例）與對照組（51 例）。其中聯(lián)合組，男性 30 例、女性 21 例；年齡 30～79（60.36±6.33）歲。對照組，男性29 例、女性22 例；年齡 31～80（60.85±6.69）歲。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究已獲威海市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查確診為小細(xì)胞肺癌，且處于廣泛期；②已告知患者及家屬，并簽署知情同意書；③存在至少1 個影像學(xué)［電子計算機(jī)斷層掃描（CT）或正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（PET-CT）或磁共振成像（MRI）］可測量的病灶；④東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0～2分或Karnofsky 功能狀況評分標(biāo)準(zhǔn)（KPS 評分）＞70 分；⑤生存期＞3 個月，年齡≥30 歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝、腎、心功能功能障礙疾病者；②伴有免疫功能疾病、血液性疾病以及其他惡性腫瘤疾病者；③存在活動性腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移者；④治療期間應(yīng)用采用免疫抑制劑及抗腫瘤血管藥物者；⑤化療藥物不耐受或存在藥物禁忌證者；⑥臨床資料不全及不能按要求用藥者。

2、方法

對照組給予依托泊苷加順鉑治療，避光狀態(tài)下靜脈滴注依托泊苷（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143143）60～100 mg/m2，1～3 d；順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021358）80～100 mg/m2分在1～3 d 應(yīng)用，輸注順鉑前給予充分水化。聯(lián)合組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予安羅替尼治療，早餐前口服安羅替尼（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20180004）12 mg，1次/d，連續(xù)服用14 d，停藥7 d。兩組方案均輔以止吐、護(hù)胃治療，21 d 為1 個周期，治療直至疾病進(jìn)展或患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，最多化療6個周期。治療期每2個月進(jìn)行影像學(xué)檢查，每周行血常規(guī)、肝腎功能等檢查，并在完成1 個周期化療后開始評價不良反應(yīng)［不良反應(yīng)通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0 版（Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0，CTC AE4.0）］，一旦影像學(xué)提示疾病進(jìn)展（PD）需要停止治療；如果不良反應(yīng)評估為3/4 級，需要暫時停藥，對癥處理至不良反應(yīng)恢復(fù)2 級以下，且給藥減量后繼續(xù)服用，若2 周仍未恢復(fù)，則停藥。

3、評價標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

（1）療效評價標(biāo)準(zhǔn)按照實體瘤RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)［9］進(jìn)行，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和PD，客觀緩解率（ORR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）治療后采用KPS 評分對患者健康狀況進(jìn)行評分，總分為0～100 分，評分越高提示健康狀況越好［10］。（3）不良反應(yīng)根據(jù)CTC AE4.0 評價，包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、心血管事件、口腔潰瘍、出血等。

4、隨訪

采用電話和門診的方式進(jìn)行隨訪，最后一次隨訪時間為2022年1月30日，隨訪時間為3～24個月，中位隨訪時間為11.6 個月。無進(jìn)展生存時間（PFS）定義為患者開始接受治療的日期到出現(xiàn)PD或者死亡的日期［11］。

5、統(tǒng)計學(xué)方法

采用兩獨立樣本t檢驗比較 KPS 評分等以（）表示的符合正態(tài)分布的計量資料，采用四格表χ2檢驗比較臨床療效、不良反應(yīng)、生存率等以百分比（%）表示的計數(shù)資料，雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，軟件采用IBM公司SPSS 23.0。

結(jié) 果

1、兩組臨床療效比較

聯(lián)合組ORR、DCR 明顯均明顯高于對照組（74.51%比54.90%，88.24%比70.59%，均P＜0.05），見表1。

表1 兩組廣泛期小細(xì)胞肺癌患者臨床療效的比較

2、兩組患者KPS評分的比較

治療2、4 個周期，兩組KPS 評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療6 個周期，聯(lián)合組患者KPS 評分明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組廣泛期小細(xì)胞肺癌患者不同治療周期的KPS評分比較（）

表2 兩組廣泛期小細(xì)胞肺癌患者不同治療周期的KPS評分比較（）

注：對照組給予依托泊苷加順鉑治療，聯(lián)合組在對照組治療基礎(chǔ)上加用安羅替尼治療；KPS為Karnofsky功能狀況

治療6個周期73.25±13.20 83.36±17.41 3.305 0.001組別對照組聯(lián)合組t值P值例數(shù)51 51治療2個周期78.41±15.20 77.10±14.86 0.440 0.661治療4個周期77.02±14.78 79.52±16.52 0.805 0.423

3、兩組不良反應(yīng)比較

聯(lián)合組患者出現(xiàn)2例消化道反應(yīng)，1例骨髓抑制，1例心血管事件、2 例口腔潰瘍，2 例出血，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.69%（8/51）；對照組患者出現(xiàn)3 例消化道反應(yīng)，1 例心血管事件、4例口腔潰瘍，4例出血，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.53%（12/51），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.186，P=0.276）。

4、兩組患者1年、2年生存率及PFS比較

聯(lián)合組患者1 年、2 年生存率均顯高于對照組（62.75%比43.14%，49.02%比29.41%，均P＜0.05），見表3。聯(lián)合組患者PFS 為 9.8 個月（95%CI：7.7～11.6 個月），對照組患者PFS 為 7.2 個月（95%CI：4.6～9.8 個月），兩組 PFS 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組廣泛期小細(xì)胞肺癌患者治療后1年、2年生存率比較[例（%）]

討 論

肺癌是我國發(fā)病率、病死率均較高的惡性腫瘤，而小細(xì)胞肺癌是肺癌的特殊病理亞型，具有腫瘤細(xì)胞倍增時間短、強侵襲性以及對放、化療敏感，易早期轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等特點，近年來發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢［12-14］。廣泛期是小細(xì)胞肺癌的一類型，由于對放、化療較為敏感，因此化療是治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的重要手段［15］。而依托泊苷+順鉑是臨床治療廣泛期小細(xì)胞肺癌一線方案，雖目前臨床療效已得到廣泛認(rèn)可，但大部分患者1 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后進(jìn)一步化療中位生存期為4～5個月［16-17］，同時有研究顯示，廣泛期小細(xì)胞肺癌化療5 年生存率僅為2%［18-19］。因此，選擇合適的化療方案是目前研究重點。

安羅替尼是一種多靶點抗血管生成藥物，不僅具有抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維生長因子受體（FGFR）和c-Kit 等多種激酶，同時具有多通路抑制腫瘤血管生長、藥物不良反應(yīng)、耐藥性發(fā)生率較少等優(yōu)勢［20］，目前已有研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼在多個癌種都有很好的治療效果，已被收錄在中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）發(fā)布的診療指南中［21］。但隨著對安羅替尼應(yīng)用的進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，安羅替尼聯(lián)合應(yīng)用更起到協(xié)同作用［22］。因此，本研究主要是分析安羅替尼聯(lián)合依托泊苷加順鉑治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床效果。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者臨床治療ORR、DCR明顯均明顯高于對照組（均P＜0.05），說明安羅替尼聯(lián)合依托泊苷加順鉑對廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療效果更佳。既往研究顯示，安羅替尼聯(lián)合依托泊苷治療鉑耐藥晚期卵巢癌患者較單用依托泊苷預(yù)后更好，且不增加不良反應(yīng)［23］，與本研究結(jié)論一致。同時本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者1 年、2 年生存率均顯高于對照組（均P＜0.05），聯(lián)合組患者PFS（9.8 個月）明顯高于對照組（7.2 個月）（P＜0.05），說明相對依托泊苷加順鉑，安羅替尼聯(lián)合依托泊苷加順鉑治療更能夠延長患者生存率。既往研究證實，安羅替尼可以顯著改善患者的 PFS 和總生存期（OS）［24］，因此本研究聯(lián)合化療患者的獲益更大。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療6個周期的KPS評分明顯高于對照組（P＜0.05），說明安羅替尼聯(lián)合依托泊苷加順鉑治療更能有效提高患者的健康狀況，安羅替尼與依托泊苷+順鉑本身對廣泛期小細(xì)胞肺癌具有較好的的治療效果，既往研究顯示，安羅替尼可以改善遠(yuǎn)期廣泛期小細(xì)胞肺癌KPS 評分［25］，因此兩者聯(lián)合更能促進(jìn)患者健康。安全性方面，本研究顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能是由于安羅替尼本身對患者不良反應(yīng)較少，因此安羅替尼聯(lián)合依托泊苷+順鉑后未增加較多不良反應(yīng)。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合依托泊苷加順鉑治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床效果更好，能夠有效延長1、2 年生存率與PFS，同時一定程度上提高患者的健康狀況，且不良反應(yīng)少，值得臨床應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突