糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

項(xiàng)曉洪 胡景偉

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院兒內(nèi)科，赤峰 024000

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）是腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，也可人工合成，是臨床治療中主要用于抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗休克的藥物［1］。但GC 使用也受到不良反應(yīng)的限制，例如骨質(zhì)疏松、高血糖、心血管疾病、加重神經(jīng)損傷等。其機(jī)制可能是由GC誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡引起。在GC敏感細(xì)胞中，細(xì)胞凋亡通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptors，GR）來(lái)誘導(dǎo)的。然而，在不同組織細(xì)胞中，GC 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號(hào)通路機(jī)制不盡相同。本文將從各個(gè)器官系統(tǒng)層面講述其誘導(dǎo)凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究成果，為臨床使用GC提供一定的理論基礎(chǔ)。

GC誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一般機(jī)制

在GC敏感細(xì)胞中，細(xì)胞凋亡和其他細(xì)胞效應(yīng)是通過(guò)激活GR 來(lái)誘導(dǎo)的GR 是一種類固醇激素受體，與配體結(jié)合后移位到細(xì)胞核，發(fā)揮多種基因組和非基因組的效應(yīng)。GR 兩種主要的亞型：GRα 和GRβ。GRα 具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。雖然GRβ無(wú)法結(jié)合GC，但是其可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)共調(diào)節(jié)因子或形成無(wú)活性的GRα/GRβ 異源二聚體抑制GRα［2］。GR 介導(dǎo)的基因激活對(duì)于GC誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)是必不可少的，因?yàn)楹笳咴诜啪€菌素D 和放線菌亞胺的存在下被阻斷，從而表明需要從頭轉(zhuǎn)錄和翻譯［3］。GC誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑主要包括外在途徑、內(nèi)在途徑及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS），但是GC 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的經(jīng)典途徑涉及到外在和內(nèi)在的凋亡途徑的激活。具體見(jiàn)圖1。

圖1 GC誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的內(nèi)源性及外源性凋亡途徑

1、內(nèi)源性途徑

內(nèi)源性途徑是GR 信號(hào)誘導(dǎo)的和線粒體依賴地對(duì)各種內(nèi)源性刺激（如紫外線照射和饑餓）做出的反應(yīng)。Bcl2家族成員中抗凋亡成員：Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w，促凋亡成員：Bax、Bcl-Xs、Bad、Bak、Bik、Bid、Bim 等［4］。促凋亡和抗凋亡的Bcl2家族成員之間的相互作用密切調(diào)控著細(xì)胞的凋亡反應(yīng)。半胱天冬酶的家族成員（caspases）與凋亡相關(guān)的凋亡啟動(dòng)因子和效應(yīng)因子。細(xì)胞凋亡啟動(dòng)子：caspase-8、caspase-10、C-FLIPL、caspase-9、caspase-2；細(xì)胞凋亡效應(yīng)因子：caspase-3、caspase-7、caspase-6［5］。GC 信號(hào)通過(guò)上調(diào)促凋亡蛋白Bim 的表達(dá)，激活促凋亡蛋白Bak 與Bax，從而促進(jìn)Bak、Bax形成Bax/Bak寡聚體。Bax/Bak破壞線粒體膜電位，導(dǎo)致細(xì)胞色素c和其他凋亡蛋白釋放至胞漿中。然而，這一過(guò)程遭到了抗凋亡的Bcl2的家族成員抵抗，如Bcl-2和Bcl-XL，它們結(jié)合并中和了促凋亡的對(duì)應(yīng)分子。細(xì)胞色素c 激活caspase-3通過(guò)形成細(xì)胞色素c/Apaf-1/caspase-9復(fù)合體介導(dǎo)。這最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［3］。

2、外源性途徑

外源性途徑是由腫瘤壞死因子受體超家族的死亡受體如Fas（CD95）和腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）啟動(dòng)的。配體與受體結(jié)合導(dǎo)致死亡受體寡聚，并通過(guò)招募適配分子FADD、caspase-8/10和抑制因子flip形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體（death inducing signaling complex，DISC）［6］。在 DISC 復(fù)合體上，caspase-8/10 被自動(dòng)催化激活后激活下游的caspase-3［5］。 同時(shí) DISC 復(fù)合體 上的 caspase-8/10 介 導(dǎo) 的Bid被切割，它將Bid轉(zhuǎn)化為一種活性形式，從而觸發(fā)細(xì)胞色素c 從線粒體中釋放。細(xì)胞色素c 結(jié)合APAF-1，從而激活另一個(gè)啟動(dòng)子caspase-9，進(jìn)而激活效應(yīng)器caspase-3［6］。

循環(huán)系統(tǒng)

1、GC 可通過(guò) ERS 或連接蛋白（junction-mediating and regulatory protein，JMY）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和功能障礙來(lái)?yè)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞

雖然ERS是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)大量地積累引起，但是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可激活未折疊蛋白反應(yīng)來(lái)緩解這種壓力。在應(yīng)激狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)最初試圖通過(guò)未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）信號(hào)恢復(fù)內(nèi)環(huán)境平衡，如果UPR 誘導(dǎo)的各種機(jī)制不能緩解ERS，內(nèi)源性和外源性的細(xì)胞凋亡通路都可以被激活［7］。

1.1、蛋 白 激 酶 樣 ER 激 酶（PKR-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）-eIF2α - 激 活 的 轉(zhuǎn) 錄 因 子4（activating transcription factor 4，ATF4）-轉(zhuǎn)錄因子C/EBP 同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）信號(hào)通路 ERS可激活應(yīng)激感受器，包括PERK、激活的轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）和肌醇需求激酶1（inositol-requiring enzyme 1，IRE1），參與細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。已知ERS 激活3 個(gè)主要信號(hào)通路，即PERK-ATF4 軸、ATF6 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和 IRE1a 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞PERK-ATF4 通路起關(guān)鍵作用。當(dāng)感受到ERS時(shí)，PERK寡聚并磷酸化自身和翻譯起始因子eIF2α，從而間接失活eIF2α 并抑制其翻譯。通過(guò)這種方式，PERK 有助于減少進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)流量，以緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力［8］。然而，強(qiáng)烈或持續(xù)的ERS 可能會(huì)破壞UPR 的動(dòng)態(tài)平衡。隨后PERK-CHOP 信號(hào)通路被激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［9］。而IRE1a級(jí)聯(lián)反應(yīng)不僅能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，還可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞自噬。IRE1α 信號(hào)的激活上調(diào)了X-box 結(jié)合蛋白的表達(dá)，且其與自噬、分化、耐藥、低氧耐受和細(xì)胞存活相關(guān)，從而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的存活和增殖起到保護(hù)作用，避免了GC對(duì)細(xì)胞的進(jìn)一步損傷［10］。

1.2、JMY 凋亡通路 最近有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為JMY 參與了內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。JMY 被發(fā)現(xiàn)是一種損傷反應(yīng)蛋白。GC處理的情況下，過(guò)表達(dá)JMY 可增加細(xì)胞的凋亡率，而下調(diào)JMY 可降低GC 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡率。當(dāng)GC 處理后Bax 表達(dá)增加時(shí)，JMY 基因的下調(diào)可顯著降低GC 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞中Bax 的表達(dá)，而JMY 基因的過(guò)表達(dá)可增加GC 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞中Bax 的表達(dá)。因此，JMY 可通過(guò)上調(diào)凋亡蛋白Bax進(jìn)一步誘導(dǎo)促凋亡途徑［11］。

2、血管平緩肌的相關(guān)凋亡通路

Price 等［12］在其小鼠模型中證實(shí)地塞米松可能通過(guò)抑制核因子κB 的作用，誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈高壓大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而發(fā)揮抗血管重塑的作用。另一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)GC 通過(guò)抑制了miR-25 的表達(dá)，同時(shí)增加了活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡［13］。

神經(jīng)系統(tǒng)

1、GR/鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）表達(dá)和激活的失衡通路

一些數(shù)據(jù)表明，至少在海馬體中，這些效應(yīng)是由不同的細(xì)胞內(nèi)受體亞型介導(dǎo)的：GR 和 MR［14］。GR/MR 表達(dá)和激活的平衡被發(fā)現(xiàn)是維持海馬神經(jīng)元正常功能和結(jié)構(gòu)的先決條件。GR激活過(guò)多或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或MR激活和表達(dá)不足會(huì)抑制海馬神經(jīng)元的神經(jīng)發(fā)生，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和樹(shù)突萎縮，導(dǎo)致認(rèn)知、情緒和神經(jīng)內(nèi)分泌障礙及空間記憶功能障礙［15］。GC 和血漿皮質(zhì)酮對(duì)下丘腦室旁核細(xì)胞的存活與否具有相反的作用，并且GC的有害作用具有劑量和時(shí)間依賴性。大劑量GC 上調(diào)GR 的表達(dá)和活化，但不能上調(diào)MR 的表達(dá)，破壞了GR/MR 平衡，從而導(dǎo)致下丘腦室旁核中的細(xì)胞凋亡。相反，低劑量皮質(zhì)醇或是血漿皮質(zhì)酮通過(guò)上調(diào)MR的表達(dá)和激活發(fā)揮抗凋亡作用［16］。許多研究報(bào)道了GC 和信號(hào)通路之間的串連［17］。已有的應(yīng)激模型說(shuō)明了慢性應(yīng)激或長(zhǎng)期外源性GC 給藥抑制海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和 cAMP 反 應(yīng) 元 件 結(jié) 合 蛋 白（cAMP responsive element binding protein，CREB）的表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡；大劑量MP 對(duì)GR 的激活作用主要是通過(guò)上調(diào)Bax 表達(dá)、降低Bc1-2 表達(dá)和激活Bad 來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而小劑量的皮質(zhì)醇替代通過(guò)增加Bax 表達(dá)、滅活Bad 和降低Bax 表達(dá)來(lái)激活 MR，綜上說(shuō)明 GR 和 MR 通過(guò) Akt/CREB/BDNF 通路調(diào)節(jié)海馬細(xì)胞的凋亡與抗凋亡作用［16］。因此，GR 的激活可顯著抑制蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）/CREB 的激活，降低BDNF 和Bcl2 的表達(dá)。相反，低劑量皮質(zhì)醇對(duì)MR的激活增加了Akt/CREB 的激活，并增加了BDNF 和Bcl2 的表達(dá)。RU486 和SPIRO 分別拮抗MP 的促凋亡作用和血漿皮質(zhì)酮的抗凋亡作用，也驗(yàn)證了它們的促凋亡即抗凋亡作用是通過(guò)GR和MR介導(dǎo)的［16］。

2、ERS途徑

已有研究表面，血液中高濃度的GC 可以穿過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷甚至死亡。當(dāng)ERS 持續(xù)存在時(shí)，PERK和IRE1可以被激活。激活的PERK在自身磷酸化形成低聚體后，啟動(dòng)下游的ATF4-CHOP途徑。過(guò)量的ERS可以導(dǎo)致IRE1 的自磷酸化，然后通過(guò)其磷酸激酶活性啟動(dòng)下游信號(hào)通路。作為凋亡因子，CHOP持續(xù)表達(dá)可通過(guò)阻斷細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致機(jī)體損傷［18］。然而GC 也具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。GC 誘導(dǎo)的亮氨酸拉鏈多肽可防止視網(wǎng)膜上的光感受器細(xì)胞凋亡的作用，具有保護(hù)視網(wǎng)膜功能免于退化，因此是治療退行性視網(wǎng)膜疾病的潛在選擇［19］。

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)

1、股骨頭壞死是臨床常見(jiàn)病，致殘率高

大劑量短期或長(zhǎng)期小劑量GC 誘導(dǎo)的骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞凋亡是可通過(guò)蛋白激酶C-β（PKCβ）-p66（shc）-c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）或是ERS 通路。其原理也成為激素性股骨頭缺血壞死的一些生物學(xué)基礎(chǔ)［20］。

1.1、PKCβ-p66（shc）-JNK 信號(hào)通路 GC 通過(guò) GR 依賴機(jī)制激活促凋亡蛋白酪氨酸激酶2（proline-rich tyrosine kinase 2，PYK2）和JNK促進(jìn)骨細(xì)胞的凋亡，從而對(duì)抗整合素誘導(dǎo)的存活，這種快速的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)向細(xì)胞外傳導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞脫離是由于細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的［21］。Wang等［22］發(fā)現(xiàn)GC 可通過(guò) PKCβ/p66（shc）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生 ROS，而 ROS 可以激活JNK；p66（shc）為一種線粒體中產(chǎn)生過(guò)氧化氫的放大因子，從而增加ROS。由此可以推斷GC 對(duì)細(xì)胞的促凋亡作用需要 PKCβ/p66（shc）/JNK 信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活的ROS 導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡。同時(shí)在ROS 作用下，F(xiàn)orkhead box O（FOXO）轉(zhuǎn)錄因子的活性也升高，F(xiàn)OXO 的激活不僅抑制Akt的磷酸化以及Wnt 誘導(dǎo)的增殖和成骨細(xì)胞分化，因而ROS 的激活不僅促進(jìn)細(xì)胞凋亡而且通過(guò)JNK介導(dǎo)的ROS誘導(dǎo)得細(xì)胞凋亡［23］。

1.2、ERS 途徑 最近的研究表明，大劑量的GC 可以引起內(nèi)質(zhì)膜鈣通道的改變，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子耗竭或超載，從而擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的合成、折疊和修飾導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)增多導(dǎo)致 ERS。在 ERS 時(shí)，不僅 IRE1、PERK 和ATF-6 的激活通路都可以促進(jìn)CHOP 的表達(dá)，而且ATF4 和ATF3 的合成增加，也促進(jìn) CHOP 的表達(dá)［24］。CHOP 的過(guò)量表達(dá)促進(jìn)促凋亡基因的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也因此可以抑制抗凋亡基因的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［25］。高水平的CHOP 激活了細(xì)胞的凋亡途徑，加速骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松［24］。

2、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞PERK-核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）凋亡通路

GC 也可導(dǎo)致骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡。GC 可激活PERK-Nrf2 通路促進(jìn)ERS，最終影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和凋亡。Nrf2是一種存續(xù)轉(zhuǎn)錄因子，被PERK磷酸化后從細(xì)胞質(zhì)移動(dòng)到細(xì)胞核，磷酸化后的Nrf2 可抑制蛋白質(zhì)翻譯，誘導(dǎo)氧化還原動(dòng)態(tài)平衡基因，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［26］。

消化系統(tǒng)

長(zhǎng)期服用地塞米松——一種合成的GC 藥物。GC 會(huì)導(dǎo)致高血糖或類固醇誘導(dǎo)的糖尿病。有研究表明地塞米松直接誘導(dǎo)胰腺β 細(xì)胞凋亡，但其分子機(jī)制尚不清楚。Suksri等［27］認(rèn)為地塞米松通過(guò)與 GR 結(jié)合，誘導(dǎo) TRAIL 死亡受體（DR5）和TRAIL 途徑，誘導(dǎo)胰腺β 細(xì)胞發(fā)生凋亡。其在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)GC不僅可上調(diào)TRAIL基因和蛋白表達(dá)，還能上調(diào)DR5 蛋白，但抑制誘騙受體蛋白。敲除DR5 可降低地塞米松誘導(dǎo)的 caspase-3 活性，caspase-8 和 caspase-9 抑制劑可保護(hù)胰腺β 細(xì)胞免受地塞米松促進(jìn)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，說(shuō)明了地塞米松可能通過(guò)TRAIL 途徑誘導(dǎo)胰腺β-細(xì)胞凋亡。而相關(guān)研究證明了糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase-3，GSK3）參與了 GC 誘導(dǎo)的 β 細(xì)胞死亡和胰島素分泌障礙。GSK3有兩個(gè)亞型：GSK3α和GSK3β。GSK3β的下調(diào)導(dǎo)致了GR 在β細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低，單獨(dú)敲除GSK3β可導(dǎo)致GC 促凋亡作用的消除，其揭示了β 細(xì)胞中GR-GSK3 串連的一些機(jī)制，并確定GSK3β 是導(dǎo)致GC 誘導(dǎo)的β 細(xì)胞死亡的主要亞型。有趣的是在小鼠實(shí)驗(yàn)中，哺乳高峰期的小鼠在接受地塞米松治療后胰腺β 細(xì)胞質(zhì)量增加。其被證實(shí)為GC 通過(guò)刺激細(xì)胞增殖和β 細(xì)胞新生，加劇了妊娠相關(guān)的大鼠胰腺β細(xì)胞質(zhì)量的增加［28］。

生殖系統(tǒng)

GC可能通過(guò)激活Fas系統(tǒng)而誘導(dǎo)卵母細(xì)胞和卵巢細(xì)胞凋亡的假說(shuō)。在體內(nèi)和/或體外暴露于GC 后，卵母細(xì)胞的功能明顯受損，并引發(fā)細(xì)胞凋亡，氧化應(yīng)激增加，腫瘤壞死因子-α 和腫瘤壞死因子受體的表達(dá)增強(qiáng)。在體外，用RNA干擾或在體內(nèi)敲除Fas可顯著減輕GC對(duì)卵母細(xì)胞和卵巢壁層顆粒細(xì)胞的不利影響。然而，在體外，GC 顯著下調(diào)輸卵管上皮細(xì)胞腫瘤壞死因子α 的表達(dá)。因而Yuan 等［29］認(rèn)為GC 對(duì)腫瘤壞死因子-α 表達(dá)的影響可能因細(xì)胞類型而異。有趣的是Zheng 等［30］在小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)內(nèi)源性GC 水平增高Fas系統(tǒng)激活增加。

免疫系統(tǒng)

多年來(lái)，人們對(duì)GC在免疫系統(tǒng)細(xì)胞中的凋亡作用進(jìn)行了深入的研究，并已知GC 具有多種多效性。眾所周知，大劑量的GC可誘導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、NK 細(xì)胞和胸腺細(xì)胞的凋亡［31］。有趣的是，GC 對(duì)中性粒細(xì)胞有相反的作用，實(shí)際上保護(hù)這些細(xì)胞免受凋亡［32］。

雖然許多已知的GC 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效應(yīng)和具體機(jī)制已經(jīng)在文獻(xiàn)中得到了廣泛的報(bào)道，但我們將在這里重點(diǎn)介紹一些關(guān)于凋亡的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）分子作用機(jī)制。Treg 細(xì)胞對(duì)GC 誘導(dǎo)的體內(nèi)凋亡具有一定水平的抵抗力。在Treg 細(xì)胞中，GC 誘導(dǎo)的Bcl-2 表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致內(nèi)源性凋亡途徑的抑制，從而促進(jìn)其存活。與其他胸腺細(xì)胞相比，Treg 細(xì)胞中原本較高的基礎(chǔ)鈣水平的進(jìn)一步升高可能解釋了它們對(duì)TCR 介導(dǎo)的信號(hào)的相對(duì)抵抗［33］。此外，生理性的GC 刺激表達(dá)的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子逆轉(zhuǎn)GC 的免疫抑制作用，部分是通過(guò)減少激活誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和維持炎癥信號(hào)［34］。

小結(jié)與展望

GC 可通過(guò)外源性途徑、內(nèi)源性途徑及ERS 等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。臨床使用GC不可避免地出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，但是作為臨床醫(yī)生充分認(rèn)識(shí)GC誘導(dǎo)凋亡機(jī)制過(guò)程，有利于指導(dǎo)臨床使用GC。雖然現(xiàn)有研究已經(jīng)說(shuō)明GC 具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，但其具體機(jī)制仍舊不清楚。因此，我們?nèi)孕枰μ剿餮芯繛檠兄菩碌牟涣挤磻?yīng)更少的藥物提供新的理論依據(jù)。