不同類(lèi)型造血干細(xì)胞移植術(shù)后重型β-地中海貧血患兒長(zhǎng)期生存質(zhì)量情況

李智 翟露 賓娟 范靜

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干細(xì)胞移植病區(qū)，南寧 530021

地中海貧血是遺傳性溶血性疾病。全球約有5%的人罹患地中海貧血，一半以上在亞洲東南部。在中國(guó)，廣西是地中海貧血的重災(zāi)區(qū)，β-地中海貧血患病率為4.91%，均居全 國(guó) 首 位［1］。 異 基 因 造 血 干 細(xì) 胞 移 植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是唯一能夠有效治愈地中海貧血的治療方式［2］。但供者來(lái)源受限，易發(fā)生移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD），移植并發(fā)癥多，導(dǎo)致移植相關(guān)的病死率高，患兒需長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，長(zhǎng)期生存者生活質(zhì)量可能較差［3］。國(guó)內(nèi)外不少研究均表示重型β-地中海貧血患兒移植后的生活質(zhì)量逐漸恢復(fù)，甚至接近健康人群。然而，目前發(fā)表的文獻(xiàn)研究時(shí)間短（絕大多數(shù)≤1 年），樣本量小（19～109 例），供者類(lèi)型為同胞、親緣或者全相合非親緣供者，尚未對(duì)單倍體移植進(jìn)行報(bào)道，這導(dǎo)致不同研究對(duì)患兒移植后影響因素的報(bào)道不盡一致［4-11］。本研究將對(duì) allo-HSCT 后 2 年以上的重型β-地中海貧血患兒的生活質(zhì)量進(jìn)行報(bào)道，從而為臨床醫(yī)護(hù)人員制定醫(yī)療護(hù)理方案提供參考。

資料與方法

1、一般資料

本研究為橫斷面研究。選取2012—2019 年于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干細(xì)胞移植病區(qū)收治的133 例重型β-地中海貧血患兒為研究對(duì)象。本研究通過(guò)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)血紅蛋白電泳、膚鏈分析及地中海貧血基因檢測(cè)并結(jié)合其病史確診為重型β-地中海貧血；②接受allo-HSCT 且為第1次進(jìn)行造血干細(xì)胞移植術(shù)；③患兒及家屬理解本研究和知情同意書(shū)的內(nèi)容并簽字。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患兒有精神障礙等影響患兒認(rèn)知的疾病；②不同意參加；③患有嚴(yán)重心、肺等重要器官疾病或者感染；④移植后因各種并發(fā)癥導(dǎo)致病死及移植后恢復(fù)自身地中海貧血造血的患兒。

2、調(diào)查工具

2.1、一般情況 從基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）查找患兒基本信息：年齡、性別、婚姻、移植時(shí)間、工作學(xué)習(xí)、移植物類(lèi)型、供者類(lèi)型、受者和供者血型、單個(gè)核細(xì)胞、CD34、粒細(xì)胞植入時(shí)間、GVHD、并發(fā)癥、免疫抑制藥物等及其他不適等。

2.2、兒童生存質(zhì)量測(cè)定量表（PedsQL）4.0 中文版PedsQL 4.0 量表分為 2～≤4 歲、＞4～≤7 歲、＞7～≤12 歲、＞12～18 歲共4個(gè)量表，其中除了2～≤4 歲量表僅有家長(zhǎng)報(bào)告量表，其余年齡段量表包含了患兒自評(píng)和家長(zhǎng)報(bào)告2 種量表。PedsQL 4.0共有包含23個(gè)條目，分別組成生理功能、情感功能、社會(huì)功能、學(xué)校表現(xiàn)4個(gè)維度，而后3個(gè)維度相組合則可綜合代表社會(huì)方面表現(xiàn)，其中生理功能包含8 個(gè)條目，其余3個(gè)維度均各自包含5個(gè)條目。每個(gè)條目詢(xún)問(wèn)的均為最近1 個(gè)月內(nèi)某一情況發(fā)生的頻率。每個(gè)條目供選擇的程度分為0～4 等級(jí)，5 個(gè)等級(jí)計(jì)分時(shí)轉(zhuǎn)化0～100 分。每個(gè)維度下各個(gè)條目分?jǐn)?shù)之和除以條目數(shù)即為各維度的分?jǐn)?shù)，所有條目分?jǐn)?shù)之和除以總條目數(shù)即為總表的分?jǐn)?shù)。分值越高則代表生存質(zhì)量越好。

3、調(diào)查方法

3.1、調(diào)查方式 在研究前期準(zhǔn)備階段，集中統(tǒng)一對(duì)本課題組成員進(jìn)行量表用途、相關(guān)條目、評(píng)分及使用方法進(jìn)行培訓(xùn)。采取現(xiàn)場(chǎng)填寫(xiě)和回收的方式，由患兒自行填寫(xiě)。調(diào)查者可以幫助解釋相關(guān)條目的意思，但不可幫助或者代替患兒填寫(xiě)。調(diào)查者仔細(xì)檢查患兒所填寫(xiě)問(wèn)卷是否清楚、完整，有無(wú)錯(cuò)漏，方可回收問(wèn)卷。

3.2、質(zhì)量控制 專(zhuān)人對(duì)數(shù)據(jù)的完整性進(jìn)行監(jiān)察。雙人專(zhuān)人錄入數(shù)據(jù)并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行初步邏輯核查。為保證項(xiàng)目順利實(shí)施并達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，項(xiàng)目中的每一環(huán)節(jié)采取嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施，包括設(shè)計(jì)階段的質(zhì)量控制、人員培訓(xùn)的質(zhì)量控制、問(wèn)卷填寫(xiě)完整性控制等。嚴(yán)格保證各個(gè)環(huán)節(jié)的工作人員具備所需的工作資質(zhì)和工作背景，且經(jīng)過(guò)培訓(xùn)合格后方可開(kāi)始工作，以保證工作完成的質(zhì)量，使得工作人員培訓(xùn)合格率達(dá)100%、隨訪率不低于90%、數(shù)據(jù)錄入錯(cuò)誤率低于5%。

4、觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

主要結(jié)局指標(biāo)：生活質(zhì)量。次要結(jié)局指標(biāo)：GVHD 發(fā)生率、并發(fā)癥發(fā)生率。

5、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以生活質(zhì)量評(píng)分為因變量，年齡、移植時(shí)間、并發(fā)癥、GVHD 等為自變量，行多重線性回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、患兒基本資料

133 例重型β-地中海貧血患兒及其家長(zhǎng)參與本次問(wèn)卷調(diào)查，問(wèn)卷調(diào)查采取現(xiàn)場(chǎng)填寫(xiě)和回收的方式，發(fā)放133 份問(wèn)卷，共回收133份，回收率為100.0%。本調(diào)查中的患兒均為HSCT 后重型地中海貧血患兒，患兒平均年齡為5.39（2～16）歲，移植后平均為2.77（2～5）年。移植預(yù)處理方案為氟達(dá)拉濱、白消安、環(huán)磷酰胺和抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG），預(yù)防GVHD 方案為環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和甲強(qiáng)龍。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)急性GVHD的發(fā)生率為14.3%，其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)急性GVHD 發(fā)生率為4.5%，有5 例患兒發(fā)生慢性GVHD，發(fā)生率為3.8%，全部為局限性，截止本調(diào)查開(kāi)始之前所有患兒的GVHD 均已被治愈，見(jiàn)表1。49.6%患兒發(fā)生至少1個(gè)移植后并發(fā)癥。

表1 133例異基因造血干細(xì)胞移植重型β-地中海貧血患兒基本資料

2、不同移植類(lèi)型重型β-地中海貧血患兒生活質(zhì)量比較

接受非親緣人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA）全相合的患兒生理功能評(píng)分（平均差值26.29，95%CI1.76～50.83，P=0.04）、社會(huì)功能評(píng)分（平均差值26.29，95%CI1.76～50.83，P=0.04）、學(xué)校表現(xiàn)評(píng)分（平均差值25.73，95%CI18.61～39.11，P＜0.001）均明顯高于HLA不全相合的親緣供者（單倍相合供者）；與單倍體相合的HSCT 相比，同胞HLA 全相合供體移植的患兒學(xué)校功能評(píng)分更高（平均差值25.73，95%CI20.83～30.62，P＜0.001）；與接受非親緣HLA全相合移植的患兒相比，其生理功能、情感功能、社會(huì)功能、學(xué)校表現(xiàn)評(píng)分方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 不同供者來(lái)源異基因造血干細(xì)胞移植重型β-地中海貧血患兒生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

表2 不同供者來(lái)源異基因造血干細(xì)胞移植重型β-地中海貧血患兒生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

供者來(lái)源單倍體同胞非親緣例數(shù)2 102 29 P值同胞與非親緣比較P值同胞與單倍體比較P值非親緣與單倍體比較生理功能62.50±17.68 83.33±17.40 88.79±15.28 0.429 0.920 0.040學(xué)校表現(xiàn)50.00±21.21 75.73±20.36 78.86±21.74 0.470＜0.001＜0.001情感功能62.50±17.68 78.28±18.28 78.62±18.66 0.996 0.453 0.454社會(huì)功能65.00±14.14 80.74±16.48 84.82±14.37 0.129 0.080 0.040

同胞HLA 全相合供體移植患兒的急性GVHD、并發(fā)癥發(fā)生率［14.7%（15/102）、51.0%（52/102）］和非親緣HLA 全相合移植患兒的急性GVHD、并發(fā)癥發(fā)生率［10.3%（3/29）、41.4%（12/29）］均低于單倍體相合HSCT 患兒［50.0%（1/2）、100.0%（2/2）］，然而差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。但接受非親緣HLA全相合移植患兒的慢性GVHD發(fā)生率高于同胞全相合移植和單倍體移植患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）。

用外周血干細(xì)胞移植（peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT）、臍血干細(xì)胞移植（umbilical cord blood transpantation，UCBT）、PBSCT+骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）、BMT、BMT+UCBT 患兒的生理功能、情感功能、社會(huì)功能、學(xué)校表現(xiàn)評(píng)分和生活質(zhì)量總分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見(jiàn)表3。PBSCT、UCBT、PBSCT+BMT、BMT、BMT+UCBT 患兒的急性 GVHD、慢性GVHD 及并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見(jiàn)表4。

表3 不同移植物類(lèi)型異基因造血干細(xì)胞移植重型β-地中海貧血患兒生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

表3 不同移植物類(lèi)型異基因造血干細(xì)胞移植重型β-地中海貧血患兒生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

移植物類(lèi)型外周血干細(xì)胞臍血外周血干細(xì)胞+骨髓臍血+骨髓骨髓F值P值例數(shù)30 2 53 44 4生理功能89.17±15.15 75.00±35.36 83.21±18.48 83.18±15.74 76.25±22.13 1.07 0.38學(xué)校表現(xiàn)79.23±21.46 75.00±35.36 72.51±20.43 77.23±20.40 85.75±18.95 0.82 0.52情感功能79.33±18.74 70.00±28.29 79.43±18.73 76.14±17.62 77.50±20.62 0.32 0.86社會(huì)功能89.17±15.15 75.00±35.36 83.21±18.48 83.18±15.74 76.25±22.13 1.07 0.38總分83.17±13.73 77.50±28.99 78.98±15.69 78.73±14.73 81.25±19.41 0.48 0.75

表4 不同移植物類(lèi)型對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植重型β-地中海貧血患兒急性、慢性移植物抗宿主病和并發(fā)癥發(fā)生情況的影響[例（%）]

3、重型β-地中海貧血患兒生活質(zhì)量影響因素

單因素分析表明年齡（B=-3.234，P＜0.001）、慢性GVHD（B=-19.452，P=0.001）、并發(fā)癥（B=-23.327，P＜0.001）和移植時(shí)長(zhǎng)（B=13.369，P＜0.001）與移植后重型β-地中海貧血患兒生活質(zhì)量相關(guān)，其他因素如性別、HLA 是否相合、移植物類(lèi)型、供受者血型是否相合、GVHD 預(yù)防方案、供者類(lèi)型、急性GVHD 與患兒生活質(zhì)量均無(wú)相關(guān)性（均P＞0.05），具體見(jiàn)表5。

表5 133例異基因造血干細(xì)胞移植重型β-地中海貧血患兒生活質(zhì)量影響因素的單因素分析

表6 多因素分析顯示，并發(fā)癥、移植時(shí)長(zhǎng)、年齡均與移植后重型β-地中海貧血患兒生活質(zhì)量相關(guān)，其中患兒年齡越大、并發(fā)癥個(gè)數(shù)越多，患兒移植后生活質(zhì)量越差，而隨著移植后時(shí)間延長(zhǎng)，患兒生活質(zhì)量越好，多元回歸方程為生活質(zhì)量總分=71.106-8.297×并發(fā)癥+7.444×移植時(shí)長(zhǎng)-0.542×年齡。

表6 133例異基因造血干細(xì)胞移植重型β-地中海貧血患兒生活質(zhì)量影響因素的多因素分析

4、＞4 歲重型β-地中海貧血患兒自評(píng)及其家長(zhǎng)生活質(zhì)量評(píng)分比較

由表7 可見(jiàn)，＞4 歲重型β-地中海貧血患兒對(duì)其移植后生活質(zhì)量各個(gè)領(lǐng)域和總分評(píng)分均高于其家長(zhǎng)，說(shuō)明患兒認(rèn)為其移植后生理功能、情感功能、社會(huì)功能、學(xué)校表現(xiàn)和生活質(zhì)量總分均恢復(fù)較好。

表7 ＞4歲異基因造血干細(xì)胞移植重型β-地中海貧血患兒自評(píng)及其家長(zhǎng)生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

表7 ＞4歲異基因造血干細(xì)胞移植重型β-地中海貧血患兒自評(píng)及其家長(zhǎng)生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

對(duì)象家長(zhǎng)患兒t值P值例數(shù)105 105生理功能79.45±16.52 81.55±18.09-1.535 0.130學(xué)校表現(xiàn)81.44±15.65 84.90±16.95-2.575 0.010情感功能73.80±18.11 78.99±18.35-3.653 0.001社會(huì)功能69.57±18.90 74.95±21.24-2.268 0.030

討 論

本研究表明allo-HSCT 后2 年以上的重型β-地中海貧血患兒的生活質(zhì)量較好，生理功能、情感功能、社會(huì)功能和學(xué)校表現(xiàn)均能恢復(fù)到較好的水平；多重線性回歸分析表明年齡、并發(fā)癥和移植時(shí)長(zhǎng)均與移植后患兒的生活質(zhì)量相關(guān)，并且患兒年齡越大、并發(fā)癥個(gè)數(shù)越多，患兒移植后生活質(zhì)量越差，而隨著移植時(shí)間延長(zhǎng)，患兒生活質(zhì)量越好。

在本調(diào)查中，重型β-地中海貧血患兒移植后生理功能、情感功能、社會(huì)功能、學(xué)校表現(xiàn)評(píng)分和總分平均分分別是 79.45、73.80、69.57、81.44 和 76.50 分。這與此前國(guó)內(nèi)文章報(bào)道的患兒移植后生活質(zhì)量水平相似，生理功能、情感功能、社會(huì)功能、學(xué)校表現(xiàn)評(píng)分和總分平均分分別是79.25、64.37、69.38、72.92 和 78.24 分［12］，國(guó)外同樣也有文章報(bào)道患兒移植后生理功能、情感功能、社會(huì)功能、學(xué)校表現(xiàn)評(píng)分平均分分別是72.71、66.33、85.33 和74.0 分［5］。以上研究說(shuō)明重型β-地中海貧血患兒移植后生活質(zhì)量整體在較好的水平。然而，不同研究報(bào)道的結(jié)果有細(xì)微的差別，這是因?yàn)橹匦挺?地中海貧血患兒移植后生活質(zhì)量水平與很多因素相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)患兒移植時(shí)的年齡、并發(fā)癥和移植后時(shí)長(zhǎng)均可影響患兒移植后生活質(zhì)量。

移植后并發(fā)癥包括心臟、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)等并發(fā)癥，導(dǎo)致患兒有疲憊、疼痛、眼干、食欲不振、呼吸費(fèi)力等不適癥狀，并且癥狀越多，患兒不適感越強(qiáng)，生活質(zhì)量越差。本研究中，49.6%的患兒飽受并發(fā)癥的折磨，并發(fā)癥的個(gè)數(shù)越多，患兒的生活質(zhì)量越低，這與國(guó)外的研究報(bào)道一致［4，13］。但是隨著移植后時(shí)間的延長(zhǎng)，患兒并發(fā)癥在藥物下得到一定地控制，患兒免疫系統(tǒng)開(kāi)始重建，生活質(zhì)量慢慢恢復(fù)；本研究表明移植后時(shí)間越長(zhǎng)，患兒生活質(zhì)量越好，另外有一項(xiàng)前瞻性研究同樣也表明移植后生活質(zhì)量下降是暫時(shí)的，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，患兒免疫系統(tǒng)重建，患兒生活質(zhì)量逐漸得到恢復(fù)，患兒的移植長(zhǎng)期生活質(zhì)量甚至可以達(dá)到健康人群水平［3，5，13］。然而這需要納入更多移植類(lèi)型比如單倍體移植、非親緣移植患兒，并且擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的研究。

另外移植時(shí)患兒的年齡同樣對(duì)造血干細(xì)胞移植后生活質(zhì)量至關(guān)重要，不少研究表明年齡與患兒移植后生活質(zhì)量相關(guān)，甚至有研究建議有合適供者的患兒盡早進(jìn)行移植，15 歲之前，甚至7 歲之前移植的患兒生活質(zhì)量?jī)?yōu)于年紀(jì)更長(zhǎng)的患兒［3］。這是因?yàn)槟昙o(jì)小的重型β-地中海貧血的輸血史短，輸血相關(guān)的并發(fā)癥更少，患兒鐵過(guò)載相關(guān)的肝臟和心臟等損害較輕，患兒更容易耐受移植過(guò)程，從而享受優(yōu)質(zhì)生活質(zhì)量［14-15］。因此，本研究同樣建議有合適供者的重型β-地中海貧血患兒盡早進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。

本研究同樣發(fā)現(xiàn)GVHD 是導(dǎo)致重型β-地中海貧血患兒移植后生活質(zhì)量下降的原因，這與此前研究報(bào)道相似［3-4，6］。但是經(jīng)過(guò)多因素校正后，并未發(fā)現(xiàn) GVHD 與生活質(zhì)量相關(guān)，這可能是因?yàn)樵谘芯空{(diào)查開(kāi)始時(shí)，患兒GVHD 均已經(jīng)得到治愈，相關(guān)癥狀已經(jīng)消失。有學(xué)者同樣沒(méi)有發(fā)現(xiàn)重型β-地中海貧血患兒移植后生活質(zhì)量與GVHD，因?yàn)榛純翰⑽窗l(fā)生 GVHD［16］。

本研究的家長(zhǎng)對(duì)患兒的生活質(zhì)量評(píng)分各個(gè)領(lǐng)域和總分均低于患兒自評(píng)。有學(xué)者也同樣報(bào)道輸血依賴(lài)型地中海貧血患兒的家長(zhǎng)評(píng)分生活質(zhì)量總分及生理功能、社會(huì)功能、學(xué)校表現(xiàn)得分均低于兒童自評(píng)得分［17］?；純杭议L(zhǎng)由于長(zhǎng)期照顧患兒，長(zhǎng)期經(jīng)受患兒疾病進(jìn)展、經(jīng)濟(jì)和頻繁檢查治療帶來(lái)的壓力，易產(chǎn)生焦慮、悲傷、內(nèi)疚、恐懼、擔(dān)心患兒死亡等。研究發(fā)現(xiàn)57%的家長(zhǎng)有精神問(wèn)題，50%的家長(zhǎng)生活質(zhì)量受到影響。分別有91%、80%和73%家長(zhǎng)擔(dān)憂患兒的未來(lái)、疾病和焦慮財(cái)務(wù)問(wèn)題［18］。同樣有學(xué)者報(bào)道27 例（67.5%）父母存在心理痛苦［19］。因此，家長(zhǎng)生活質(zhì)量評(píng)分容易受到家長(zhǎng)主觀心理因素的影響，從而低于兒童自評(píng)得分。

綜上所述，重型β-地中海貧血患兒接受allo-HSCT 不僅可長(zhǎng)期存活，還可以享受較為優(yōu)質(zhì)的生活質(zhì)量。有合適供者的患兒應(yīng)該盡早進(jìn)行移植，從而最大程度地避免移植后并發(fā)癥的發(fā)生，享受更為優(yōu)質(zhì)的生活質(zhì)量，更好更快回歸正常學(xué)習(xí)工作。值得指出的是患兒家長(zhǎng)對(duì)患兒生活質(zhì)量評(píng)分低于患兒自評(píng)。因此，要重視患兒疾病管理和患兒家長(zhǎng)心理問(wèn)題管理，兩者并重。盡早爭(zhēng)取社會(huì)各個(gè)方面的資源基金會(huì)的援助，積極為患兒找尋合適供者，幫助患兒盡早開(kāi)展移植，保證患兒移植后生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)聲明李智：試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估；翟露、賓娟：資料收集；范靜：數(shù)據(jù)整理分析