基于化學(xué)成分、藥理作用及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的防己質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析

莫柳英，張 帆，郝二偉，鄧家剛，陳 鋒，李瑞林，莫月密，張玲秋，侯小濤，杜正彩

基于化學(xué)成分、藥理作用及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的防己質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析

莫柳英1, 2, 3，張 帆1, 2, 3，郝二偉1, 2, 3，鄧家剛1, 2, 3，陳 鋒1, 2, 3，李瑞林1, 2, 3，莫月密1, 2, 3，張玲秋1, 2, 3，侯小濤1, 2, 4*，杜正彩1, 2, 3*

1. 廣西中藥藥效研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200 2. 廣西農(nóng)作物廢棄物功能成分研究協(xié)同創(chuàng)新中心，廣西 南寧 530200 3. 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 廣西中醫(yī)藥科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，廣西 南寧 530200 4. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，廣西 南寧 530200

防己是一味使用歷史悠久的中藥，最早出現(xiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》中。其味苦，性寒，歸膀胱﹑肺經(jīng)，具有祛風(fēng)止痛、利水消腫之功效，用于治療風(fēng)濕痹痛、水腫腳氣、小便不利、濕疹瘡毒等病癥。對(duì)防己的化學(xué)成分和現(xiàn)代藥理研究進(jìn)行綜述，從防己特有化學(xué)成分、藥理活性的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)3個(gè)方面對(duì)防己的質(zhì)量標(biāo)志物（quality markers，Q-Marker）進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，為防己質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。

防己；質(zhì)量標(biāo)志物；生物堿；粉防己堿；防己諾林堿；小檗堿；木蘭堿

防己為防己科千金藤屬植物粉防己S. Moore的根，別名有粉防己、粉寸己、漢防己、土防己（浙江）、石蟾蜍、蟾蜍薯、倒地拱、白木香、豬大腸[1]，主要分布于安徽、浙江、江西、湖南、湖北、福建、臺(tái)灣、廣東、廣西和海南等地[2]。《中國(guó)藥典》2020年版收載中藥防己為防己科植物粉防己的干燥根，味苦，性寒，歸膀胱﹑肺經(jīng)，具有祛風(fēng)止痛、利水消腫之功效，用于治療風(fēng)濕痹痛、水腫腳氣、小便不利、濕疹瘡毒等病癥[3]。

防己含有生物堿類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、黃酮類(lèi)和有機(jī)酸類(lèi)等多種活性化學(xué)成分，且這些化學(xué)成分具有不同的藥理活性，《中國(guó)藥典》2020年版僅采用防己藥材中含粉防己堿（C38H42N2O6）和防己諾林堿（C37H40N2O6）的總量作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，具有一定的局限性。中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）是由劉昌孝院士[4]首次提出，其核心內(nèi)容是從中藥安全性和有效性的標(biāo)志性物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制研究。本文對(duì)防己中的化學(xué)成分以及防己現(xiàn)代藥理研究進(jìn)行歸納整理，并從特征化學(xué)成分、藥理作用物質(zhì)基礎(chǔ)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析幾方面，系統(tǒng)的對(duì)防己的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，旨在為防己質(zhì)量控制研究提供依據(jù)。

1 化學(xué)成分

防己含有豐富的化學(xué)成分，迄今為止共鑒定出約130種，其化合物類(lèi)型包括生物堿類(lèi)、黃酮類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、甾醇和有機(jī)酸類(lèi)等。其中生物堿類(lèi)含量豐富，藥理活性顯著，是目前研究較多的活性成分。

1.1 生物堿類(lèi)

1.1.1 雙芐基異喹啉類(lèi) 防己中所含生物堿類(lèi)型主要為雙芐基異喹啉類(lèi)生物堿，共30個(gè)化合物，見(jiàn)表1，hue結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。雙芐基異喹啉類(lèi)生物堿由2個(gè)芐基異喹啉單位通過(guò)氧橋結(jié)合而成，結(jié)構(gòu)類(lèi)型多變，主要表現(xiàn)在芳香氧基數(shù)目、醚鍵的數(shù)目、氧橋的性質(zhì)、芐基異喹啉單位上碳碳鍵的起始位點(diǎn)和氮原子上取代基的理化性質(zhì)等方面。

1.1.2 阿樸菲類(lèi)和菲類(lèi)生物堿 防己中含有15個(gè)阿樸菲類(lèi)生物堿，它們具有聯(lián)苯型的四環(huán)特殊結(jié)果，分布于植物各個(gè)部位。此外還含有3個(gè)菲類(lèi)生物堿，包括防己菲堿、argentinine和粉防己堿F，均分布于防己根中，具體見(jiàn)表2，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

1.1.3 單芐基異喹啉類(lèi) 單芐基異喹啉類(lèi)生物堿又稱(chēng)芐基異喹啉類(lèi)生物堿，本類(lèi)生物堿的異喹啉母核1位通常連有芐基，防己中共分離得到甲基烏藥堿等8個(gè)單芐基異喹啉類(lèi)生物堿，見(jiàn)表3，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

表1 防己中主要的雙芐基異喹啉類(lèi)生物堿

Table 1 Main dibenzyl isoquinoline alkaloids fromS. tetrandra

編號(hào)化合物植物部位文獻(xiàn) 1粉防己堿（terandrine）根5 2防己諾林堿（fangchinoline）根5 32′-N-chloromethylterandrine根6 4氧化防己堿（oxo-fangchirine）根5 5fenfangjine D chloride根6 6(+)-2-N-methylfangchinoline 根7 7terandrine 2′-N-β-oxide根8-9 8terandrine 2′-N-α-oxide根8-9 9terandrine 2-N-β-oxide根8-9 10fangchinoline 2′-N-α-oxide根9 112′-N-norfangchinoline根9 12cycleanorine根9 13輪環(huán)藤堿（cycleanine）根8-9 14151617181920212223242526272829302-N-methylterandrine HomoaromalineStephibaberine千金藤素（Cepharanthine）黃小檗堿（Obaberine）異甲防己素（Isotetrandrine）Northalrugosdine2-Norcepharanthine2-N-methyltetrandrinium chloride2′-N-methyltetrandrinium chloride2，2′-N,N- dimethyltetrandrinium dichloride粉防己堿A（Fenfangjine A）粉防己堿B（Fenfangjine B）粉防己堿C（Fenfangjine C）粉防己堿D（Fenfangjine D）粉防己堿H（Fenfangjine H）粉防己堿I（Fenfangjine I）根根根根根根根根根根根根根根根根根7101010, 111010101188, 988, 128881212 15homoaromaline根10 16stephibaberine根10 17千金藤素（cepharanthine）根10-11 18黃小檗堿（obaberine）根10 19異甲防己素（isotetrandrine）根10 20northalrugosdine根10 212-norcepharanthine根11 222-n-methyltetrandrinium chloride根8 232′-n-methyltetrandrinium chloride根8-9 242,2′-N,N- dimethyltetrandrinium dichloride根8 25粉防己堿A（fenfangjine A）根8,12 26粉防己堿B（fenfangjine B）根8 27粉防己堿C（fenfangjine C）根8 28粉防己堿D（fenfangjine D）根根根根根根根根根根根根根根根根根8 29粉防己堿H（fenfangjine H）根12 30粉防己堿I（fenfangjine I）根12

1.1.4 其他類(lèi)型生物堿 除了雙芐基異喹啉類(lèi)、阿樸菲類(lèi)、菲類(lèi)以及單芐基異喹啉類(lèi)生物堿，防己中還含有千金藤寧堿（stepharanine）、去氫離木明堿（dehydrodiscretamine）、cyclanoline chloride等11個(gè)其他類(lèi)型的生物堿，見(jiàn)表4，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4。

1.2 揮發(fā)油類(lèi)

鞏江等[15]采用氣質(zhì)聯(lián)用法對(duì)防己葉中揮發(fā)油成分進(jìn)行研究，共鑒定出防己葉中48種揮發(fā)油類(lèi)成分，主要成分為2-甲氧基-4-乙基-苯酚（19.58%），其他成分包括環(huán)己酮（13.07%）、3,7,11-三甲基- 1,6,10-十二碳三烯-3-醇（10.01%）、2,2-二羥基-苯并呋喃（3.96%）等，見(jiàn)表5。

1.3 黃酮類(lèi)

Si等[16]從防己地上部分分離得到雙黃酮A（stephaflavone A，116）和雙黃酮B（stephaflavone B，117）。其他黃酮類(lèi)成分還包括異鼠李素-3--刺槐雙糖苷（isorhamnetin-3--robinobiosidle，118）、木犀草-7--β--葡萄糖苷（luteolin-7--β--glucopyanoside，119）、槲皮素-3--β--葡萄糖-7--β--龍膽雙糖苷（quercetin-3--β--glucose-7--β--gentiobiosiden，120）[17]等。

圖1 防己中主要的雙芐基異喹啉類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)

表2 防己中主要的阿樸菲類(lèi)和菲類(lèi)生物堿

Table 2 Main aporphine and phenanthrene alkaloids in S. tetrandra

編號(hào)化合物植物部位文獻(xiàn) 31荷包牡丹堿（dicentrine）根 6 32tazopsine根 6 33防己醌堿（stephadione）地上部分13 34氧化南天竹啡堿（oxonantenine）地上部分13 35無(wú)根藤米里?。╟assameridine）根13 36南天竹啡堿（nantenine）地上部分13 37無(wú)根藤新堿（cassythicine）地上部分13 38紫堇醌堿（corydione）地上部分13 39異波爾定堿（isoboldine）根10 40紫堇塊莖堿（corytuberine）根10 41木蘭花堿（magnoflorine）根10 42脫氫克斑寧（dehydrocrebanine）根10 43去氫荷苞牡丹堿（dehydrodicentrine）根10 44羅默堿（roemerine） 根 根根根1095814 45粉防己堿G（fenfangjine G） 根 9 46防己菲堿（stephenanthrine） 根 5 47argentinine 根 8 48粉防己堿F（fenfangjine F）根14

圖2 防己中主要的阿樸菲類(lèi)和菲類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)

Fig. 2 Structures of main aporphine and phenanthrene alkaloids from

表3 防己中主要的單芐基異喹啉類(lèi)生物堿

Table 3 Main monobenzyl isoquinoline alkaloids fromS. tetrandra

編號(hào)化合物植物部位文獻(xiàn) 49N-甲基烏藥堿（N-methylcoclaurine）根10 50juziphine根10 51coclaurine根10 52protosinomenine根10 53reticuline根10 54coclaurine-7-O-β-D-glucopyranoside根11 55oblongine根11 56oblongine chloride根 8

圖3 防己中主要的單芐基異喹啉類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)

表4 防己中的其他類(lèi)生物堿

Table 4 Other kinds of alkaloids fromS. tetrandra

編號(hào)化合物植物部位文獻(xiàn) 57千金藤寧堿（stepharanine）根10 58去氫離木明堿（dehydrodiscretamine）根10 59cyclanoline chloride根 8 60千金藤啶堿（stepholidine）根10 61離木明堿（discretamine）根10 62isoscoulerine根10 63紫堇達(dá)明（cor ydalmine）根10 64四氫藥根堿（tetrahydrojatrorrhizine）根10 65延胡索乙素（tetrahydropalmatine）根10 66延胡索堿（capaurine）根10 67漢防己丙素（cyclanoline）根 5

圖4 防己中的其他類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)

表5 防己中主要的揮發(fā)油類(lèi)成分

Table 5 Main volatile oils fromS. tetrandra

編號(hào)化合物植物部位文獻(xiàn) 68順-3-己稀-1-醇（cis-3-hexene-1-ol）葉15 69環(huán)己酮（cyclohexanone）葉15 70苯甲醛（benzaldehyde）葉15 713-庚烯-2,2,4,6-辛醇（3-heptene-2,2,4,6-octanol）葉15 722-甲基庚酮（2-methyl heptanone）葉15 733,3,7,7-四甲基-1,5二環(huán)-[3.3.0]辛烷（3,3,7,7-tetramethyl-1,5-cyclo-[3.3.0]octane）葉15 74n-甲基丙烯酸正丁酯（n-butyl methacrylate）葉15 752-異戊基-5-甲基-1-己烯（2-isoamyl-5-methyl-1-hexene）葉15 76N,N-二乙基丙烯酰胺（N,N-diethyl acrylamide）葉15 772,3,6-三甲基辛烷（2,3,6-trimethyl-octane）葉15 782,2-二甲基丁烷（2,2-dimethyl butane）葉15 793,6-二甲基癸烷（3,6-dimethyl decane）葉15 803-乙基-3-甲基庚酮（3-ethyl-3-methyl-heptanone）葉15 81辛醇（octanol）葉15 82壬醛（nonanal）葉15 832,6,6-三甲基-2-環(huán)己烯-1,4-二酮（2,6,6-trimethyl-2-cyclohexene 1,4-dione）葉15 84甲基環(huán)己基二甲氧硅烷（cyclohexyl methyl dimethoxy silane）葉15 85水楊酸甲酯（methyl salicylate）葉15 86薄荷醇（menthol）葉15 872,2-二羥基-苯并呋喃（2,2-dihydroxy-benzofuran）葉15 882-甲基-1-辛醇（2-methyl-1-octanol）葉15 89壬酸（nonanoic acid）葉15 90麝子油烷（farnesane）葉15 912-甲氧基-4-乙基-苯酚（2-methoxy-4-ethyl-phenol）葉15 92叔-戊基戊酸酯（tert-amyl valerate）葉15 933-甲基癸烷（3-methyl-decane）葉15 945-丁基壬烷（5-butyl nonane）葉15 952,6,10-三甲基十二烷（2,6,10-trimethyl dodecane）葉15 96環(huán)己烷羧酸乙烯酯（cyclohexane carboxylic acidvinyl ester）葉15 973,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇（3,7,11-trimethyl-1,6,10-twelve carbon-triene-3-ol）葉15 98對(duì)-薄荷烷-1,2-二醇（para-mint alkyl 1,2-diol）葉15 992,4-二丁基-5-戊羥基酚酯（2,4-butyl-5-E-hydroxy mofetil）葉15 1003-乙基-3-甲基庚烷（3-ethyl-3-methyl heptane）葉15 1013-乙基-3-二甲基庚烷（3-ethyl-3-dimethyl heptane）葉15 1029-亞甲基-呋喃（9-methylene-furan）葉15 1033,7-二甲基壬烷（3,7 -dimethyl-nonane）葉15 1042-四氫呋喃甲醇丙烯酸（2-tetrahydrofuran methanol acrylate）葉15 105癸酸（decanoate）葉15 1065-丁?；赏椋?-butyryl nonane）葉15 107鄰苯二甲酸環(huán)丁基戊基（bis-butyl pentyl phthalate esters）葉15 1082,3,7-三甲基辛烷（2,3,7-trimethyl-octane）葉15 109十四醇（tetradecyl alcohol）葉15 1105-甲基-5-丙基壬烷（5-methyl-5-propyl nonane）葉15 1115-乙基-4-甲基-5-庚基-3-酮（5-ethyl-4-methyl-5-heptyl-3-ketone）葉15 112正十九烷（nonadecane）葉15 113正二十一烷（heneicosane）葉15 114二十烷（eicosane）葉15 1152-環(huán)己基-2-(2-甲基環(huán)己基)丙二腈[2-cyclohexyl-2-(2-methyl-cy-clohexyl)malononitrile]葉15

1.4 甾體、有機(jī)酸和其他化合物

防己中分離出的甾醇類(lèi)化合物包括β谷甾醇（βsitosterol，121）[16]、β豆甾醇（βstigmasterol，122）[18]和胡蘿卜苷（daucosterol，123）[17]等；有機(jī)酸類(lèi)成分包括馬兜鈴酸（aristolochic acid，124）[19]、綠原酸（chlorogenic acid，125）、咖啡酸（caffelc acid，126）[17]、棕櫚酸（palmitic acid，127）[18]等；還含有正三十五烷（-pentatriacontane，128）[20]、環(huán)丙酮（cycleanorine，129）[18]以及葡聚糖、葡萄糖構(gòu)成的多糖等其他成分[21-22]。

2 藥理作用

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)防己具有抗腫瘤、抗炎、抗細(xì)胞纖維化、保護(hù)心血管以及抗氧化、抗菌、抗病毒、提高免疫力等多種藥理作用，主要與其生物堿類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、黃酮類(lèi)和多糖類(lèi)化學(xué)成分相關(guān)。

2.1 抗腫瘤

防己中含有多種抗腫瘤活性化合物，其中粉防己堿和防己諾林堿是研究較多的單體化合物，另外其他的生物堿例如異紫堇定堿（isocorydine）、克班寧、輪環(huán)藤堿、nantenie、小檗胺，以及甾醇類(lèi)化合物谷甾醇和豆甾醇，也有報(bào)道對(duì)多種腫瘤具有良好的治療效果。

防己中含有豐富的生物堿，是其主要的抗腫瘤藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。例如粉防己堿對(duì)多種實(shí)體瘤和白血病都具有良好的抗腫瘤效果，包括鼻咽癌[23]、膀胱癌[24]、三陰性乳腺癌[25]、肺癌[26]、肝癌[26]、胃癌[27]和白血病[28]等，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制血管再生、增強(qiáng)腫瘤對(duì)放療和化療藥物的敏感性，以及逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性[29-30]，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)細(xì)胞自噬和凋亡相關(guān)；防己諾林堿，對(duì)結(jié)腸癌[31-32]、三陰性乳腺癌[33-34]、黑色素瘤[35]等具有良好抑制效果；異紫堇定堿具有增加胰腺癌[36]和肝癌[37-39]化療藥物敏感性的作用，且抑制宮頸癌和胃腺癌的增殖[40]；克班寧可通過(guò)阻滯細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡，顯著抑制人白血病、人纖維肉瘤和宮頸癌細(xì)胞的增殖有作用[41]；輪環(huán)藤堿對(duì)卵巢癌具有良好的細(xì)胞毒性，且可調(diào)控腫瘤細(xì)胞攝取和誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡[42]；Nantenie對(duì)結(jié)腸癌具有良好的抑制效果[43]；小檗胺被報(bào)道可抗肝癌[44]、乳腺癌[45]、胰腺癌[46]、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌[47]、膀胱癌[48]、三陰性乳腺癌[49]等多種癌癥，其機(jī)制可能與調(diào)控PI3K/Akt/MDM2/p53和PI3K/Akt/ mTOR信號(hào)通路相關(guān)。另外，防己中的甾醇類(lèi)化合物β-谷甾醇[50]和豆甾醇[51]也被報(bào)道對(duì)多種癌癥細(xì)胞具有抑制增殖和化療增敏的作用。

2.2 抗炎、抗痛風(fēng)

防己具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[52-53]等炎癥具有較好作用，其中生物堿和有機(jī)酸等為其研究較多的活性成分。

生物堿成分中，粉防己堿可通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路和NLRP3炎癥小體等炎癥相關(guān)通路，在體內(nèi)外多種炎癥模型中發(fā)揮良好的抗炎效果[54-60]；防己諾林堿，對(duì)脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的細(xì)胞[61]和小鼠[62]以及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠模型[63]具有一定抗炎作用，其作用機(jī)制可能與抗氧化和調(diào)控一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎癥因子相關(guān)；其他生物堿荷包牡丹堿（dicentrine）[64]、小檗胺[65]、克班寧[66]對(duì)LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥模型也具有抗炎效果。有機(jī)酸成分中，綠原酸報(bào)道對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[67]和腸道炎癥[68-70]具有良好抗炎作用，其機(jī)制可能與抑制NF-κB途徑介導(dǎo)的B細(xì)胞活化因子表達(dá)相關(guān)。

2.3 抗細(xì)胞纖維化

纖維化可造成器官組織內(nèi)部結(jié)締組織增多而實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少，破壞組織結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致器官功能衰退，影響其正常功能發(fā)揮甚至對(duì)生命造成威脅。防己中的粉防己堿、防己諾林堿和小檗胺被報(bào)道具有抗纖維化的作用。

粉防己堿在臨床中被用于治療矽肺病與纖維化。梁曉飛等[71]研究發(fā)現(xiàn)，粉防己堿介導(dǎo)人胚肺成纖維細(xì)胞MRC-5中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1），抑制成纖維細(xì)胞大量分泌I型膠原蛋白（Col-I），纖維蛋白（fibrin，F(xiàn)N）等細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)程，起到抗肺纖維化的作用。此外，粉防己堿還具有抗肝纖維化[72-73]和心肌細(xì)胞纖維化[74]的作用；防己諾林堿和小檗胺也被報(bào)道具有抗纖維化作用。宋英莉等[75]研究發(fā)現(xiàn)，防己諾林堿可降低瘢痕組織成纖維細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell CLL/lymphoma 2，Bcl-2）基因的表達(dá)水平，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡。Li等[76]研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺通過(guò)Akt/mTOR途徑抑制人Tenon’s成纖維細(xì)胞（HTF）的生長(zhǎng)和存活，發(fā)揮抗纖維化作用。

2.4 其他

現(xiàn)代研究表明，防己也有保護(hù)心血管、保肝、抗菌抗病毒、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用，其活性與生物堿和多糖相關(guān)。防己中的粉防己堿通過(guò)降壓、抗心律失調(diào)和抗心肌缺血及再灌注損傷等保護(hù)心血管系統(tǒng)[76-82]，此外粉防己堿還具有抗菌[83-84]和激活間充質(zhì)干細(xì)胞以增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)[85]的作用；小檗堿[86-87]對(duì)心血管系統(tǒng)也具有保護(hù)作用；粉防己多糖[88]可以顯著改善小鼠肝組織細(xì)胞變性和壞死程度，起到保肝作用，此外防己多糖在體內(nèi)外均具有一定的抗氧化作用[22, 89]。

3 Q-Marker的預(yù)測(cè)分析

《中國(guó)藥典》2020年版中以粉防己堿和防己諾林堿的總量不少于1.6%做為防己的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但僅以這2個(gè)成分總量作為防己的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)仍不夠完善，不能很好反映防己的中藥安全性和有效性，不利于對(duì)防己進(jìn)行質(zhì)量控制。所以通過(guò)對(duì)防己Q-Marker的預(yù)測(cè)，可為其建立更科學(xué)的質(zhì)量控制方法提供新的思路。

3.1 基于特有化學(xué)成分預(yù)測(cè)防己的Q-Marker

防己使用歷史悠久，因各地習(xí)用區(qū)別較大，造成防己類(lèi)中藥同名異物或者名稱(chēng)類(lèi)似者多，存在品種混用、代用的問(wèn)題，《中國(guó)藥典》明確規(guī)定，所收載的中藥防己為粉防己。防己與廣防己和木防己由于藥材性狀和功效類(lèi)似，市場(chǎng)上和實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，混用和代用現(xiàn)象尤其嚴(yán)重，但是三者的藥理作用并不完全相同，且所含有效化學(xué)成分和作用機(jī)制均差異較大，尤其是廣防己因其含有馬兜鈴酸等能夠造成腎臟損傷，已取消廣防己藥用標(biāo)準(zhǔn)，凡國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的廣防己應(yīng)替換為粉防己。因此，非常有必要建立完善和可靠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，有效的鑒別防己、廣防己和木防己，避免混用和代用。

防己為防己科千金藤屬植物粉防己的干燥根，主要含有粉防己堿、防己諾林堿、氧防己堿、輪環(huán)藤堿等；廣防己為馬兜鈴科植物廣防己Y. C. Wuex L. D. Chou et S. M. Hwang的干燥根，主要含有馬兜鈴酸、馬兜鈴內(nèi)酰胺、尿囊素、木蘭花堿等；木防己為防己科植物木防己(L.) DC.的干燥根，主要含有木防己堿、異防己堿、木防己胺、木蘭堿、木防己新堿等[90]。鑒于粉防己堿為粉防己中特征性成分，因此建議將粉防己堿作為鑒別防己、廣防己和木防己的Q-Marker。

3.2 基于防己藥理活性研究預(yù)測(cè)防己的Q-Marker

防己屬于祛風(fēng)濕藥，傳統(tǒng)上用于祛風(fēng)止痛以及利水消腫，在現(xiàn)代藥理上用于抗腫瘤、抗炎、抗肝纖維化、保護(hù)心血管等。防己中的粉防己堿、防己諾林堿、小檗胺都具有抗腫瘤、抗纖維化、保護(hù)心血管等作用，對(duì)其抗腫瘤和抗炎方面的研究表明，雖然三者藥效相似，但是其作用機(jī)制又有所不同。此外，防己中的異紫堇定堿、克班寧、輪環(huán)藤堿和nantenie和甾醇等也被報(bào)道具有一定的抗腫瘤作用；荷包牡丹堿、克班寧、綠原酸、防己多糖具有體內(nèi)外抗炎效果。鑒于防己廣泛的藥理作用，考慮其具有多種藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，防己中的生物堿是其發(fā)揮藥理活性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，其中粉防己堿和防己諾林堿已有研究較多，但其他生物堿也被報(bào)道具有良好的抗腫瘤或者抗炎等活性，因此，從藥理研究方面綜合考慮，生物堿（粉防己堿、防己諾林堿、小檗胺、克班寧、輪環(huán)藤堿、異紫堇定堿和nantenie和dicentrine等）、甾醇、有機(jī)酸以及防己多糖可作為防己藥理作用的Q-Marker。

3.3 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)分析防己的Q-Marker

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)藥理學(xué)，從多方面分析藥物作用機(jī)制的的方法，對(duì)于分析中藥多化合物、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)具有顯著優(yōu)勢(shì)。利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析預(yù)測(cè)了防己中的主要活性化合物及其作用靶點(diǎn)。首先通過(guò)TCMSP、BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)和文章報(bào)道，建立防己的化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)集共96種化合物。依據(jù)（oral bioavailability，OB）和類(lèi)藥性（drug-likeness，DL）進(jìn)行篩選，同時(shí)結(jié)合已發(fā)表文章中防己化學(xué)成分的分離和鑒定的數(shù)據(jù)，共篩選出β-谷甾醇、小檗胺、粉防己堿、木蘭堿、粉防己堿D、防己諾林堿、輪環(huán)藤酚堿7個(gè)候選活性成分（圖5），并進(jìn)一步預(yù)測(cè)了其可能的蛋白作用靶點(diǎn)（圖6）。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)，建議以此7個(gè)化合物或其中的部分化合物為防己的Q-Marker。

圖5 防己活性成分與作用靶點(diǎn)的分布

圖6 防己活性成分作用靶點(diǎn)

4 結(jié)語(yǔ)

防己作為藥用植物距今已有近2000年的使用歷史，其味苦，性寒，歸膀胱﹑肺經(jīng)，具有祛風(fēng)止痛、利水消腫之功效，用于治療風(fēng)濕痹痛、水腫腳氣、小便不利、濕疹瘡毒等病癥，現(xiàn)代研究表明，防己還具有抗腫瘤、抗炎，抗纖維化和保護(hù)心血管系統(tǒng)等多種藥理活性。防己含有生物堿類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、黃酮類(lèi)、甾醇和有機(jī)酸類(lèi)等多種活性化學(xué)成分，其中生物堿是其藥理活性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，例如粉防己堿、防己諾林堿、輪環(huán)藤堿、克班寧、小檗胺等多種生物堿被報(bào)道具有抗腫瘤、抗炎、抗纖維化、保護(hù)心血管等作用，除此以外防己中的甾醇和多糖也被報(bào)道具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多種生理活性。因此，鑒于防己中含有豐富的活性化合物和具有廣泛的藥理活性，參照《中國(guó)藥典》中以粉防己堿和防己諾林堿總量來(lái)做為防己的Q-Marker具有一定的局限性。

本文較為系統(tǒng)地介紹了防己的化學(xué)成分、藥理作用，并利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)防己中可能的主要藥效活性成分及其作用靶點(diǎn)進(jìn)行了預(yù)測(cè)，從防己中化學(xué)成分特有性、藥理活性的物質(zhì)基礎(chǔ)以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析方面，對(duì)其Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而為更科學(xué)地對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，制定科學(xué)、精準(zhǔn)、可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供支撐。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Predictive analysis of quality markers (Q-Marker) ofbased on Chemical components and pharmacological and network pharmacology

MO Liu-ying1, 2, 3, ZHANG Fan1, 2, 3, HAO Er-wei1, 2, 3, DENG Jia-gang1, 2, 3, CHEN Feng1, 2, 3, LI Rui-lin1, 2, 3, MO Yue-mi1, 2, 3, ZHANG Ling-qiu1, 2, 3, HOU Xiao-tao1, 2, 4, DU Zheng-cai1, 2, 3

1. Guangxi Key Laboratory of Efficacy Study on Chinese Materia Medica, Nanning 530200, China 2. Guangxi Collaborative Innovation Center of Study on Functional Ingredients of Agricultural Residues, Nanning 530200, China 3. Guangxi Scientific Experimental Center of Traditional Chinese Medicine, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, China 4. Faculty of Pharmacy, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, China

is a traditional Chinese medicine with a long history of use, first appearing in. It is bitter in taste, cold in nature, and belongs to the bladder and lung meridian. It has the effect of dispelling wind and relieving pain, diuresis and detumescence, used for the treatment of rheumatism arthralgia, edema beriberi, adverse urination, eczema and other diseases. In this paper, the chemical components and pharmacological effects ofwere summarized and reviewed. The quality markers ofwere predicted and analyzed from three aspects: Unique chemical composition, material basis for pharmacological effects based on pharmacological research, and network pharmacology, which provides scientific basis for the research on the quality control of.

S. Moore; quality marker; alkaloids; tetrandrine; fangchinoline; berberine; magnoflorine

R286

A

0253 - 2670(2022)19 - 6283 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.19.033

2022-02-03

2019年博士科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目（2019BS028）；廣西中醫(yī)藥大學(xué)2021年研究生區(qū)級(jí)創(chuàng)新科研項(xiàng)目（YCSW2021238）；廣西中藥藥效研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室課題（19-050-39）；農(nóng)作物廢棄物功能成分研究協(xié)同創(chuàng)新中心建設(shè)項(xiàng)目（CICAR2017-Z1）

莫柳英，研究生，主要研究方向?yàn)橹兴幩幚砗彤a(chǎn)品開(kāi)發(fā)。E-mail: 1225319383@qq.com

侯小濤，博士生導(dǎo)師，教授，主要從事中藥活性成分與質(zhì)量控制研究。E-mail:xthou@126.com

杜正彩，研究員，主要從事基礎(chǔ)理論與藥效篩選研究藥理及新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)研究。E-mail: 771528928@qq.com

[責(zé)任編輯 時(shí)圣明]