鼠李糖乳桿菌對炎癥性腸病的影響機制研究進展

岑秋宇，龐日朝，崔艷如，魏娟芳，張安仁

根據(jù)發(fā)病位置與病理特征不同可將炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）分為潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn's disease，CD），其中UC的

典型癥狀為便血、腹瀉、排便頻率增加、排便不完全等[1]。UC的主要特征包括微生物群多樣性及黏膜層厚度減少，進而引發(fā)結(jié)腸不同程度的彌漫性黏膜炎癥[1]，但病灶通常僅限于結(jié)腸[2]。而CD通常與膿腫、瘺管和狹窄等并發(fā)癥有關(guān)[3]。CD的典型癥狀為腹痛、慢性腹瀉、體質(zhì)量減輕和疲勞[4]，其主要特征為巨噬細胞聚集形成非干酪樣肉芽腫，且黏膜病變常出現(xiàn)于Peyer's斑。與UC不同的是，CD的黏膜病變可能是斑片狀和節(jié)段性的，炎癥通常是跨壁性的[2]，病灶可出現(xiàn)于胃腸道的任何部位，尤以回腸末端或肛周區(qū)域最常見。然而目前IBD的確切病因尚不清楚，通常認為其可能涉及遺傳、環(huán)境或微生物因素與免疫反應(yīng)之間的復(fù)雜相互作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，IBD是由個體遺傳基因誘導(dǎo)的對腸道微生物持續(xù)免疫反應(yīng)的結(jié)果[5]。腸道中某些微生物與IBD的發(fā)展密切相關(guān)，IBD患者腸道菌群特點見表1[6-9]。這些特定的致病菌群可能通過改變腸道微生物群分布、破壞腸道屏障、影響腸道免疫穩(wěn)態(tài)從而決定腸道炎癥的嚴重程度[10]。因此，腸道微生物群在IBD的發(fā)病中扮演重要角色，有可能成為治療IBD的新靶點。

表1 IBD患者腸道菌群特點Table 1 Characteristics of intestinal flora in patients with inflammatory bowel disease

鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus GG，LGG）最早由SHERWOOD Gorbach和BARRY Goldwin兩位研究者于1985年從健康成年人糞便樣本中分離并命名[11]。LGG屬乳桿菌屬，是一種產(chǎn)L-乳酸，不產(chǎn)芽孢，厭氧耐酸的革蘭陽性腸道共生菌[12]。LGG具有高耐酸性、高耐膽汁性、強黏附力和良好的生長特性[13]，是目前研究廣泛的益生菌菌株之一。研究表明LGG對IBD可能的作用機制包括：黏附于腸上皮細胞，阻斷病原菌黏附位點，維持腸屏障完整性以減少腸道菌群移位；平衡腸道微生物群，調(diào)節(jié)腸道免疫，抑制炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)；調(diào)節(jié)腸-腦交流，減輕焦慮、抑郁樣情緒等方式促進IBD患者身心健康。本文針對LGG對IBD的影響及可能機制展開綜述。

1 文獻檢索策略

以“Lactobacillus rhamnosus GG，Gut microbiota，Intestinal epithelial barrier，Intestinal immunity，Oxidative stress，Anxiety，Depression”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以“鼠李糖乳桿菌、腸道微生物群、腸道上皮屏障、腸道免疫、氧化應(yīng)激、焦慮、抑郁”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)。檢索時間為建庫至2022-03-20。納入標準：已發(fā)表的文獻；排除標準：數(shù)據(jù)信息少、重復(fù)發(fā)表或無法獲得全文的文獻；質(zhì)量差的文獻。

2 鼠李糖乳桿菌的作用機制

2.1 平衡腸道微生物群 腸道微生物的數(shù)量龐大，約為人體細胞總數(shù)的10倍[14]，正常情況下其可以通過協(xié)同作用產(chǎn)生維生素，促進食物的消化分解，同時不斷與病原體競爭營養(yǎng)素，并通過產(chǎn)生細菌素、短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）等，有效地保護宿主免受病原菌感染[15]。由于IBD患者長期受到飲食、環(huán)境和遺傳等多方面因素的刺激，因此與健康個體在腸道微生物多樣性和腸道特定細菌相對豐度方面存在差異[16]，具體表現(xiàn)在IBD患者腸道中有益菌群數(shù)量減少，例如厚壁菌門中產(chǎn)丁酸鹽菌——Faecalibacterium prausnitzii、Blautia faecis、Roseburia inulinivorans、Ruminococcus torques 以及Bacteroides uniformis的豐度減少[17]，同時擬桿菌門和變形菌門中大腸埃希菌等有害菌群豐度增加[18]，這些證據(jù)提示IBD的發(fā)病可能與腸道微生物失調(diào)有關(guān)。

大量研究發(fā)現(xiàn)使用LGG可調(diào)節(jié)IBD小鼠的腸道微生物群的組成和相對豐度，YEO等[19]采用109菌落總數(shù)（CFU）/d的LGG對葡聚糖硫酸鈉（dextran sulphate sodium，DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠進行為期14 d的干預(yù)，結(jié)果顯示LGG顯著增加了IBD小鼠腸道微生物群的α多樣性，并通過促進腸道中雙歧桿菌、奧爾森菌、異桿菌、丁酸菌等有益菌群的增殖，逆轉(zhuǎn)了DSS誘導(dǎo)的腸道微生物群結(jié)構(gòu)失調(diào)。另有研究發(fā)現(xiàn)，14 d的LGG干預(yù)可顯著減少UC小鼠腸道中大腸埃希菌、志賀菌、臭桿菌、脫硫弧菌等有害菌群的增殖，并抑制結(jié)腸炎癥[20]。綜上所述，LGG可通過促進有益菌群相對豐度，降低有害菌群相對豐度，平衡腸道菌群抑制炎性反應(yīng)。

2.2 維持腸上皮屏障完整性 腸上皮屏障是一個高度動態(tài)的結(jié)構(gòu)，由單層極化的上皮細胞以及連接細胞與細胞之間的緊密連接（including tight junctions，TJ）、黏附連接（adherens junctions，AJ）和橋粒組成，具有吸收營養(yǎng)并選擇性控制腸內(nèi)微生物、異生物質(zhì)和致病物質(zhì)進入到機體內(nèi)部的作用[21]，被認為是維持腸道正常通透性最重要的因素[22]。由于IBD患者在炎性因子的長期刺激以及遺傳因素的控制下，使得腸上皮屏障中的TJ、AJ蛋白結(jié)構(gòu)被破壞、腸上皮細胞凋亡速度增快，從而導(dǎo)致腸道微生物群暴露于宿主免疫系統(tǒng)中，使得IBD進一步惡化[23]。

研究發(fā)現(xiàn)，LGG菌株表面存在大量SpaCBA菌毛，該結(jié)構(gòu)使得LGG具有強大的黏附能力，可黏附于黏液層以及腸上皮細胞形成生物膜，直接加固受損的腸上皮屏障[24]。此外，LGG可通過更多的保留腸上皮屏障中的ZO-1、Occludin、Claudin-1、β-catenin、E-cadherin蛋白，而達到維持 TJ、AJ結(jié)構(gòu)的完整性，重建細胞旁通透性。另有研究發(fā)現(xiàn)，LGG可以分泌一種p40蛋白來激活表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），進而調(diào)節(jié)蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路，達到抑制腸上皮細胞凋亡、促進AJ蛋白表達、維持腸上皮屏障穩(wěn)態(tài)的目的。FATMAWATI等[25]使用109CFU/ml的LGG預(yù)處理由Caco-2細胞模擬的人腸上皮屏障損傷模型2 h后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LGG可通過更多地保留ZO-1蛋白，恢復(fù)Caco-2細胞跨上皮電阻和細胞旁通透性，維護腸上皮屏障完整性。ORLANDO等[26]研究證實，使用109CFU/d的LGG灌胃干預(yù)γ干擾素（IFN-γ）誘導(dǎo)的空腸炎大鼠10 d后，大鼠空腸中TJ蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-1）以及AJ蛋白（β-catenin以及E-cadherin）的表達顯著增加，腸上皮屏障的細胞旁通透性顯著降低。另有研究者向IFN-γ誘導(dǎo)的人類結(jié)腸組織炎癥培養(yǎng)基中加入4 mg/ml的LGG細胞壁，結(jié)果顯示LGG細胞壁能通過維持TJ蛋白的正常表達，顯著降低通過腸上皮屏障的熒光素異硫氰酸酯-葡聚糖，從而減少腸內(nèi)病原物向腸外移位[27]。此外，既往研究發(fā)現(xiàn)Akt和MAPK/ERK信號通路與抑制細胞凋亡、細胞增殖、蛋白質(zhì)合成等生理活動密切相關(guān)，且可由EGFR激活[28]。HAN等[27]在IFN-γ誘導(dǎo)的人類結(jié)腸上皮屏障損傷模型中觀察到，LGG可通過衍生p40蛋白激活EGFR，從而調(diào)節(jié)MAPK/ERK信號途徑，促進ZO-1、occludin蛋白的表達。另有研究對DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠使用果膠/玉米醇溶蛋白水凝膠珠系統(tǒng)將p40蛋白定向的傳送到結(jié)腸中，發(fā)現(xiàn)p40蛋白促進了腸上皮細胞的存活并降低了結(jié)腸通透性。上述機制可能為：p40蛋白可通過激活EGFR而調(diào)節(jié)Akt信號通路，以抑制腸上皮細胞凋亡[29]。

綜上所述，LGG可通過促進細胞間連接蛋白（TJ、AJ蛋白）的表達，并衍生p40蛋白激活A(yù)kt信號通路而防止腸上皮細胞凋亡，進而達到維持腸上皮屏障的完整性，重建腸道正常通透性的目的。

2.3 調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)，抑制炎癥 腸道免疫系統(tǒng)分為先天性免疫和適應(yīng)性免疫[30]。先天性免疫是腸道抵御病原菌的第一道防線，主要包括胃酸、抗菌蛋白（補體、防御素等）以及先天性免疫細胞（中性粒細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞等）。適應(yīng)性免疫是針對特定病原菌的特異性反應(yīng)，與先天性免疫相比，適應(yīng)性免疫在接觸病原體后通常需要幾天的時間才能被完全激活，主要包括T細胞和B細胞[31]。大量研究表明，IBD是由于宿主腸道免疫系統(tǒng)對病原微生物過度異常的免疫反應(yīng)所致。因此，免疫反應(yīng)通常被認為是IBD發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素。

2.3.1 LGG可增強腸道免疫力 LGG可以通過促進腸道中免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）、黏蛋白-2（Mucin 2，Muc-2）、防御素和抗菌肽等免疫相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生而提高腸道免疫力，抵御病原菌的侵襲。JIN等[32]研究發(fā)現(xiàn)，LGG可促進仔豬腸道固有層中B細胞的分化和發(fā)育，促進IgA的產(chǎn)生。另外，LGG還可通過分泌p40蛋白，激活EGFR/AKT信號通路，上調(diào)仔豬腸上皮細胞分泌的增殖誘導(dǎo)配體的表達，促進IgA的產(chǎn)生，增強腸道免疫力。更為有趣的是，近期有研究發(fā)現(xiàn)腸上皮細胞分泌的胞外囊泡中包含熱休克蛋白90，該蛋白可以反向刺激LGG分泌更多的p40蛋白，增強LGG介導(dǎo)的腸道免疫防御[33]。SHEN等[34]使用果膠/玉米醇溶蛋白水凝膠珠系統(tǒng)將LGG衍生的p40蛋白定向傳送到3周齡小鼠結(jié)腸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)p40蛋白通過增加新生小鼠結(jié)腸中Muc-2的陽性細胞數(shù)量和Muc-2的mRNA表達水平，增強結(jié)腸黏液層厚度，加固腸道抵御損傷和感染的第一道防線。另一項使用LGG飼養(yǎng)新生仔豬的動物實驗發(fā)現(xiàn)，在仔豬出生后的1、3、5 d分別給予109CFU的LGG，可顯著上調(diào)仔豬空腸黏膜中β-防御素-1和髓系抗菌肽37的mRNA表達，由此加強腸道黏膜屏障功能，以抵御腸道病原體的攻擊[35]。

2.3.2 LGG可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，抑制炎性反應(yīng) LGG可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞如巨噬細胞、T細胞、B細胞和Treg細胞的免疫應(yīng)答來調(diào)控Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）家族、核因子κB（Nuclear factor kappa B，NF-κB）、Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）等信號通路，調(diào)節(jié)異常免疫反應(yīng)，從而降低促炎因子并促進抗炎因子產(chǎn)生，最終達到減輕腸道炎癥的目的。JIA等[36]研究發(fā)現(xiàn)，LGG可通過減輕CD4+T細胞表面TLR2受體的激活，抑制JAK/STAT信號途徑，顯著下調(diào)Th17相關(guān)細胞因子——白介素（IL）-17、IL-6，并通過顯著上調(diào)Treg相關(guān)細胞因子——轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、IL-10的表達來維持Th17/Treg平衡，從而減輕DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。另一方面，LGG分泌的某些蛋白也在調(diào)節(jié)機體免疫功能、抑制炎性反應(yīng)中顯示出正面效應(yīng)。LI等[37]研究證實，從LGG中分離出來的一種可溶性蛋白質(zhì)（HM0539）可通過劑量依賴性的方式抑制TLR4/MyD88/NF-кB信號通路，下調(diào)LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7巨噬細胞促炎表型中炎性因子——前列腺素E2、IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6和IL-18的表達；HM0539還可通過抑制小鼠結(jié)腸中TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，減輕DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥。TONG等[20]使用LGG釋放的細胞外囊泡干預(yù)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠2周后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠結(jié)腸組織的病理損害和結(jié)腸縮短情況顯著減少，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-2等炎性因子的表達顯著降低；其作用機制可能與LGG通過降低結(jié)腸炎小鼠腸道微生物中致病菌志賀菌的相對豐度，抑制了TLR4-NF-κB-NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥信號通路相關(guān)。此外，LIU等[38]采用108CFU/d的LGG干預(yù)妊娠18 d的母鼠直至分娩，并于分娩當日給予新生小鼠107CFU/d的LGG干預(yù)至出生后第5天，在小鼠出生3周后取小鼠結(jié)腸進行HE染色，結(jié)果顯示LGG干預(yù)可以增加結(jié)腸絨毛長度和隱窩深度，促進新生小鼠的腸道發(fā)育。在小鼠出生8個月后與未接受LGG干預(yù)的小鼠相比，仍然可以在LGG干預(yù)過的小鼠結(jié)腸中觀察到更多的Muc-2和IgA，以及更少的炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）。這些實驗結(jié)果表明，在生命早期使LGG定植于小鼠腸道，可達到保護腸道屏障、增強免疫防御、抑制腸道炎癥的目的，且療效可保持到老年期。

以上研究表明，LGG可以通過促進免疫相關(guān)蛋白的產(chǎn)生增強腸道防御力，以抵御致病菌的侵襲；還可通過調(diào)節(jié)腸道免疫細胞的免疫應(yīng)答，抑制JAK/STAT、TLR4/MyD88/NF-κB等促炎信號通路的激活而減少其下游促炎相關(guān)蛋白的表達，增加抗炎相關(guān)蛋白的表達，抑制異常免疫反應(yīng)。

2.4 抑制氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化劑與抗氧化劑失衡所導(dǎo)致的一種狀態(tài)。研究表明，IBD發(fā)生發(fā)展與活性氧物質(zhì)（reactive oxygen species，ROS）超氧化物、過氧亞硝酸鹽、次氯酸和過氧化氫的產(chǎn)生增加密切相關(guān)[39]。過量的ROS一方面會直接損害腸上皮細胞，另一方面還可刺激腸道免疫細胞觸發(fā)NF-κB、轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2p45-related factor2，Nrf2）等氧化應(yīng)激相關(guān)通路，最終導(dǎo)致腸道屏障功能障礙以及加劇腸道炎癥狀態(tài)[39]。此外，IBD的嚴重程度也與超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶、谷胱甘肽（glutathione，r-glutamyl cysteingl+glycine，GSH）等產(chǎn)生有關(guān)，這些物質(zhì)作為重要的抗氧化劑，具有有效清除ROS，給腸道提供抗氧化防御的能力[40]。研究發(fā)現(xiàn)LGG可促進抗氧化劑（SOD、GSH）、抑制氧化劑（ROS）的產(chǎn)生，并通過激活KeIch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（KeIch-like ech-associated protein 1，Keap-1）/Nrf2、 抑 制細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular regulatory protein kinas，ERK1/2）與NF-кB信號通路而減輕氧化應(yīng)激，降低腸道炎性反應(yīng)。GOYAL等[41]使用109CFU/d的LGG干預(yù)賈第鞭毛蟲誘導(dǎo)的慢性腹瀉小鼠28 d后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LGG可通過減少腸道中賈第鞭毛蟲的定殖，促進抗氧化劑SOD、GSH的產(chǎn)生以及降低脂質(zhì)過氧化水平，從而減輕賈第鞭毛蟲誘導(dǎo)的小鼠小腸絨毛萎縮和淋巴細胞浸潤，保護腸道組織。另一方面，LGG也可以通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)信號通路來減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。CHIVERO等[42]采用4×108CFU/d的LGG對可卡因誘導(dǎo)的腸道氧化損傷小鼠進行為期28 d的干預(yù)，結(jié)果顯示LGG顯著抑制小鼠近端結(jié)腸部位Keap-1/Nrf2、NF-кB信號通路的激活，并下調(diào)小鼠結(jié)腸中IL-1β和TLR4的表達水平，從而減輕腸道氧化損傷。另有研究者在過氧化氫誘導(dǎo)的豬腸上皮細胞氧化損傷培養(yǎng)基中加入LGG的胞外多糖，共培養(yǎng)12 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LGG的胞外多糖可通過顯著上調(diào)SOD和谷胱甘肽過氧化物酶的表達水平而加速氧化物（DPPH自由基、OH-、O2-）的清除，此外，還通過抑制Keap-1、促進Nrf2蛋白表達來上調(diào)ZO-1、Occludin、Claudin-1蛋白的表達水平，減少氧化損傷程度，修復(fù)受損的腸道屏障[43]。

綜上所述，LGG可以通過抑制氧化物的產(chǎn)生，促進抗氧化物的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)通路，減少組織的氧化損傷來減輕腸道炎性反應(yīng)。

2.5 改善焦慮抑郁狀態(tài) 越來越多的證據(jù)表明，心理因素在疾病管理中的作用不可忽視。IBD的臨床癥狀包括：頻繁血性腹瀉、排便緊迫和大便失禁、疲勞、腹痛和體質(zhì)量減輕等，并且該疾病具有病程長、癥狀反復(fù)的特點，會嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給患者帶來羞恥感、孤立感和對身體的不滿意感[44]。研究顯示，IBD患者常更容易伴發(fā)抑郁癥狀或焦慮癥狀[45]。同時，精神心理障礙也會加重IBD的疾病進程，進一步降低患者的生活質(zhì)量，其相互影響的機制可能與腸道微生物群-腸-腦軸、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）軸等傳導(dǎo)途徑有關(guān)（圖1）。因此，改善焦慮、抑郁狀態(tài)可能成為治療IBD的新思路。

圖1 IBD的腸-腦交流途徑Figure 1 Pathways for brain-gut interactions in inflammatory bowel disease

LGG通過降低皮質(zhì)酮的表達、上調(diào)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）水平以及促進五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的重攝取而調(diào)節(jié)腸-腦交流信號，減少焦慮、抑郁等負面情緒的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)酮的分泌過多與動物行為障礙發(fā)生次數(shù)呈正相關(guān)[46]。FOROOZAN等[47]給予高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠108CFU/d的LGG干預(yù)（18周）后，發(fā)現(xiàn)LGG通過降低血液中的皮質(zhì)酮水平，顯著降低了小鼠焦慮、抑郁樣行為的發(fā)生頻率。此外，GABA和5-HT是神經(jīng)系統(tǒng)中常見的神經(jīng)遞質(zhì)，對神經(jīng)元正常興奮性的保持具有重要作用，其代謝失調(diào)時會導(dǎo)致焦慮、抑郁的發(fā)生。ZHOU等[48]采用108CFU/d的LGG干預(yù)妊娠18 d的母鼠直至分娩，并于分娩當日給予新生小鼠107CFU/d的LGG干預(yù)至出生后第5天，在小鼠出生14周時進行行為學(xué)測試，結(jié)果顯示LGG可降低小鼠焦慮樣行為的發(fā)生概率，其機制可能為LGG可激活EGFR，促進5-HT重攝取轉(zhuǎn)運體mRNA的表達，加速結(jié)腸與血清中過量5-HT的重新攝取和滅活。此外，LGG還可通過上調(diào)小鼠大腦中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和GABA受體水平，從而減少成年小鼠焦慮、抑郁樣行為。以上研究表明，LGG可通過調(diào)節(jié)焦慮、抑郁相關(guān)蛋白表達，促進神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生，從而改善精神心理狀態(tài)。

3 小結(jié)

綜上所述，LGG可通過平衡腸道微生物組成修復(fù)腸上皮屏障完整性，調(diào)節(jié)腸道免疫、抑制炎癥以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少焦慮、抑郁等負面情緒的發(fā)生來緩解IBD的身心癥狀。由此提示，以腸道微生物群為靶點可成為治療IBD的新途徑。然而，盡管在大量體外實驗中證實了LGG對IBD的良好療效，但也有臨床試驗發(fā)現(xiàn)直接食用LGG活菌可能會在免疫力低下人群中造成菌血癥、敗血癥等不良反應(yīng)[49]。因此，使用LGG的衍生蛋白如p40、p70、HM0539等作為LGG的替代物，可能會避免直接食用活菌所引起的不良反應(yīng)。此外，關(guān)于LGG的使用劑量、給藥周期和給藥方式（是否聯(lián)合其他菌株）目前尚無統(tǒng)一標準。所以，在未來的研究中，一方面應(yīng)設(shè)計更多大樣本、多中心、隨機、雙盲的臨床試驗以探索LGG的最佳使用劑量、最佳使用周期以及與其他益生菌株之間的交互作用等，另一方面應(yīng)深入研究LGG的有效成分，以減少因食用活菌導(dǎo)致的不良反應(yīng)，為臨床使用LGG治療IBD提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

作者貢獻：岑秋宇進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；崔艷如進行文獻/資料收集；岑秋宇進行文獻/資料整理；岑秋宇撰寫論文；魏娟芳進行論文的修訂；張安仁、龐日朝負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張安仁、龐日朝文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。