《歐洲內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南：妊娠期功能性和無功能性垂體腺瘤》指南解讀

鄧臣前，班江麗，陳樹春

垂體腺瘤（PA）是腺垂體細胞來源的顱內(nèi)常見腫瘤之一，多數(shù)為良性，多數(shù)患者可通過手術(shù)和/或藥物治療獲得治愈。然而，少數(shù)PA在影像學(xué)上呈侵襲性生長，進行常規(guī)手術(shù)、藥物及放射治療等效果欠佳，常在術(shù)后復(fù)發(fā)或再生長[1]。根據(jù)PA有無內(nèi)分泌功能，可分為功能性垂體腺瘤（FPA）和無功能性垂體腺瘤（NFPA）。NFPA是PA的一種常見類型，患病率高，但進展為FPA的患者較少。FPA由于腺垂體激素的高分泌狀態(tài)以及大腺瘤對周圍正常腺垂體的壓迫，可導(dǎo)致垂體-性腺軸、甲狀腺軸、腎上腺皮質(zhì)軸、類胰島素樣生長因子1（IGF-1）軸等多個機體重要內(nèi)分泌軸發(fā)生功能亢進或低減，從而導(dǎo)致心腦血管疾病、糖脂代謝紊亂和骨代謝異常等全身多系統(tǒng)的功能障礙，甚至危及生命。

患有垂體腺瘤的女性很少能正常妊娠，這可能與分泌的激素過量有關(guān)；腫瘤較大時壓迫腺體或手術(shù)、放射治療導(dǎo)致激素缺乏，也可導(dǎo)致生育能力下降。因此，2021年8月，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會（ESE）首次發(fā)布了關(guān)于妊娠期FPA和NFPA的管理指南（以下簡稱指南）[2]，對PA患者提出了一些綜合性建議，對NFPA和FPA患者也分別提出相應(yīng)的指導(dǎo)意見（表1）。

表1 2021 ESE關(guān)于妊娠期功能性和無功能性垂體腺瘤的核心建議Table 1 Core suggestions for the management of non-functioning pituitary adenomas，prolactinoma，acromegaly，and Cushing's disease during prepregnancy，intra-pregnancy and postpartum periods in the ESE Clinical Practice Guideline on Functioning and Non-functioning Pituitary Adenomas in Pregnancy

1 綜合性建議

1.1 妊娠前 主要從生育能力、妊娠結(jié)局的評估及妊娠前準備等方面進行解讀。

1.1.1 生育能力和妊娠結(jié)局評估 對有妊娠需求的PA女性患者，在妊娠前應(yīng)進行代謝功能、心血管疾病及垂體功能檢查，評估其生育能力和妊娠結(jié)局。通常病情趨于穩(wěn)定的女性可以在內(nèi)分泌科和產(chǎn)科甚至是多學(xué)科醫(yī)師的專業(yè)指導(dǎo)下妊娠。

1.1.2 妊娠前準備 對于FPA（包括垂體大腺瘤、庫欣病或肢端肥大癥）女性患者，由于其本身分泌的皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、卵泡刺激素、孕激素等較正常女性分泌增多，如果在此期間妊娠會進一步增加激素的分泌，從而影響靶器官，加重對機體的損害。對于視交叉附近的腺瘤，應(yīng)該根據(jù)其有無視野損害決定是否手術(shù)治療，手術(shù)可使約30%的患者垂體功能恢復(fù)[3]。當然，手術(shù)也會有相應(yīng)的風(fēng)險，應(yīng)在手術(shù)前予以充分考慮。建議PA女性患者在計劃妊娠前3個月開始生長激素替代治療，并堅持治療以提高自發(fā)受孕的概率[4-5]。

1.2 妊娠期

1.2.1 病情監(jiān)測及隨訪 無論是FPA還是NFPA妊娠患者，均應(yīng)對其病情進行監(jiān)測，包括血糖、血壓等一般情況及體內(nèi)激素的檢測。如妊娠期出現(xiàn)頭痛或視力損害等情況應(yīng)及時就診。如無上述情況則可每3個月隨診1次。

1.2.2 妊娠期相關(guān)檢查 PA可導(dǎo)致皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素等分泌增加，女性在妊娠期這些激素的分泌也會增加。因此，對于PA妊娠患者，體內(nèi)這些激素的分泌更為旺盛，由此可能引起視力損害、庫欣病及肢端肥大癥等疾病。因此建議PA妊娠患者定期眼科隨診。由于放射檢查的延遲效應(yīng)對胎兒的正常發(fā)育存在潛在危害，因此不建議妊娠期行放射性檢查，特別是在妊娠期前3個月[6]。

1.2.3 應(yīng)激措施 妊娠期女性常見惡心、嘔吐、疲勞等癥狀，這也是導(dǎo)致腎上腺危象的誘因。因此，出現(xiàn)這類癥狀時需保持警惕。指南建議對妊娠前女性及其伴侶進行激素應(yīng)激的健康教育，以防妊娠期出現(xiàn)腎上腺危象時能及時自救，確保孕婦和胎兒的安全[7]。

1.2.4 手術(shù)治療指針及方式 由于PA在妊娠期會進一步增大，可能會侵犯視覺通路、壓迫視交叉，導(dǎo)致視力受損。有研究表明，垂體大腺瘤女性患者在妊娠期接受手術(shù)治療可降低視野損害的風(fēng)險[8]。指南建議，有以下情況之一者，建議在妊娠中期行經(jīng)蝶腺瘤切除術(shù)：（1）視力、視野、光學(xué)相干斷層掃描或MRI等檢查證實PA侵犯視覺通路；（2）影像學(xué)證實PA持續(xù)性增大，導(dǎo)致視力進一步惡化，或引起眼肌麻痹、嚴重偏頭痛；（3）積極內(nèi)科治療無效[9]。

1.3 分娩后

1.3.1 分娩后護理 對于PA患者，分娩后應(yīng)接受標準的產(chǎn)科護理，密切監(jiān)測母嬰生命安全。研究發(fā)現(xiàn)，與正常女性相比，垂體功能減退女性的剖宮產(chǎn)率、胎兒橫位和早產(chǎn)率增加[10]。因此，對于此類患者，在確定妊娠后就應(yīng)告知其上述情況的可能。對于合并高血壓和/或高血糖患者，還需特別監(jiān)測新生兒的血糖情況，防止發(fā)生新生兒低血糖。對于促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）缺乏的女性，在分娩時建議按應(yīng)激狀態(tài)調(diào)整激素劑量[7，11-13]。

1.3.2 母乳喂養(yǎng) 一般來說，母乳喂養(yǎng)是沒有相對禁忌的。如需要藥物治療來控制PA的大小和疾病活動性，是否進行母乳喂養(yǎng)需要充分考慮。

2 NFPA

本指南對于妊娠前診斷為NFPA患者提出的建議，同上文妊娠前、妊娠期及分娩后的綜合性建議。

3 FPA

FPA由于腺垂體激素的高分泌狀態(tài)以及大腺瘤對周圍正常腺垂體的壓迫，對機體產(chǎn)生的危害更大。該指南主要對泌乳素瘤、肢端肥大癥和庫欣病三大常見疾病提出建議。

3.1 泌乳素瘤 泌乳素瘤在育齡女性中的發(fā)生率約為1/500[14]，泌乳素水平過高通常會引起黃體功能不全、月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)，此外，還會破壞胚胎著床所需的激素條件。因此，與女性不孕密切相關(guān)。

3.1.1 妊娠評估 對于有生育需求的泌乳素瘤患者，建議首選藥物治療。對于有生育需求的排卵周期正常的泌乳素瘤患者可考慮手術(shù)治療，不論患者泌乳素水平高低，均應(yīng)通過治療使其泌乳素水平正常[15]。在進行治療時，建議首選多巴胺受體激動劑（DA）。當患者接受DA治療后，可立即恢復(fù)生育能力，甚至可能在正常月經(jīng)周期恢復(fù)前就妊娠[16]。DA是目前育齡女性泌乳素瘤的標準用藥，由于卡麥角林在耐受性、降低泌乳素水平及縮小腫瘤方面較溴隱亭有更高的療效[15]，因此建議使用卡麥角林治療。對于DA不耐受或存在抵抗的患者，可選擇經(jīng)蝶腺瘤切除術(shù)[14]，但其不如藥物治療有效[17]，并且存在術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險[16]。

3.1.2 藥物治療時長 盡管溴隱亭和卡麥角林的使用與新生兒致畸性增加沒有關(guān)聯(lián)，但DA可穿過胎盤屏障，建議在確定妊娠后立即停止使用DA。出現(xiàn)以下兩種情況則可繼續(xù)使用DA治療：（1）腺瘤大小不能控制；（2）停止DA治療后出現(xiàn)癥狀性腫瘤生長。

3.1.3 妊娠期隨訪 正常女性在妊娠期泌乳素水平較平時約增加10倍，泌乳素瘤患者在妊娠期血清泌乳素的波動幅度更大[16]。然而，在一些泌乳素瘤患者中，血清泌乳素水平在妊娠期并不會進一步增加[18]，泌乳素水平不是評估患者腫瘤最終進展的可靠標志，因此不建議妊娠期以泌乳素水平來評估病情。對泌乳素瘤患者妊娠期的隨訪中很少發(fā)現(xiàn)不良結(jié)局[19]，且微腺瘤的緩解率高于大腺瘤，生化緩解可能與腫瘤消失同時發(fā)生，但小的殘余組織也可能持續(xù)存在[14]。因此，建議在哺乳期1～3個月后重新評估泌乳素瘤的狀態(tài)，只有在出現(xiàn)腫瘤生長和垂體功能減退等癥狀和體征時才到內(nèi)分泌科隨診。對于泌乳素大腺瘤或腺瘤靠近視交叉的患者，建議個體化隨訪，通過視野、視力測試，光學(xué)相干斷層掃描和MRI檢查來評估病情。

3.1.4 治療 如果妊娠期出現(xiàn)腫瘤生長癥狀，重新啟動DA治療在大多數(shù)情況下是有效的，可作為此類患者的首選治療[19]。如果藥物治療無效，或未治療的患者突發(fā)嚴重頭痛、眼肌麻痹或視野受損等情況，則需手術(shù)治療。目前，經(jīng)鼻蝶竇入路是絕大多數(shù)垂體腺瘤切除的首選手術(shù)方法。多技術(shù)輔助內(nèi)鏡擴大經(jīng)蝶入路能顯著提高垂體腺瘤的切除率和安全性，并且減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，但是對于多次復(fù)發(fā)的垂體腺瘤，其治療效果仍不理想。這時則需要綜合評估患者的情況以制定最適合個體的治療方案。

3.1.5 母乳喂養(yǎng) 對于泌乳素瘤患者，母乳喂養(yǎng)通常是安全可行的，但對于需要DA治療的大腺瘤患者，是否母乳喂養(yǎng)和停止DA治療應(yīng)采取個體化原則。由于DA可通過胎盤屏障，建議在服用DA期間避免母乳喂養(yǎng)。

3.2 肢端肥大癥 肢端肥大癥可通過以下機制導(dǎo)致不孕，包括與混合生長激素（GH）-泌乳素分泌腺瘤或垂體柄受壓相關(guān)的垂體功能低下和高泌乳素血癥。此外，過量的GH/IGF-1分泌可能直接影響下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌或誘發(fā)多囊卵巢類似疾病的情況。因此，改善這些癥狀是肢端肥大癥患者妊娠的關(guān)鍵。

3.2.1 病情評估 與疾病活動性相關(guān)的糖耐量受損、糖尿病和高血壓等可能在妊娠期惡化，從而影響胎兒健康。因此，對于有生育需求的患者，建議控制疾病活動性及其并發(fā)癥。妊娠期應(yīng)監(jiān)測血糖和血壓，評估腫瘤質(zhì)量效應(yīng)。肢端肥大癥的患者在分娩后經(jīng)常會出現(xiàn)疾病活動的反彈[20]，因此，建議在分娩后重新評估此類患者的疾病活動性。

3.2.2 治療 對于有生育需求的患者，手術(shù)治療是當前的一線療法。當腫瘤靠近視交叉或出現(xiàn)視覺損害時，需進行減瘤手術(shù)。無論是新診斷患者還是手術(shù)治療后IGF-1水平輕度升高的患者，母體的IGF-1水平通常在妊娠期下降，一些患者可能在妊娠前半期癥狀得到緩解[21]。再加上癥狀性腫瘤生長的風(fēng)險非常低，因此，除需緊急治療的腺瘤外，允許推遲或停止藥物或手術(shù)治療直至分娩后。對于手術(shù)不能完全切除腺瘤的患者，如果有藥物治療的適應(yīng)證，建議使用生長抑素類似物或卡麥角林等藥物治療，直至確定妊娠。對于上述治療無效的患者，可使用生長激素受體的競爭性抗體（培維索孟）治療[22]。一旦確定妊娠，則應(yīng)停止藥物治療。在出現(xiàn)癥狀性腫瘤增大并伴有視力喪失或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥時，建議重新啟動藥物治療來控制臨床癥狀。

3.2.3 妊娠期病情監(jiān)測 在正常妊娠期，由于胎盤會產(chǎn)生GH變異體，在大多數(shù)免疫檢測中與垂體GH有交叉反應(yīng)[23]。在妊娠前3個月，母體的IGF-1水平下降約30%，隨后又會增加，在妊娠37周達到峰值。然而有些情況下檢測不到此峰值[24]。因此不建議在妊娠期測量血清GH和IGF-1水平評估病情。對于大腺瘤或靠近視交叉的腺瘤患者，目前尚不清楚妊娠是否會促進腺瘤生長，因此建議此類患者定期眼科隨診，評估是否需要停止生長抑素類似物的治療[20]。

3.2.4 母乳喂養(yǎng) 肢端肥大癥患者可以進行母乳喂養(yǎng)，但出于對新生兒的安全考慮，建議在哺乳期間避免使用生長抑素類似物和生長激素受體的競爭性抗體等藥物。

3.3 庫欣病 雖然本指南主要側(cè)重于PA與妊娠，但已有研究發(fā)現(xiàn)不管是腎上腺還是垂體來源的皮質(zhì)醇增多癥均會對母體和胎兒健康造成影響。高皮質(zhì)醇血癥可導(dǎo)致性腺功能減退和不孕，因此庫欣病患者妊娠是非常罕見的。

3.3.1 妊娠評估 由于庫欣病會增加母體和胎兒并發(fā)癥（妊娠期糖尿病、高血壓或先兆子癇）的發(fā)生率[25]，因此不建議處于疾病活動期的患者進行妊娠，不管其是何種病因?qū)е碌膸煨啦?。與治愈的庫欣病相比，活動性庫欣病患者更有可能早產(chǎn)或剖宮產(chǎn)，且發(fā)生上述并發(fā)癥的概率也更高，胎兒發(fā)生死亡、早產(chǎn)、新生兒感染、低血糖和呼吸窘迫的風(fēng)險也更高[25-26]。因此不建議處于疾病活動期的女性進行妊娠。

3.3.2 診斷 由于庫欣病的一些臨床特征（如高血糖、高血壓、向心性肥胖、疲勞、皮膚色素沉著、面部多血質(zhì)和細紋增長）與正常妊娠特征重疊，因此單靠臨床特征診斷庫欣病是存在難度的。盡管妊娠的庫欣病患者有其特有的臨床癥狀，如腹外皮膚紫紋比普通妊娠更寬、顏色更深、皮膚更薄，容易發(fā)生自發(fā)性骨折和近端肌強直，但這些需要在尿游離皮質(zhì)醇（UFC）較正常妊娠增加3倍的情況下才能做出診斷[27]。妊娠期地塞米松對皮質(zhì)醇的抑制作用是遲鈍的，易導(dǎo)致假陽性率增加，所以不建議進行過夜地塞米松抑制試驗診斷庫欣病。在正常妊娠中皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律正常存在，深夜唾液皮質(zhì)醇水平會增加，因此對于妊娠期庫欣病有一定的診斷價值[28]。當懷疑患有庫欣病，而其他化驗不能確診時，皮質(zhì)醇水平檢測可成為診斷的新方法。在確診庫欣病后，還應(yīng)進行定位診斷。可通過大劑量地塞米松實驗、垂體MRI平掃、腎上腺超聲、腹部MRI等方法進行定位。由于雙側(cè)巖下竇取血會增加靜脈血栓形成的可能[29]，因此不建議行此檢查來定位診斷。

3.3.3 治療 對于庫欣病患者可采取藥物或手術(shù)治療，但在妊娠期接受治療的報道相對較少[25]。由于藥物治療對母體和胎兒均存在不良反應(yīng)，因此指南建議庫欣病患者妊娠期應(yīng)避免使用藥物。對于疾病活動期的患者建議使用低分子肝素抗凝治療，以降低血栓形成和患者死亡率[30]，并于妊娠中期行手術(shù)治療[25]。當病情無法控制時，建議其終止妊娠。

3.3.4 疾病活動性評估 正常妊娠中，與妊娠相關(guān)的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）激活會在分娩后消失，通常在幾周內(nèi)恢復(fù)到妊娠前水平[29]。然而，對于庫欣病患者，在分娩后1個多月才能恢復(fù)地塞米松對皮質(zhì)醇的正常抑制作用，分娩后3個月才能觀察到皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白的升高[31]。因此，對于妊娠的庫欣病患者，建議在分娩后2～3個月重新評估疾病活動性。

3.3.5 母乳喂養(yǎng) 如果母體的一般情況允許，血糖、血壓等沒有異常，并且沒有服用抑制類固醇合成的藥物，如帕瑞肽或卡麥角林，可以進行母乳喂養(yǎng)。

4 總結(jié)

PA不僅給患者帶來身體上的危害，還會影響育齡期女性的心理健康。對于PA患者，應(yīng)在初次確診時就開始評估妊娠的概率，制定最佳的治療方案。在進行病情評估時，應(yīng)考慮妊娠期激素的正常生理變化。在整個妊娠期，可能需要調(diào)整激素替代治療的劑量。當使用藥物治療，應(yīng)考慮每種治療方案對孕婦的療效及安全性。無論健康女性還是PA患者在妊娠期垂體均會增大，特別是患有大腺瘤或視神經(jīng)交叉附腫瘤的女性，其視力損害的風(fēng)險增加，因此在妊娠期需要監(jiān)測病情，并在必要時進行手術(shù)干預(yù)。本指南從腺瘤類型、疾病活動性評估、治療及分娩后能否進行母乳喂養(yǎng)等方面提出了建議，為臨床醫(yī)生在管理妊娠期PA患者提供了實用指導(dǎo)。當然，這些數(shù)據(jù)及證據(jù)多來源于國外，需要結(jié)合我國患者的實際情況，為患者提供最佳的治療方案。

作者貢獻：鄧臣前負責文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文撰寫及修訂；班江麗負責論文修訂；陳樹春負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。