中藥聯(lián)合穴位敷貼治療肺癌相關(guān)性咳嗽的療效觀察*

姜靖潔 蘇羚子 劉 玉 甘姍珊 焦麗靜 龔亞斌

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

據(jù)世衛(wèi)組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）報(bào)告，在2020年，中國有300萬例患者因癌癥而死亡，其中180萬例患者死于肺癌，肺癌依舊是我國乃至世界死亡率最高的癌癥［1］?？人允欠伟┗颊咦畛Ｒ姷陌Y狀之一，對(duì)其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。《肺癌相關(guān)性咳嗽診療中國專家共識(shí)》［2］定義肺癌相關(guān)性咳嗽是因腫瘤或腫瘤并發(fā)癥或因腫瘤治療手段而引起的咳嗽。發(fā)生機(jī)制主要與腫瘤直接刺激、各種病原體感染導(dǎo)致的繼發(fā)性阻塞性肺炎、氣道神經(jīng)源性炎癥及手術(shù)、放化療等治療手段引起氣道黏膜損傷后的不良反應(yīng)相關(guān)［3］。西醫(yī)治療方法主要是病因治療、對(duì)癥止咳治療，療效有限，且部分患者不能耐受。中醫(yī)藥治療肺癌相關(guān)性咳嗽有較好的臨床效果。小青龍湯是《傷寒論》中治療痰濕咳嗽的經(jīng)典方劑，有外散表寒、內(nèi)化水飲之功。而肺癌患者經(jīng)手術(shù)、放化療等西醫(yī)療法后易致肺氣虛，臨床用四君子湯益氣健脾，培土生金，補(bǔ)脾益肺而止咳。穴位敷貼近年來應(yīng)用廣泛，常用于治療咳嗽，用辛散逐水的藥物在體表刺激經(jīng)絡(luò)循環(huán)，內(nèi)達(dá)臟腑，有溫肺化痰、降氣止咳之功效。筆者采用小青龍湯合四君子湯聯(lián)合穴位敷貼治療肺癌痰濕蘊(yùn)肺型咳嗽取得良好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性支氣管肺癌診斷參照《中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌臨床診療指南（2021版）》［1］；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)依照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［4］，辨證為痰濕蘊(yùn)肺證。納入標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰa～Ⅲa期符合上述肺癌相關(guān)性咳嗽中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲，能準(zhǔn)確敘述癥狀；咳嗽持續(xù)2周以上；患者依從性好，能理解本研究的情況并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：無明確病理診斷者；預(yù)期生存期＜3個(gè)月者；嚴(yán)重肝腎功能不全、心血管疾病及造血系統(tǒng)疾病患者；妊娠或哺乳期患者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)過程中依從性差，影響有效性和安全性評(píng)價(jià)者；嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊的生理改變，不適合進(jìn)行后續(xù)研究者；聯(lián)合用藥，尤其是與試驗(yàn)藥物合用影響較大，會(huì)對(duì)臨床療效和安全性產(chǎn)生重大影響者；因其他各種原因療程未結(jié)束退出試驗(yàn)、失訪或死亡者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：未按試驗(yàn)方案規(guī)定用藥者；雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)但納入后未按試驗(yàn)計(jì)劃實(shí)施者。

1.2 臨床資料 選取2019年5月至2022年3月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤一科門診或病房就診的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后（痰濕蘊(yùn)肺證）咳嗽患者160例，采用完全隨機(jī)分組方法，分為治療組與對(duì)照組。對(duì)照組80例，其中有5例因未規(guī)律使用藥物而剔除，有2例疫情原因未及時(shí)復(fù)查而剔除。治療組80例，其中有2例因未規(guī)律使用敷貼而剔除，有3例因未及時(shí)復(fù)查而剔除。最終共計(jì)148例患者完成研究。兩組性別、年齡、肺癌類型等臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的倫理委員會(huì)同意，審批編號(hào)：2019-073-01。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 治療組予以小青龍湯合四君子湯聯(lián)合穴位貼敷治療。1）小青龍湯合四君子湯：黨參15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，炙麻黃9 g，桂枝9 g，炒白芍9 g，細(xì)辛3 g，干姜6 g，五味子9 g，炙甘草6 g，制半夏9 g。隨證加減：痰中帶血者加白及、仙鶴草；心悸失眠者加龍骨、牡蠣；脘腹痞悶者加陳皮、枳殼；食欲不振者加谷麥芽、焦三仙等。采用本院中藥房制劑室代煎機(jī)代煎400 mL，每日早晚各200 mL口服，飯后30 min服用，連續(xù)服用14 d。2）穴位敷貼。穴位敷貼方貼敷患者大椎穴及天突穴。方藥組成：白芥子1.5 g，甘遂3 g，細(xì)辛1.5 g，白芷1.5 g，丁香0.5 g，肉桂0.6 g，黃芩1.5 g。按比例研末，與鮮姜汁按1∶1比例混合，調(diào)成糊狀藥團(tuán)，敷貼每貼取2 g藥團(tuán)置于正方形敷貼材料泡沫內(nèi)圈（6 cm×6 cm）中，壓扁成餅狀，與泡沫內(nèi)圈高度齊平。所用材料均來自我院中藥房。每周3次，每次4～6 h，初次治療2 h，共治療14 d。對(duì)照組中藥口服同治療組，配合穴位空白敷貼方（安慰劑）貼敷患者大椎穴及天突穴。安慰劑由江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，在外包裝、顏色、氣味、形狀等方面與治療劑相同，不含中藥成分。每周3次，每次4～6 h，初次治療2 h，共治療14 d。

1.4 療效觀察 1）中文版萊斯特咳嗽生命質(zhì)量問卷（LCQ-MC）［5］：包含身體健康領(lǐng)域的8個(gè)問題，心理領(lǐng)域的7個(gè)問題和社會(huì)領(lǐng)域的4個(gè)問題，1～7分代表生活質(zhì)量較差至較好。各領(lǐng)域問題的平均分為該領(lǐng)域得分，3領(lǐng)域之和為總分。2）VAS咳嗽視覺模擬評(píng)分。3）外周血清細(xì)胞因子：治療前及治療14 d后取患者靜脈血，時(shí)間為晨起空腹，由本院檢驗(yàn)科檢測(cè)外周血白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［5］治愈：咳嗽及臨床體征消失。好轉(zhuǎn)：咳嗽減輕，痰量減少。無效：咳嗽癥狀無改善。以治愈+好轉(zhuǎn)例數(shù)統(tǒng)計(jì)總有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用IBM SPSS Statistic 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析：符合正態(tài)分布，方差齊性，采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)分析。計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)分析采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)咳嗽療效比較 見表2。治療后治療組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.01）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后LCQ-MC、VAS評(píng)分比較 見表3。治療后兩組LCQ-MC、VAS評(píng)分均較治療前顯著改善（P＜0.05），治療組改善更為顯著（P＜0.01）。

表3 兩組治療前后LCQ-MC、VAS評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后LCQ-MC、VAS評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后同時(shí)期比較，△P＜0.01。下同。

組別治療組（n=75）對(duì)照組（n=73）時(shí)間治療前治療后治療前治療后LCQ-MC生理領(lǐng)域5.05±0.35 6.26±0.35*△5.11±0.39 5.16±0.42*心理領(lǐng)域3.88±0.95 4.33±0.79*△3.88±0.83 4.08±0.75*社會(huì)領(lǐng)域4.62±1.07 4.85±1.01*△4.67±1.01 4.69±1.02*總分13.56±1.73 15.43±1.55*△13.66±1.46 13.93±1.46*VAS 5.72±1.36 1.89±1.38*△5.95±1.44 4.51±1.61*

2.3 兩組治療前后外周血細(xì)胞因子水平比較 見表4。治療后，兩組IL-6、IL-8水平均顯著降低（P＜0.05），組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組治療前后外周血細(xì)胞因子水平比較（pg/mL，±s）

表4 兩組治療前后外周血細(xì)胞因子水平比較（pg/mL，±s）

組別治療組（n=75）對(duì)照組（n=73）時(shí)間治療前治療后治療前治療后IL-6 6.80±11.23 3.09±3.73*6.33±8.15 3.23±3.40*IL-8 83.93±107.41 50.90±49.40*89.40±95.50 48.10±53.66*

3 討論

隨著國際社會(huì)對(duì)肺癌診療模式的重視與快速發(fā)展，肺癌治療手段十分豐富。除了傳統(tǒng)手術(shù)、化療、放療、靶向及免疫治療，中醫(yī)藥治療也逐步走進(jìn)大眾視野，關(guān)于中醫(yī)藥治療肺癌的高水平循證醫(yī)學(xué)研究越來越多。中醫(yī)藥在扶正抑癌的同時(shí)，針對(duì)肺癌癥狀進(jìn)行全程化管理。肺癌患者主要以咳嗽、咯血、胸痛、短氣、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)為主?？人允欠伟┌l(fā)生發(fā)展及治療過程中最常見癥狀之一。

肺癌相關(guān)性咳嗽屬中醫(yī)學(xué)“咳嗽”范疇，肺失宣肅，肺氣上逆，沖擊氣道，發(fā)出咳聲或伴咯痰。肺主氣、司呼吸，具有宣發(fā)肅降，通調(diào)水道之效，外邪內(nèi)傷犯肺，津液運(yùn)化失常，聚積為痰，痰濕毒邪阻滯于肺久成癌瘤，故有咳嗽、咯痰。小青龍湯出自張仲景《傷寒論》，方中以麻黃、桂枝為主，麻黃為肺經(jīng)要藥，既能宣散濕邪，又能上開肺氣?！侗静菥V目》記載，麻黃有“發(fā)汗散寒，宣肺平喘，利水消腫”的功效。有研究者發(fā)現(xiàn)，麻黃提取液達(dá)到一定濃度起到抗病毒的作用，在肺癌及其他腫瘤治療中有著顯著效果［6］。Wei等［7］發(fā)現(xiàn)甲基麻黃堿、L-麻黃堿和D-偽麻黃堿等一些麻黃中的抗病毒成分可以抑制病毒復(fù)制、降低炎癥因子的釋放。桂枝一藥，辛、甘，微溫。《本草求真》云“桂枝，其體輕，其味辛，有升無降，故能入肺而利氣”。國內(nèi)外對(duì)其藥理活性研究提示其具有抗炎、抗病毒、抑菌、抑制腫瘤等全方面作用［8］。二藥相須配伍，既能發(fā)散風(fēng)寒，通陽合營，緩解全身疼痛，又能溫肺化飲，止咳平喘。干姜、細(xì)辛為臣，干姜辛，熱，《日華子本草》謂其有“消痰下氣”之功。細(xì)辛味辛，溫，入肺經(jīng)。《別錄》謂其“溫中下氣，破痰，利水道，開胸中，除喉痹”。現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，其有抗炎、止咳平喘、抗病毒及抗腫瘤之效［9］。Cai等［10］研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛的提取物能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞活性。干姜、細(xì)辛二藥溫肺化飲，兼助麻黃、桂枝二藥解表祛邪。痰飲襲肺，脾肺本虛，一味用辛溫發(fā)散藥物，容易傷肺，耗損津液，故佐以五味子、芍藥。二藥配伍，調(diào)暢肺氣，增強(qiáng)止咳平喘之功，以防諸藥溫燥太過，同時(shí)兼以扶助不足之陰。散收相配，相制相成。半夏燥濕化痰，和胃降逆，為佐藥。炙甘草益氣和中，調(diào)和于辛散酸收之間，兼佐、使之用。藥雖8味，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，既可發(fā)表散寒，化飲平喘，又能斂肺兼顧正氣。

肺癌患者，久病正氣虧虛，邪毒入內(nèi)，內(nèi)傷臟腑，損及脾胃，無以運(yùn)化水谷，氣機(jī)失常而久咳不愈。四君子湯源于《太平惠民和劑局方》，具有益氣健脾之功效。研究發(fā)現(xiàn)，其具有一定的抗腫瘤作用［11］。方中以黨參為君，補(bǔ)氣健脾。具有健脾燥濕，以助運(yùn)化功效的白術(shù)為臣藥，配伍黨參，增強(qiáng)其益氣健脾之功。劉志強(qiáng)等［12］發(fā)現(xiàn)，白術(shù)能通過下調(diào)LR4及MyD88蛋白表達(dá)來抑制肺癌A549細(xì)胞侵襲。茯苓滲濕健脾，苓術(shù)合用，促進(jìn)健脾除濕和運(yùn)化之力的增強(qiáng)，為佐藥。《本經(jīng)》言其“主胸脅逆氣……咳逆，口焦舌干”。侯瑋婷［13］發(fā)現(xiàn)茯苓中的活性提取物茯苓多糖可通過激活巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)白介素水平等進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤。炙甘草甘緩和中以之為使。4藥配伍，皆平和之品，不熱不燥，平補(bǔ)不峻，補(bǔ)而不蘊(yùn)，不偏不倚。

穴位敷貼療法是利用中藥對(duì)穴位的刺激作用來治療疾病的一種中醫(yī)外治療法?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，貼敷于特殊經(jīng)穴的藥物，能產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)［14］，它可以有效地防止過多口服藥物在臨床上引起的不良反應(yīng)，并具有一定的免疫調(diào)節(jié)和治療功能。本研究選取白芥子、甘遂、細(xì)辛、白芷、丁香、肉桂、黃芩及鮮姜汁制成穴位敷貼，取得較好干預(yù)效果。其中白芥子具有利氣豁痰、溫中散寒、通絡(luò)止痛等功效；甘遂瀉水逐飲、消腫散結(jié)；細(xì)辛散寒祛風(fēng)、止痛通竅、溫肺化飲；白芷收斂止咳；丁香、肉桂溫化痰飲；黃芩清解肺熱，生姜辛散降逆。天突、大椎二穴均為治療咳嗽氣喘的肺系要穴。藥穴合用，共奏溫肺化痰，降氣止咳之功效。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組總有效率高于對(duì)照組，治療組LCQ-MC評(píng)分、VAS評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組，提示小青龍湯合四君子湯聯(lián)合穴位敷貼治療肺癌咳嗽（痰濕蘊(yùn)肺證）患者，可提高其臨床療效，全方面改善臨床癥狀。在抗腫瘤免疫和炎性反應(yīng)中各種細(xì)胞因子起著十分重要的作用，肺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移、患者的生存質(zhì)量、惡病質(zhì)及生存期與IL-6、IL-8等細(xì)胞因子密切相關(guān)［15］。本研究顯示，兩組外周血清IL-6、IL-8均較治療前降低，與治療前比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明兩組均能改善患者外周血清細(xì)胞因子水平，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低肺癌發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)，從而提高臨床治療效果。

綜上所述，小青龍湯合四君子湯聯(lián)合穴位敷貼治療肺癌痰濕內(nèi)蘊(yùn)型咳嗽不僅可以有效緩解咳嗽癥狀，全面提高患者生活質(zhì)量，且對(duì)外周血細(xì)胞因子的改善療效確切，可調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低肺癌發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。可將其作為臨床治療手段之一。