雷珠單抗治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效及其影響因素

沈志軍，王 紅，陳 蕊，李根林

0 引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是繼糖尿病視網(wǎng)膜病變后第二常見的視網(wǎng)膜血管性病變[1]。40歲及以上人群中，RVO發(fā)病率為0.3%～2.1%[2-3]。2010年，我國(guó)RVO發(fā)病率為1.9%，其中視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)發(fā)病率為1.6%，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)發(fā)病率為0.3%[4]。CRVO發(fā)病率相對(duì)低，但其視力預(yù)后相對(duì)更差，發(fā)生新生血管性青光眼的可能性更高[5]。RVO所致視力損害的重要原因是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)濃度升高導(dǎo)致的黃斑水腫，降低眼內(nèi)VEGF濃度可以減輕黃斑水腫[6]。臨床多中心前瞻性研究和真實(shí)世界數(shù)據(jù)均證實(shí)0.5mg雷珠單抗治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的有效性和安全性[7-11]。在亞洲人群中的雙盲試驗(yàn)也證實(shí)0.5mg雷珠單抗的有效性和安全性[12]。激光治療是沒(méi)有抗VEGF藥物時(shí)代RVO治療的主要方法，及時(shí)的激光治療可以減少新生血管性青光眼的發(fā)生[13-14]。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)師選擇激光治療的時(shí)機(jī)并不相同，在真實(shí)世界中這方面的研究偏少[15-16]；而患者往往更加關(guān)注疾病的預(yù)后，但目前如何預(yù)測(cè)預(yù)后的研究偏少[17]。本研究對(duì)RVO繼發(fā)黃斑水腫的抗VEGF治療(雷珠單抗)和激光治療療效及預(yù)后影響因素進(jìn)行回顧分析，報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性病例研究。收集2020-04/2021-02于我院治療的RVO繼發(fā)黃斑水腫患者61例61眼，其中BRVO患者30例30眼，男10例(33%)，女20例(67%)，年齡27～84(平均59.6±12.9)歲；CRVO患者31例31眼，男17例(55%)，女14例(45%)，年齡34～78(平均60.1±10.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明確RVO病史，眼底檢查可見視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張，沿受累靜脈有出血等表現(xiàn)；(2)行相干光斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)測(cè)量黃斑中心凹厚度(central retinal thickness，CRT)；(3)初診時(shí)均無(wú)玻璃體腔注藥(包括抗VEGF藥物和激素類藥物)或激光治療史；(4)無(wú)眼部感染等手術(shù)禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前眼壓大于21mmHg或存在虹膜新生血管者；(2)術(shù)前存在嚴(yán)重的全身性疾病或惡性腫瘤者；(3)患有嚴(yán)重屈光間質(zhì)混濁影響眼底檢查者。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者均對(duì)治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1玻璃體腔注射雷珠單抗納入患者均行OCT檢查，CRT≥300μm進(jìn)行雷珠單抗眼內(nèi)注藥治療。患眼術(shù)前滴用抗生素滴眼液3d。玻璃體腔注射雷珠單抗：患者取仰臥位，術(shù)眼使用鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，消毒鋪巾后，使用5%聚維酮碘消毒結(jié)膜囊，角膜緣后4.0mm睫狀體扁平部進(jìn)針，玻璃體腔注入0.5mg雷珠單抗。納入患者均行玻璃體腔注射雷珠單抗3次，每次注藥間隔1mo，如不能及時(shí)就診，玻璃體腔注藥后延不超過(guò)1wk。

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1.2.2視網(wǎng)膜激光治療納入患者在初診和3次玻璃體腔注藥復(fù)診過(guò)程中，根據(jù)視網(wǎng)膜出血吸收情況決定是否進(jìn)行熒光血管造影檢查，熒光血管造影檢查顯示缺血區(qū)大于5個(gè)視盤面積(BRVO)或10個(gè)視盤面積(CRVO)或出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管時(shí)可進(jìn)行眼底激光治療，激光治療在玻璃體腔注藥前或注藥1wk后進(jìn)行。

1.2.3隨訪觀察治療(首次玻璃體腔注藥)后隨訪3mo，觀察患者每次玻璃體腔注射后1mo矯正視力、眼壓及CRT情況，其中視力使用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)量，結(jié)果換算為最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；CRT采用OCT機(jī)器自帶軟件進(jìn)行檢測(cè)。隨訪期間，觀察并記錄眼部及全身并發(fā)癥發(fā)生情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，玻璃體腔注藥治療前后的比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；治療前基線視力≤1的患眼和視力>1的患眼3次注藥治療后比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1玻璃體腔注藥治療前后視力和眼壓及CRT情況納入患者每次玻璃體腔注藥后視力(LogMAR)均改善，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且第一次玻璃體腔注藥后視力改善最明顯，BRVO患者從治療前的1.05±0.38提高至0.74±0.41，而CRVO患者從治療前的1.12±0.49提高至0.77±0.54。BRVO患者治療前和3次玻璃體腔注藥后眼壓比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，CRVO患者治療前后眼壓比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.607，P=0.019)，但均在21mmHg以下。納入患者每次玻璃體腔注藥后CRT均有不同程度降低，第一次玻璃體腔注藥后CRT下降最明顯，BRVO和CRVO患者分別下降約40.0%、50.5%，與治療前CRT比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，第三次玻璃體腔注藥后BRVO和CRVO患者CRT分別下降約52.2%、62.4%，均接近正常CRT值，見表1，圖1。

表1 納入患者治療前后視力和眼壓及CRT比較

圖1 BRVO患眼抗VEGF治療前后OCT檢查結(jié)果 A：抗VEGF治療前；B：第一次抗VEGF治療1mo時(shí)；C：第二次抗VEGF治療1mo時(shí)；D：第三次抗VEGF治療1mo時(shí)。

2.2基線視力對(duì)治療后視力和CRT的影響根據(jù)治療前視力(LogMAR)將納入患者分為≤1組和>1組，3次玻璃體腔注藥后，BRVO和CRVO患者中≤1組和>1組患者視力差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，表明治療前視力≤1的患者3次玻璃體腔注藥后視力依然更好；BRVO和CRVO患者中治療前視力≤1組和>1組患者CRT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但BRVO患者中治療前視力>1的患者3次玻璃體腔注藥后CRT更薄，有萎縮傾向，見表2、3。

表2 BRVO患者3次玻璃體腔注藥后視力和CRT情況

表3 CRVO患者3次玻璃體腔注藥后視力和CRT情況

2.3激光治療對(duì)治療后視力和CRT的影響納入的BRVO和CRVO患者中分別有12、8眼在3次玻璃體腔注藥期間進(jìn)行了病變區(qū)激光治療。根據(jù)是否進(jìn)行激光治療將納入患者分為激光治療組和未激光治療組，3次玻璃體腔注藥后，BRVO和CRVO患者中激光治療組和未激光治療組患者視力和CRT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4、5。

表4 BRVO患者治療前后視力和CRT情況

表5 CRVO患者治療前后視力和CRT情況

2.4并發(fā)癥情況隨訪期間，2眼玻璃體腔注藥術(shù)后角膜上皮剝脫；16眼玻璃體腔注藥術(shù)后結(jié)膜下出血；4眼玻璃體腔注藥術(shù)后30min眼壓大于21mmHg，1h復(fù)測(cè)眼壓降至正常；未發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)炎及全身并發(fā)癥。

3 討論

本研究回顧分析了RVO繼發(fā)黃斑水腫患者眼內(nèi)注藥和激光治療的療效，并探討了基線視力和激光治療對(duì)RVO繼發(fā)黃斑水腫預(yù)后的影響。為了減少研究的偏倚，本研究?jī)H選取使用雷珠單抗眼內(nèi)注藥的患眼數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，初始3針負(fù)荷治療是RVO治療的關(guān)鍵，后續(xù)治療主要是維持治療效果[18]。本研究顯示，0.5mg雷珠單抗在改善視力和減輕黃斑水腫方面表現(xiàn)出良好的療效，注射中和注射后的隨訪表明了其良好的安全性。

研究發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗治療RVO過(guò)程中，第一針對(duì)于視力的提升是最明顯的[12]，第三針以后治療的意義主要是維持治療效果[12]。關(guān)于BRVO的研究顯示，BRVO患眼注射雷珠單抗第三針后視力提升了15.3個(gè)字母[7]；日本的一項(xiàng)研究顯示注射雷珠單抗第三針后BRVO患眼視力提升12.8個(gè)字母[2]。Brogan等[19]關(guān)于CRVO的研究顯示，注射雷珠單抗第三針后患眼視力提升8.7個(gè)字母，該研究還顯示在初始3mo的負(fù)荷治療時(shí)，不能嚴(yán)格按照每月1次注藥的患眼，視力提升不如嚴(yán)格按照每月1次注藥的患眼，但依然表現(xiàn)出良好的視力獲益。Wai等[20]研究顯示在治療6mo結(jié)束時(shí)CRVO患眼視力提升9.6個(gè)字母。由于不同研究入組人群的基線視力和黃斑水腫程度不同會(huì)導(dǎo)致視力提高和黃斑水腫減輕程度不同，故不能做嚴(yán)格意義的比較。本研究顯示，第一針注藥后患者視力(LogMAR)提升是最顯著的，BRVO患眼從治療前的1.05±0.38提高到0.74±0.41，而CRVO患眼從1.12±0.49提高到0.77±0.54；3次眼內(nèi)注藥后視力和CRT均較基線時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究認(rèn)為，基線視力是預(yù)測(cè)眼內(nèi)注藥后視力改善的重要指標(biāo)，基線視力差往往預(yù)示著患眼治療結(jié)果的不理想[12，21]。本研究也發(fā)現(xiàn)，治療前基線視力≤1的患眼和視力>1的患眼3次注藥后結(jié)果對(duì)比，雖然CRT差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但視力差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BRVO患眼視力分別提高到0.30±0.18和0.67±0.39，CRVO患眼視力分別提高到0.35±0.26和0.91±0.33，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

激光治療是沒(méi)有抗VEGF藥物時(shí)代RVO治療的主要方法，抗VEGF藥物的出現(xiàn)使RVO及其繼發(fā)黃斑水腫的治療方式發(fā)生了根本改變。激光治療可在完成玻璃體腔注藥3次以后或更晚時(shí)間進(jìn)行[12-13]。有研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注藥聯(lián)合或不聯(lián)合激光治療對(duì)于視力的提高均優(yōu)于單純激光治療[22-23]。對(duì)于RVO繼發(fā)的黃斑水腫，抗VEGF藥物是治療關(guān)鍵，但對(duì)于視網(wǎng)膜缺血部位，激光治療依然安全有效[13]。臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生會(huì)結(jié)合熒光血管造影結(jié)果選擇玻璃體腔注藥和激光治療的綜合治療方案。本研究發(fā)現(xiàn)治療前和3次玻璃體腔注藥后的視力和CRT均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但本研究納入的完成3針負(fù)荷治療的患者中進(jìn)行激光治療的患者較少，后續(xù)研究中還將進(jìn)一步總結(jié)激光治療的時(shí)機(jī)和療效。此外，本研究表明雷珠單抗在中國(guó)人群中是耐受的，隨訪中未發(fā)現(xiàn)全身并發(fā)癥，眼部并發(fā)癥較少且輕微這與既往研究[2，7]結(jié)果一致。

綜上，本研究表明，雷珠單抗治療RVO繼發(fā)黃斑水腫具有良好的的療效和安全性，但基線視力可能對(duì)預(yù)后具有一定影響，而對(duì)于激光治療的選擇可以結(jié)合患者的實(shí)際情況進(jìn)行。由于本研究為回顧性研究，納入的激光治療患者偏少，激光治療啟動(dòng)的時(shí)機(jī)及抗VEGF治療聯(lián)合激光治療的利弊還需要進(jìn)一步研究。