利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對肥胖型多囊卵巢綜合征患者糖脂代謝及生殖功能的影響

譚明燈，崔小平，陳平

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是較常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，患病群體主要為育齡期女性[1]。其發(fā)生機制盡管尚未完全闡釋清楚，但可以明確的是與肥胖相關[2]。對肥胖型多囊卵巢綜合征(obese polycystic ovary syndrome，OB-PCOS)患者來說，通常情況下伴有糖脂代謝異常、胰島素抵抗等，建議進行綜合治療。二甲雙胍是常用治療藥物，口服即可，主要通過改變胰島素敏感性進而調(diào)節(jié)糖代謝，單一用藥往往成效欠佳，用藥安全性尚未得到肯定[3]。文獻報道，人胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽曾被批準用于治療2型糖尿病(適用于成人人群)，其具備降糖、脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)等多重作用，或能輔助治療OB-PCOS[4]。本研究擬聯(lián)合利拉魯肽與二甲雙胍治療OB-PCOS，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年11月至2020年11月重慶大學附屬三峽醫(yī)院收治的92例OB-PCOS患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組(46例)與研究組(46例)。納入標準：① 符合OB-PCOS診斷標準[5]，體質(zhì)量指數(shù)≥24 kg/m2；② 認知功能正常，能正常與人溝通；③ 重要臟器功能均正常；④ 有備孕需求；⑤ 受試對象已簽署知情同意書。排除標準：① 患精神疾病；② 腎上腺與甲狀腺功能障礙；③ 納入本次研究前12周內(nèi)未予藥物(例如降糖藥、調(diào)脂藥等)治療；④ 患惡性腫瘤；⑤ 利拉魯肽、二甲雙胍用藥過敏或存在用藥禁忌；⑥ 甲狀腺髓樣癌既往史或家族史患者，以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者。本研究獲本院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

兩組均予飲食指導、運動指導等。對照組：口服二甲雙胍緩釋片(國藥準字H20052243，重慶康刻爾制藥有限公司，0.5 g×20片，180606、191124)，1.0 g/次，2次/d，16周。研究組：在對照組基礎上加用利拉魯肽[國藥準字J20160037，諾和諾德(中國)制藥有限公司分包裝，3 mL：18 mg(預填充注射筆)，180902]，于晚餐后2 h皮下注射，0.6 mg/次，1次/d連用7 d，調(diào)整劑量至1.2 mg/次，1次/d，至16周。

1.3 觀察指標

一般資料：包括年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、月經(jīng)情況(月經(jīng)正常/月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng))。糖脂代謝指標：于治療前、后用全自動生化分析儀(型號：羅氏 combs 8000,701型)檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial glucose，2hPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，GHb)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×空腹胰島素/22.5。

氧化應激指標：取肘靜脈血4 mL，經(jīng)3 000 r/min離心10 min，留取血清，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測脂質(zhì)過氧化氫(lipid hydroperoxide，LHP)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)，治療前、后各檢測1次。

生殖功能相關激素指標：于治療前、后月經(jīng)周期第3天，用全自動化學發(fā)光儀(型號：羅氏combs e602型)檢測黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、睪酮(testosterone，T)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)。

于治療前、后用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組血清白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平。比較兩組建立月經(jīng)周期率、正常排卵率、自然受孕率及不良反應，如是否出現(xiàn)嘔吐、惡心、腹瀉、低血糖等。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、月經(jīng)情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較例(%)]

2.2 兩組糖脂代謝相關指標比較

治療前，兩組糖脂代謝相關指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組HDL-C均高于治療前，除HDL-C外的其余糖脂代謝指標均低于治療前，且研究組HDL-C高于對照組，除HDL-C外的其余糖脂代謝指標均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組糖脂代謝相關指標比較

續(xù)表2

2.3 兩組氧化應激相關指標比較

治療前，兩組LHP、GSH-Px比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組LHP均低于治療前，GSH-Px均高于治療前，且研究組LHP低于對照組，GSH-Px高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見下頁表3。

表3 兩組氧化應激相關指標比較

2.4 兩組生殖功能相關激素指標比較

治療前，兩組LH、T、FSH比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組LH、T、FSH均低于治療前，且研究組LH、T、FSH低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見下頁表4。

表4 兩組生殖功能相關激素指標比較

2.5 兩組建立月經(jīng)周期率、正常排卵率、自然受孕率比較

研究組建立月經(jīng)周期率、正常排卵率、自然受孕率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組建立月經(jīng)周期率、正常排卵率、自然受孕率比較[例(%)]

2.6 兩組血清IL-6、PCT水平比較

治療前，兩組血清IL-6、PCT水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-6、PCT水平均低于治療前，且研究組血清IL-6、PCT水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組血清IL-6、PCT水平比較

2.6 兩組不良反應比較

研究組不良反應總發(fā)生率(21.28%)與對照組(10.64%)相較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.983，P=0.159)。詳見表7。

表7 兩組不良反應比較[例(%)]

3 討論

糖脂代謝紊亂是OB-PCOS患者較多見的癥狀，一旦發(fā)生糖代謝紊亂，則機體存在過量攝入糖類化合物情況，并過度蓄積于肝臟處，進而表現(xiàn)出脂代謝紊亂，相關血清指標表達異常[6]。脂代謝紊亂長此以往，必然促使血清中游離脂肪酸水平發(fā)生變化，并起反饋調(diào)節(jié)作用，

加快糖原分解而阻礙胰島素降解，脂代謝紊亂程度加劇，促進胰島β細胞凋亡，進而致糖代謝紊亂程度加劇，加重OB-PCOS病情[7]。本研究中，研究組治療后HDL-C高于對照組，除HDL-C外的其余糖脂代謝指標均低于對照組，表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療OB-PCOS，利于改善糖脂代謝。二甲雙胍現(xiàn)已廣泛用于治療OB-PCOS，服用方便，口服即可，單藥使用能糾正糖代謝紊亂，起到較肯定的降糖作用[8]。利拉魯肽能激活胰高血糖素樣肽1受體并與之結(jié)合，作用于胰島素分泌過程，下調(diào)血糖水平，除此之外，還能影響胰島素敏感性，減弱胰島素抵抗，更合理控制血糖水平[9]。一項動物實驗顯示：利拉魯肽有助于調(diào)節(jié)PCOS大鼠糖脂代謝紊亂狀態(tài)[10]。周啟敏等[11]研究表明，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑能作用于胰島素分泌過程，影響胰島β細胞生長，促使胰島素抵抗狀況得以糾正，并具恢復月經(jīng)周期、提高自然受孕能力等多重作用。

氧化應激與OB-PCOS發(fā)生存在關聯(lián)[12]。本研究選取LHP、GSH-Px進行觀察，其中GSH-Px能反映個體的抗過氧化能力，能保護細胞膜，維系其結(jié)構與功能完整；LHP為氧化代謝產(chǎn)物，其表達水平高低直接體現(xiàn)氧化應激反應程度[13]。本研究中，研究組治療后LHP低于對照組，GSH-Px高于對照組，表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療OB-PCOS，利于改善氧化應激狀態(tài)。文獻報道，氧化應激會損害胰島β細胞，使胰島素敏感性削弱。OB-PCOS患者經(jīng)利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療，有助于恢復糖脂代謝紊亂狀態(tài)，影響胰島素分泌過程?？梢姡侠硎褂美旊?、二甲雙胍，有助于減輕機體氧化應激損傷。報道稱治療OB-PCOS時加用利拉魯肽，能更顯著抑制氧化應激反應[14]。一項動物實驗表明：利拉魯肽呈劑量依賴性，能顯著減輕糖尿病模型大鼠腎臟氧化應激，起到腎臟保護作用[15]。

OB-PCOS常表現(xiàn)出性激素紊亂、卵巢增大等，生殖功能受損，不孕不育可能性偏高[16]。另有研究顯示，OB-PCOS患者普遍存在程度不一的糖脂代謝紊亂，生殖功能相關激素指標表達水平亦存在異常[17]。治療方面，同樣需要重視促發(fā)排卵、調(diào)整月經(jīng)周期[18-19]。本研究結(jié)果還顯示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療OB-PCOS，利于調(diào)節(jié)生殖功能相關激素指標，提高建立月經(jīng)周期率、正常排卵率、自然受孕率。推測可能是由于利拉魯肽、二甲雙胍能通過不同的藥理作用機制調(diào)節(jié)生殖功能相關激素指標表達水平，糾正內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，進而恢復月經(jīng)周期至規(guī)律，卵巢排卵正常。聯(lián)合用藥時具有協(xié)同作用，效果更顯著。

IL-6主要來源于活化的T細胞，其能夠通過影響肝細胞加快急性期蛋白合成進程，進而參與到機體炎癥反應過程。PCT本身雖然無法有效啟動炎性反應，但是隨著其濃度增加卻能夠加劇炎癥反應的病理過程。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后的血清IL-6、PCT水平低于對照組，說明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療OB-PCOS，利于減輕炎癥反應。 且兩組的不良反應總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療OB-PCOS安全性尚可，未增加不良反應發(fā)生。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療OB-PCOS，利于改善糖脂代謝、氧化應激、生殖功能相關激素指標，提高建立月經(jīng)周期率、正常排卵率、自然受孕率。但是關于利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合治療OB-PCOS時的給藥劑量、時間尚需驗證。