敲開(kāi)感知的大門(mén)

○衛(wèi) 了

從呱呱墜地，我們就開(kāi)始不斷去感知、認(rèn)識(shí)、探索這個(gè)世界。我們用眼睛去觀察光影明暗與五顏六色等，用耳朵捕捉各種聲音，用鼻子嗅各種氣味，用嘴巴品嘗各種滋味，用身體觸碰、感受冷熱軟硬等，用意識(shí)去思維、去了別。通過(guò)眼耳鼻舌身意的活動(dòng)，我們對(duì)這個(gè)世界的認(rèn)識(shí)和了解不斷加深。這些感知能力對(duì)生存至關(guān)重要，不斷拓寬、加深我們對(duì)外部世界的認(rèn)識(shí)和了解，鞏固我們與周?chē)澜绲幕?dòng)。

這些感知覺(jué)受在我們?nèi)粘Ｉ钪械拿糠置棵氚l(fā)生作用，因而我們大多數(shù)人會(huì)認(rèn)為這些是理所當(dāng)然的。但是那些具有探索精神的人卻不這樣認(rèn)為。因而，在不斷探索外部世界的同時(shí)，人類(lèi)不斷在對(duì)自身進(jìn)行研究與探索。幾千年來(lái)，我們的感知覺(jué)受機(jī)制一直吸引著探索者的好奇心，比如，溫度、壓力等物理屬性，究竟是如何被探測(cè)并轉(zhuǎn)化為大腦可處理的信號(hào)。還有，眼睛是如何感知光的，聲波是如何影響我們的內(nèi)耳的，以及不同的化合物是如何與我們鼻子和口腔內(nèi)的感受器相互作用，產(chǎn)生嗅覺(jué)和味覺(jué)的。

早在17 世紀(jì)，哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾設(shè)想，可以將皮膚的不同部分與大腦連接起來(lái)。通過(guò)這種機(jī)制，接觸火的腳，會(huì)向大腦發(fā)送機(jī)械信號(hào)。后來(lái)的研究表明，人體存在特化的感覺(jué)神經(jīng)元，能記錄我們周?chē)h(huán)境的變化。

科學(xué)家約瑟夫·厄蘭格和赫伯特·加瑟因發(fā)現(xiàn)，機(jī)體存在不同類(lèi)型的感覺(jué)神經(jīng)纖維，能對(duì)不同刺激做出反應(yīng)，例如對(duì)疼痛和非疼痛觸摸的反應(yīng)。他們二人因此獲得了1944 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

自此之后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞是高度專(zhuān)業(yè)化的，不同分工的神經(jīng)細(xì)胞可以探測(cè)和傳導(dǎo)不同類(lèi)型的刺激，這令我們能夠?qū)χ車(chē)沫h(huán)境進(jìn)行細(xì)微的感知。例如，我們能夠通過(guò)指尖感受絲綢和棉、麻等布料表面紋理的差異，也能辨別令人愉悅的溫暖和令人痛苦的灼燒。不過(guò)，科學(xué)家對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如何感知環(huán)境仍然有一個(gè)尚未解決的基本問(wèn)題：溫度和機(jī)械刺激是如何在神經(jīng)系統(tǒng)中被轉(zhuǎn)化為電脈沖的？因而，這也成為了近代神經(jīng)研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。它吸引著許多生物學(xué)家和神經(jīng)科學(xué)家，來(lái)自美國(guó)的兩位科學(xué)家戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安就是其中杰出的代表。在過(guò)去的20 多年間，他們經(jīng)過(guò)多年的科研分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了溫度感受器和壓力感受器，解釋了冷熱和觸摸如何在我們的神經(jīng)系統(tǒng)中引發(fā)信號(hào)，為溫度感知和機(jī)械感知提供了分子和神經(jīng)基礎(chǔ)，從而引領(lǐng)了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的一場(chǎng)“變革”，啟動(dòng)了該領(lǐng)域密集的研究活動(dòng)，使得我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機(jī)械刺激的理解迅速加深，并為人類(lèi)了解生理和疾病提供了新的見(jiàn)解。戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安也因此榮獲了2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

從神經(jīng)層面來(lái)看，我們可以把大多數(shù)的感覺(jué)過(guò)程簡(jiǎn)化理解成“接受刺激—傳遞信號(hào)—大腦接收并做出反應(yīng)”。比如，我們的嗅覺(jué)和味覺(jué)都是某種化學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)，視覺(jué)則是通過(guò)感受光的刺激來(lái)形成信號(hào)。觸覺(jué)、疼痛等軀體感覺(jué)也在外部環(huán)境的刺激下產(chǎn)生反應(yīng)。外部環(huán)境刺激（如高溫和壓力）激活感覺(jué)神經(jīng)膜上的離子通道受體，產(chǎn)生電脈沖，電信號(hào)通過(guò)背根神經(jīng)節(jié)到達(dá)大腦的感覺(jué)區(qū)域。這個(gè)過(guò)程需要一類(lèi)被稱(chēng)為感受器的結(jié)構(gòu)的幫助。我們可以把感受器理解成“鎖”或者“門(mén)”，它們?cè)谔囟ㄇ闆r下才會(huì)被激活，就像鎖需要特定鑰匙才能打開(kāi)一樣。

我們能?chē)L出苦味，是因?yàn)樨?fù)責(zé)苦味的味覺(jué)感受器在遇到形狀和化學(xué)成分都符合要求的分子時(shí)，它們就會(huì)打開(kāi)，經(jīng)由一條通路向大腦傳遞信號(hào)，因此大腦就收到了“好苦啊”的信息。

在味覺(jué)上，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了負(fù)責(zé)咸、甜、酸、苦、鮮5 種基本味道的感受器，也有一些更前沿的研究暗示了有更多基本味道的可能。然而在所有味道中，辣味絕對(duì)與眾不同。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，辣并不是一種“味”。這就與朱利葉斯的突破性發(fā)現(xiàn)密不可分。

提到辣的東西，我們都會(huì)有一種“熱”的感覺(jué)，辣椒會(huì)讓你嘴巴感覺(jué)被灼燒。僅僅是觸碰過(guò)辣椒的手或其他“身體末端”不久后甚至第二天很有可能還會(huì)火辣辣地疼。神奇的是，還有一些東西會(huì)讓我們覺(jué)得“冷”，比如薄荷。

辣椒中的辣味來(lái)自一種叫辣椒素的物質(zhì)。早先，一些科學(xué)研究表明，在辣椒素和高溫的刺激下，一部分感覺(jué)神經(jīng)元變得活躍。然而，關(guān)于其作用的具體機(jī)制一直存在爭(zhēng)議。直到1997 年，朱利葉斯在感受疼痛的神經(jīng)元上識(shí)別出了受體分子TRPV1，并證明它能被高溫和辣椒素激活，才給出了答案。而這也解釋了辣總是和熱聯(lián)系在一起的原因。

朱利葉斯和同事創(chuàng)建了一個(gè)包含數(shù)百萬(wàn)個(gè)DNA 片段的文庫(kù)，這些片段對(duì)應(yīng)感覺(jué)神經(jīng)元表達(dá)的基因，它們可以對(duì)疼痛、熱和觸覺(jué)做出反應(yīng)。朱利葉斯和同事假定這個(gè)DNA 文庫(kù)中包含了編碼與辣椒素反應(yīng)的蛋白質(zhì)的DNA 片段。他們?cè)谝话悴粚?duì)辣椒素起反應(yīng)的體外培養(yǎng)細(xì)胞中，將上述DNA 文庫(kù)的基因單獨(dú)表達(dá)出來(lái)。經(jīng)過(guò)大量的工作和艱苦的搜索，他們確定了一個(gè)能夠使細(xì)胞對(duì)辣椒素敏感的基因，機(jī)體感受辣椒素的基因被發(fā)現(xiàn)了！進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，他們找到的這個(gè)基因編碼了一種新的離子通道蛋白，這一辣椒素受體被命名為T(mén)RPV1。當(dāng)朱利葉斯探索這種蛋白質(zhì)對(duì)熱的反應(yīng)能力時(shí)，他意識(shí)到這是一種熱敏受體，它能在令人感到疼痛的溫度下被激活。TRPV1 的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)重大突破，這為揭開(kāi)其他溫度感應(yīng)受體開(kāi)辟了道路。

TRPV1 屬于一個(gè)離子通道家族，它位于細(xì)胞膜上，一旦激活就會(huì)打開(kāi)，讓帶電離子（如鈉和鈣）流入細(xì)胞。它廣泛地分布在我們身上，這就是為什么辛辣的食物在進(jìn)出身體的過(guò)程中都會(huì)帶來(lái)灼熱的感覺(jué)。

TRPV1 是第一個(gè)在脊椎動(dòng)物身上被確認(rèn)生理功能的TRP 通道，可以說(shuō)是理解觸覺(jué)和痛覺(jué)的分子基礎(chǔ)的一個(gè)里程碑，讓我們認(rèn)識(shí)到物理力激活神經(jīng)元的機(jī)制。隨后，TRP 通道在溫度感知中的作用得到進(jìn)一步確認(rèn)。

現(xiàn)在越來(lái)越多的發(fā)現(xiàn)表明，TRP 家族在進(jìn)化史上是一個(gè)非常古老的體系。人們也認(rèn)識(shí)了更多家族成員，包括“芥末感受器”TRPA1、會(huì)被百里香等香料激活的TRPA3 等等。

朱利葉斯的進(jìn)一步研究還揭示了，TRPV1 對(duì)炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)很敏感，與炎癥相關(guān)的疼痛敏感反應(yīng)有關(guān)，這為癌癥疼痛和其他疾病的治療開(kāi)辟了新的潛在途徑。

戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安各自獨(dú)立使用化合物薄荷醇鑒定出一種被證明會(huì)被薄荷醇和寒冷激活的受體TRPM8。隨后，人們發(fā)現(xiàn)了能被一系列不同溫度激活的、與TRPV1 和TRPM8 相關(guān)的其他離子通道。戴維·朱利葉斯對(duì)TRPV1 的發(fā)現(xiàn)，使我們得以了解不同溫度在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號(hào)的機(jī)制。

2010 年，帕塔普蒂安和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的離子通道，它們會(huì)被機(jī)械壓力（用細(xì)棒輕輕戳）激活，產(chǎn)生電活動(dòng)。這兩個(gè)離子通道被命名為PIEZO1 和PIEZO2。這個(gè)名字來(lái)自希臘語(yǔ)中的“piezi”，意為“壓力”。

這項(xiàng)突破同樣開(kāi)啟了一片全新的領(lǐng)域。在感覺(jué)神經(jīng)元和其他細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的PIEZO1 和PIEZO2，引領(lǐng)了大量新研究，讓人們逐漸認(rèn)識(shí)這些離子通道在觸覺(jué)、疼痛、血壓調(diào)節(jié)和本體感覺(jué)等各方面壓力感知中的作用。

其中最令人感到新奇的要數(shù)與本體感覺(jué)相關(guān)的研究。帕塔普蒂安的團(tuán)隊(duì)和其他研究已經(jīng)證明，PIEZO2 是與本體感覺(jué)相關(guān)的關(guān)鍵分子。本體感覺(jué)是指我們感知身體在空間中位置的能力。這種感覺(jué)讓我們能夠站立和行走，甚至閉上眼睛或蒙上眼睛后依舊能行走自如，它依賴(lài)的是那些向大腦發(fā)出肌肉伸展信號(hào)的神經(jīng)元。有研究稱(chēng)，罕見(jiàn)的PIEZO2 缺乏的人，在黑暗中站立和行走都有困難。帕塔普蒂安的研究發(fā)現(xiàn)，并在人類(lèi)遺傳學(xué)和小鼠模型上已經(jīng)證明，PIEZO1 在控制紅細(xì)胞體積中會(huì)發(fā)揮作用。他發(fā)現(xiàn)了一種PIEZO1 基因的變異，似乎可以防止瘧原蟲(chóng)感染。

帕塔普蒂安曾表示，他的研究生涯中曾經(jīng)歷過(guò)很長(zhǎng)的進(jìn)展緩慢的階段，他甚至曾經(jīng)想過(guò)轉(zhuǎn)行，但幸好堅(jiān)持了下來(lái)。“這是一段非常迷人的旅程，PIEZO 帶我們進(jìn)入生物學(xué)和病理生理學(xué)，接下來(lái)又會(huì)帶著我們前往新的未知的領(lǐng)域?！?/p>

在諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獎(jiǎng)?wù)律希讨@樣一句話：“新的發(fā)現(xiàn)使生命更美好”，這是該獎(jiǎng)項(xiàng)的意義所在，也應(yīng)該是科學(xué)探索的意義所在。