15例兒童及青少年IgG4相關(guān)性疾病臨床特征

劉錚，張文

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4 related disease，IgG4-RD)是一種多見于中老年男性、多器官受累的慢性炎癥伴纖維化的疾病。該病平均發(fā)病年齡約為53.1～ 67歲，兒童及青少年患者少見。隨著對(duì)IgG4-RD研究不斷深入，國(guó)際上陸續(xù)發(fā)表兒童IgG4-RD患者的病例報(bào)道，但尚無(wú)病例系列或大樣本研究。本研究擬通過分析起病年齡小于18歲的IgG4-RD患者的人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、受累器官、基線實(shí)驗(yàn)室檢查以及治療反應(yīng)，總結(jié)兒童及青少年IgG4-RD患者的臨床特征，提高對(duì)兒童及青少年IgG4-RD的認(rèn)識(shí)，提高診斷的準(zhǔn)確性和規(guī)范性。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例收集

收集2010年1月至2021年1月入組于北京協(xié)和醫(yī)院IgG4-RD隊(duì)列研究的發(fā)病年齡小于18歲的患者?；颊叻?011年綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)和2020年修訂的綜合診斷(RCD)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)使用2019年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)/歐洲風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟(EULAR)分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行疾病診斷評(píng)分。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)S- 442)，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

統(tǒng)計(jì)分析患者的人口學(xué)資料、受累器官、實(shí)驗(yàn)室檢查和治療反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室檢查包括：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血沉(ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM、T-IgE)、補(bǔ)體C3、C4、抗核抗體(ANA)和類風(fēng)濕因子(RF)。使用2015年IgG4-RD反應(yīng)指數(shù)(IgG4-RD RI)評(píng)分評(píng)估患者疾病活動(dòng)度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兒童及青少年IgG4-RD患者人口學(xué)特征

發(fā)病年齡小于18歲的IgG4-RD患者15例，占本院IgG4-RD隊(duì)列總數(shù)的1.6%。根據(jù)RCD標(biāo)準(zhǔn)，確診患者8例(53.3%)，疑診患者7例(46.7%)。按照2019年ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)，平均總計(jì)分(31.6±4.1)分，10例(66.6%)患者評(píng)分超過確診要求的≥20分，余5例患者<20分。15例患者的平均年齡為(13.3±3.9)(3～17)歲，其中10歲以下患者3例(20.0%)，10歲及以上的患者12例(80.0%)。男孩9例(60.0%)，女孩6例(40.0%)，男女比例為1.5∶1。平均病程為24(6～26)月。7例(46.7%)患者有過敏史，5例(33.3%)患者有自身免疫性疾病家族史，IgG4-RD RI評(píng)分平均為(5.9±4.1)分。15例患者中，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為72個(gè)月，最短為1個(gè)月(表1)。

2.2 受累器官

15例患者平均受累器官數(shù)為(2.8±1.6)個(gè)，其中≥2個(gè)受累器官12例(80.0%)(表1)。最常見的受累器官為淋巴結(jié)和頜下腺，均為8例(53.3%)；其次依次為淚腺7例(46.7%)，胰腺4例(26.7%)，腮腺3例(20.0%)、膽管、肺部各2例(13.3%)，鼻竇、肝臟、垂體、腎臟、皮膚、主動(dòng)脈、胃腸道和甲狀腺各1例(6.7%)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

15例兒童及青少年IgG4-RD患者嗜酸性粒細(xì)胞(EOS%)為4.2%(1.9%～15.3%)，其中6例(40.0%)伴有EOS升高。ESR 13(4～23)mm/h，hsCRP 1.99(0.75～4)mg/L。血清IgG、IgA和IgM分別為 12.58(10.6～21.77)、1.79(0.96～2.44)和1.09(0.92～1.30)g/L，5例(33.3%)IgG升高。T- IgE 530(142～822)kU/L，13例患者(86.7%)T-IgE升高。IgG1～I(xiàn)gG4分別為8 670(7 135～10 820)、 3 530(3 050～4 985)、452(281～587)和 3 175(1 650～3 690)mg/L。12例血清IgG4(80.0%)升高，其中8例(53.3%)、1例(6.7%)和3例(20.0%)分別為正常范圍的2倍以內(nèi)、2～5倍和5倍以上。3例(20.0%)患者基線血清IgG4正常，但隨診過程中均出現(xiàn)升高(表1)。1例(9.1%，1/11)患者伴有補(bǔ)體C3減低，2例(14.3%，2/14)患者ANA陽(yáng)性。

2.4 與既往兒童及成人患者研究比較

本隊(duì)列臨床特征與既往兒童及成人患者隊(duì)列研究比較見表2。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)兒童及青少年IgG4-RD患者隊(duì)列研究。國(guó)際上尚無(wú)兒童主動(dòng)脈周圍炎/腹膜后纖維化報(bào)道，本隊(duì)列有1例患者表現(xiàn)為主動(dòng)脈周圍炎。

2.5 治療及療效

15例兒童及青少年IgG4-RD患者中8例(53.3%)、1例(6.7%)、2例(13.3%)和3例(20.0%)分別使用糖皮質(zhì)激素(GC)與免疫抑制劑(IM)聯(lián)合治療、GC單藥治療、IM單藥治療和對(duì)癥或手術(shù)治療。1例(6.7%)患者使用生物制劑托珠單抗治療。IM主要包括嗎替麥考酚酯(MMF)、甲氨蝶呤(MTX)、艾拉莫德和硫唑嘌呤。在隨訪過程中，4例(26.7%)患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，其中一例難治性患者復(fù)發(fā)兩次。隨診過程中3例(20%)基線血清IgG4正常的患者均出現(xiàn)升高，其余患者治療后下降(表1)。

表1 15例兒童及青少年IgG4-RD患者臨床信息

表2 15例兒童及青少年IgG4-RD患者臨床特征與其他研究比較

3 討論

IgG4-RD是一種新認(rèn)識(shí)的全身性多系統(tǒng)受累的罕見自身免疫性疾病。由于該疾病多見于老年男性，兒童IgG4-RD患者非常少見，因此常常面臨著診斷困難、病情延誤等問題。迄今為止，國(guó)際上僅有少量?jī)和疘gG4-RD病例報(bào)道，尚無(wú)隊(duì)列研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，兒童及青少年患者占IgG4-RD隊(duì)列的1.6%，與國(guó)際上報(bào)道基本一致。本隊(duì)列男女比例為1.5∶1，并非如Karim等得出的女性患兒多見。本隊(duì)列中最小發(fā)病年齡為3歲，小于10歲的患者占20.0%，國(guó)際上報(bào)道的年齡最小患者為22個(gè)月，表明IgG4-RD也可見于10歲以下的患兒。與成年IgG4-RD患者相似，約半數(shù)兒童患者有過敏性疾病史，如過敏性鼻炎、哮喘等疾病。80.0%的兒童及青少年患者伴有2個(gè)及以上的受累器官，表明IgG4-RD在兒童及青少年患者多表現(xiàn)為系統(tǒng)性疾病而非單一器官受累。兒童及青少年患者受累器官和本團(tuán)隊(duì)的成年人隊(duì)列基本一致；Karim等研究認(rèn)為淚腺為兒童患者最常見的受累器官，本研究為淋巴結(jié)和頜下腺且明顯高于Karim等研究(表2)，提示受累器官可能存在種族差異，同時(shí)也需要更大的樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，當(dāng)患兒出現(xiàn)無(wú)法解釋全身性多系統(tǒng)器官腫脹時(shí)，尤其是頜下腺、淚腺、腮腺、胰腺、膽管、肺部等，兒科醫(yī)生應(yīng)考慮IgG4-RD的診斷。

病理檢查在IgG4-RD的診斷和鑒別診斷中具有重要作用。根據(jù)2020年RCD標(biāo)準(zhǔn)，本研究8例(53.3%)為病理確診者，其余患者主要通過臨床、影像和血清學(xué)IgG4水平進(jìn)行診斷，符合“疑診”標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2019年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)，10例(66.6%)患者評(píng)分≥20分可確診。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，2019年ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)可增加確診患者，但由于兒童及青少年IgG4-RD患者血清IgG4水平多為低倍數(shù)升高，且組織病理學(xué)證據(jù)較難獲得，可能使許多患者無(wú)法滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，對(duì)于年齡小于18歲的患者，2020年RCD標(biāo)準(zhǔn)或許更加利于臨床診斷。

血清IgG4水平升高是IgG4-RD的重要特征，本團(tuán)隊(duì)既往報(bào)道90%以上的成人患者血清IgG4水平升高，而本研究血清IgG4升高患者及平均IgG4水平均明顯低于成人患者(表2)。但86.7%的兒童及青少年患者血清IgE升高，與成人患者相似。值得注意的是，3例基線IgG4水平正常的患兒在隨訪過程中出現(xiàn)IgG4升高，其中1例IgG4升高與病情活動(dòng)無(wú)關(guān)?？赡苡捎趦和庖呦到y(tǒng)處于發(fā)育階段，隨著年齡發(fā)生了變化。Blanco等研究發(fā)現(xiàn)，在健康人群中，嬰兒即可檢測(cè)到血清IgG4，在18歲之前呈上升趨勢(shì)，并于18～39歲達(dá)峰，40歲后逐漸趨于平穩(wěn)，兒童及青少年IgG4水平明顯低于成年人，該結(jié)論也許可以解釋兒童及青少年患者IgG4基線水平正常，但隨著年齡增加，病情穩(wěn)定的情況下也會(huì)出現(xiàn)血清IgG4升高現(xiàn)象。也由于健康兒童血清IgG4水平明顯低于健康成年人，故IgG4-RD疾病狀態(tài)下大多數(shù)兒童及青少年患者血清IgG4為低倍數(shù)升高。而IgE可在12～17個(gè)月的兒童中檢測(cè)到，于10～17歲時(shí)達(dá)峰，成年后逐漸趨于平穩(wěn)，所以在疾病活動(dòng)狀態(tài)下，兒童患者T-IgE升高與成人大致相同。提示在診斷兒童及青少年IgG4-RD時(shí)，同時(shí)檢測(cè)IgG4和T-IgE十分必要。

糖皮質(zhì)激素為IgG4-RD治療的首選藥物，然而該藥可能影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，因此臨床醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)，給予兒童及青少年IgG4-RD患者個(gè)體化的治療方案。本隊(duì)列中伴有重要內(nèi)臟器官受累的患者多使用GC聯(lián)合IM治療；而僅有淺表器官受累者，則選用IM單藥或?qū)ΠY治療以及密切隨診。成年患者的多項(xiàng)研究表明，GC聯(lián)合IM療效優(yōu)于GC單藥。國(guó)際上有應(yīng)用靶向治療B細(xì)胞的利妥昔單抗(RTX)治療兒童IgG4-RD的成功報(bào)道。IgG4相關(guān)性主動(dòng)脈周圍炎以炎癥為突出表現(xiàn)，本隊(duì)列中1例主動(dòng)脈周圍炎患者使用托珠單抗治療，治療反應(yīng)良好，但托珠單抗治療主動(dòng)脈周圍炎的療效仍需更多病例驗(yàn)證。本隊(duì)列1例3歲患者僅接受手術(shù)治療，目前觀察病情較為平穩(wěn)。

本團(tuán)隊(duì)既往研究發(fā)現(xiàn)，基線受累器官數(shù)目多、基線高RI評(píng)分、僅GC單藥或?qū)ΠY治療、隨訪過程中血清IgG4再升高等是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。本研究中4例(26.7%)患兒復(fù)發(fā)。其中1例患兒兩次復(fù)發(fā)(分別出現(xiàn)新發(fā)肺部和腎臟受累)，該患兒基線受累器官數(shù)目多并伴有高水平的血清IgG4，經(jīng)過RTX、GC聯(lián)合MMF、他克莫司治療后病情好轉(zhuǎn)，目前病情平穩(wěn)。另2例患兒分別接受GC和對(duì)癥治療，隨診時(shí)復(fù)發(fā)出現(xiàn)淚腺和胰腺、膽道病變，之后分別接受GC聯(lián)合MTX或MMF治療，病情均平穩(wěn)。第4例復(fù)發(fā)患者基線血清IgG4正常、病理學(xué)陽(yáng)性，復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)IgG4升高，更換治療方案為GC聯(lián)合MTX、艾拉莫德治療，病情平穩(wěn)。本隊(duì)列中7例患者已隨訪至滿18歲，所有患者生長(zhǎng)發(fā)育均未受到影響。

綜上，兒童及青少年IgG4-RD患者最常見的受累器官為淋巴結(jié)、頜下腺，其臨床特征與成人患者相似，但多數(shù)血清IgG4水平升高的程度較成人患者低。當(dāng)兒童及青少年患者出現(xiàn)無(wú)法解釋的多器官腫脹時(shí)，應(yīng)檢測(cè)血清學(xué)IgG4，避免遺漏IgG4-RD診斷。兒童及青少年IgG4-RD患者的長(zhǎng)期預(yù)后有待進(jìn)一步研究。