噴霧疫苗會改變新冠大流行嗎？

牛荷

“這類新冠疫苗可以直接激活人體的第一道防線——呼吸道表面的黏膜免疫，有助于減少個人感染和人群傳播。將其和注射疫苗聯(lián)合使用，能產(chǎn)生更全面的免疫保護?！碑?dāng)?shù)貢r間9月7日，在瑞士日內(nèi)瓦的新聞發(fā)布會上，世衛(wèi)組織衛(wèi)生緊急項目負責(zé)人邁克爾·瑞安回復(fù)記者提問時說。瑞安提到的疫苗正是通過鼻子或嘴巴給藥的黏膜疫苗，目前全球已有數(shù)十個研究團隊和公司正在研發(fā)。

就在會議召開前，中國和印度的兩款黏膜疫苗先后獲批。其中，中國康希諾生物研發(fā)的吸入式腺病毒載體疫苗——克威莎霧優(yōu)于9月4日作為加強針被國家藥監(jiān)局納入緊急使用。兩日后，印度巴拉特公司生產(chǎn)的液體滴鼻疫苗在當(dāng)?shù)孬@得緊急使用批準(zhǔn)，主要用于未接種者。這兩家公司都未公布III期臨床試驗數(shù)據(jù)。

這兩款黏膜疫苗的接連獲批引發(fā)業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注。9月6日，《自然》雜志發(fā)表了題為《噴霧疫苗如何改變大流行》的文章。

“噴霧或吸入式疫苗在效果上沒有太大區(qū)別，都屬于黏膜疫苗，通過上呼吸道給藥，刺激機體產(chǎn)生黏膜免疫。”香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院教授、病毒學(xué)專家金冬雁對《中國新聞周刊》分析說，兩款黏膜疫苗接連獲批，意味著新冠疫苗邁出重要一步，但這類疫苗廣泛使用還有待時日。

據(jù)牛津大學(xué)統(tǒng)計，截至9月17日，全球已接種新冠疫苗超126億劑次。盡管接種率在不斷提高，但累計感染人數(shù)還在繼續(xù)上升，全球累計感染人數(shù)已超6億。

金冬雁分析說，目前投入使用的新冠疫苗大多為肌肉注射類，這類新冠疫苗對預(yù)防重癥和死亡有著顯著效果，但在預(yù)防感染方面起到的作用有限。一般肌肉注射類疫苗進入人體后會引發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生的T細胞可殺死被感染的細胞，B細胞則產(chǎn)生中和抗體。這些細胞和抗體在血液中循環(huán)，往往觸及到鼻子和呼吸道時，感染者已出現(xiàn)癥狀。

“敵人已經(jīng)發(fā)生進化，世界需要下一代疫苗來應(yīng)對。”5月16日，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教授巖崎明子在《紐約時報》的專欄中寫道，理想情況下，疫苗可以進入鼻內(nèi)的黏液層刺激機體產(chǎn)生抗體，在病毒引發(fā)癥狀前給予其打擊。她打比方稱，“這類似于在房子外面設(shè)置警衛(wèi)以巡邏入侵者，而不是把警衛(wèi)放在建筑物的走廊里，希望他們能抓住入侵者”。

通常黏膜包括鼻腔、口腔、生殖道或胃腸道內(nèi)的濕潤表面，這是大多數(shù)病原體進入人體的地方，也被稱為人體的第一道防線。在金冬雁看來，肌肉注射類疫苗能誘導(dǎo)全身免疫反應(yīng)，但無法很好刺激黏膜免疫，防感染效果較弱。黏膜疫苗誘導(dǎo)的局部免疫反應(yīng)類似于自然感染，理論上，防感染效果比肌肉注射疫苗好，但誘導(dǎo)的全身免疫效果較弱，更適合作為加強針使用。

有的黏膜疫苗與注射疫苗一樣，只是改成了鼻噴的液滴形式，有的黏膜疫苗則在成分或制備工藝上有所不同。克威莎霧優(yōu)使用的制劑成分與注劑型疫苗相同，但改用霧化器將疫苗霧化成微小顆粒，通過口腔吸入方式完成接種，每次的劑量僅為肌注劑型的1/5，即0.1毫升。

衡量肌肉注射疫苗效力的主要方式是測量血液中的中和抗體水平，水平越高免疫保護越強。黏膜疫苗則缺乏明確參照。

印度巴拉特生物制藥公司把鼻腔黏膜疫苗試驗中測到的血清中和抗體水平與肌注疫苗引發(fā)的中和抗體水平做比較，但這難以比較出黏膜疫苗真實的防感染效力?？迪ＶZ的比較方式與之類似。7月，發(fā)布在醫(yī)學(xué)預(yù)印本平臺MedRxiv上一項未經(jīng)同行評議的研究，對康希諾吸入式疫苗的免疫效果和安全性做了評估。研究中，接種兩劑滅活疫苗的419名成年受試者被分別納入低劑量霧化組、高劑量霧化組和滅活組，前兩組的受試者分別吸入0.1毫升和0.2毫升的疫苗。結(jié)果顯示，吸入加強劑產(chǎn)生的抗體水平高于肌肉注射疫苗引發(fā)的抗體水平。

2021年11月12日，海南?？谑?，康希諾生物股份公司攜吸入式腺病毒載體新冠疫苗克威莎在第五屆海南國際健康產(chǎn)業(yè)博覽會上亮相。參觀者用純凈水體驗仿霧化吸入式疫苗接種過程。攝影/本刊記者 駱云飛

“公司開展了上萬人的吸入用新冠疫苗序貫免疫臨床試驗?！?月6日，康希諾生物在互動平臺透露，積累的大量安全性及免疫原性數(shù)據(jù)顯示，頭疼、疲乏和發(fā)熱等不良反應(yīng)在吸入疫苗里發(fā)生總量大幅下降，尤其是在老年人中下降幅度更大;使用吸入用新冠疫苗序貫加強后28天，針對奧密克戎活病毒的交叉中和抗體滴度是用滅活疫苗同源加強的22.8倍。

今年7月，康希諾表示，公司研發(fā)的吸入式疫苗能夠有效應(yīng)對新冠奧密克戎BA.1變異株。不過，目前該公司還沒有針對奧密克戎BA.4和BA.5變異株的中和作用進行研究。

康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后孫佳毅告訴《中國新聞周刊》，理論上，吸入式疫苗可以提高中和抗體滴度以及局部誘導(dǎo)的抗病毒免疫力，讓病毒進入人體的第一階段就被中和。但目前這些效果仍大部分體現(xiàn)在動物模型中，沒有更多大樣本的證據(jù)披露，證明鼻噴式疫苗在人體顯著優(yōu)于普通滅活疫苗。

9月14日，瑞典卡羅林斯卡學(xué)院研究者在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項研究給出了“黏膜免疫是否防感染”的最新數(shù)據(jù)。該研究中，共338名接種3劑疫苗的醫(yī)務(wù)人員入組并參與了隨訪，其中57名受試者在隨訪中感染了新冠病毒。結(jié)果顯示，99%的受試者體內(nèi)存在高水平的血清抗體，62%的受試者體內(nèi)存在黏膜免疫球蛋白A抗體。高水平的免疫球蛋白A抗體能將感染奧密克戎的風(fēng)險減少一半以上?！斑@些發(fā)現(xiàn)表明，呼吸道中的黏膜抗體有助于防止感染奧密克戎。要確認(rèn)黏膜疫苗是否比肌注疫苗更具保護作用，仍需要進一步研究?！毖芯咳藛T在論文中寫道。值得注意的是，該研究并未披露醫(yī)務(wù)人員接種3劑疫苗類型的具體信息。

“盡管這類新冠疫苗具有給藥方便、引發(fā)黏膜免疫等優(yōu)勢，相關(guān)研究也已投入很多，但應(yīng)用上并不理想，鮮有成功案例?！钡聡A裔病毒學(xué)家、埃森大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒研究所教授陸蒙吉告訴《中國新聞周刊》，黏膜疫苗想要實現(xiàn)突破，首先要在臨床上驗證疫苗有效性，其次要比現(xiàn)有滅活疫苗和mRNA疫苗更有優(yōu)勢，這兩點加大了黏膜疫苗的臨床試驗難度。

幾十年來，針對其他病毒的黏膜疫苗也一直在開發(fā)中，目前至少有九種黏膜疫苗被批準(zhǔn)用于人體，作用的病原體包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、流感和霍亂。其中八種為口服疫苗，一種為流感鼻腔噴霧疫苗。

“口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗含有減毒型的脊髓灰質(zhì)炎病毒，通過感染胃腸道并在宿主體內(nèi)引發(fā)免疫反應(yīng)，是減毒活疫苗和黏膜疫苗的典型例子。”金冬雁對《中國新聞周刊》說，這類減毒活疫苗在極少數(shù)情況下會變異并在免疫缺損的個體中致病。減毒活疫苗與黏膜疫苗并不等同，但不少減毒活疫苗通過口服或鼻噴接種，也屬于黏膜疫苗。

流行病學(xué)專家、復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授姜慶五告訴《中國新聞周刊》，以吸入式疫苗為例，霧化的顆粒狀疫苗進入人體，產(chǎn)生有效免疫反應(yīng)并不容易，會受到霧化顆粒大小、性質(zhì)的影響。

肌肉注射更容易提供精確劑量的藥物，鼻噴式疫苗則很難做到。因為疫苗顆粒進入人體后，要先經(jīng)過鼻孔毛、呼吸道的致密黏液層這樣的天然免疫屏障，還會受到打噴嚏影響。巖崎明子在前述《紐約時報》專欄文章中提到，黏液層是一道難以逾越的屏障，簡單將常規(guī)疫苗噴到鼻子上，很難產(chǎn)生強大免疫反應(yīng)。目前美國批準(zhǔn)的流感鼻腔疫苗FluMist，通過減弱疫苗毒性進入鼻腔細胞，刺激免疫反應(yīng)。

康希諾生物的工作人員告訴《中國新聞周刊》，吸入用疫苗的霧化器是一款機械自動化設(shè)備，操作相對簡單，可使劑量精準(zhǔn)到0.1毫升，接種一次吸入用疫苗后至少可維持六個月高效免疫?！办F化整個過程都是設(shè)備機械化自動處理，例如霧化的顆粒大小、吸入劑量等。霧化顆粒的大小有嚴(yán)格生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，以保證有效激活黏膜免疫。”該工作人員表示，這款疫苗現(xiàn)在只是獲批，還沒開始使用。因此霧化設(shè)備會在哪使用還不確定。未來，如果噴鼻或吸入式疫苗由民眾自己接種，還涉及到如何保證接種的有效性，以及如何對接種信息進行上傳、監(jiān)督等問題。

即使清除了這些障礙，從過往的經(jīng)驗來看，鼻噴霧疫苗也并不受市場青睞。以FluMist為例，它是全球唯一一款上市的流感鼻噴疫苗，自2003年首次亮相以來，銷量并不理想。鼻噴霧流感疫苗被批準(zhǔn)用于2～49歲的健康非孕婦，患有某些疾病的人不被建議接種。而50歲以上的老年人群占據(jù)了流感疫苗市場的最大份額。“目前美國市面上大部分流感疫苗仍然是滅活疫苗，因為鼻噴疫苗對特定人群風(fēng)險較大，效果也沒有明顯優(yōu)勢?！睂O佳毅說。

“鼻噴霧流感疫苗在老年人中副作用風(fēng)險會更高一些”，金冬雁說，基于風(fēng)險等因素考量，未來鼻噴霧新冠疫苗可能也會在適用人群、年齡等方面設(shè)限，比如說，對于免疫缺損或免疫低下人群慎用。

鼻子中產(chǎn)生的抗體通常是短暫的。“相對針頭注射，很多人對鼻噴霧劑接受度可能更高。但現(xiàn)在鼻腔疫苗面臨的問題是免疫力能在人體持續(xù)多久?！痹趲r崎明子看來，目前為止，在動物實驗中，抗體和記憶免疫細胞在鼻腔中只能持續(xù)幾個月。如果這種免疫力隨著時間的推移而減弱，將這類疫苗作為非處方類的助推劑，每4～6個月用一次，應(yīng)對新冠大流行最有意義。

美國耶魯大學(xué)全球健康政策與經(jīng)濟學(xué)副教授陳希向《中國新聞周刊》表示，就黏膜疫苗而言，目前雖然很多公司在研制，但如果這類疫苗有效性無法超過現(xiàn)有mRNA疫苗，不太可能會對現(xiàn)有疫苗格局產(chǎn)生實質(zhì)性改變。

除了黏膜疫苗，目前已有針對奧密克戎的單價和二價疫苗陸續(xù)上市?！坝行┥婕癇A.5變異株的疫苗，臨床試驗還沒做完就被批準(zhǔn)了。部分人已將這些疫苗作為第四針進行加強免疫。”金冬雁說。

8月15日，英國政府批準(zhǔn)莫德納公司研發(fā)的新一代疫苗作為加強劑，用于大規(guī)模接種。英國藥品與保健品管理局當(dāng)天在一份聲明中說，在每一劑新獲批的莫德納二價新冠疫苗中，針對原始新冠毒株和奧密克戎毒株的劑量各占一半，均為25微克。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，該疫苗對奧密克戎BA.1和原始新冠病毒都產(chǎn)生了“強烈的免疫反應(yīng)”，對最新出現(xiàn)的奧密克戎BA.4/BA.5也可以提供免疫保護。

8月22日，輝瑞和BioNTech宣布已向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請，將適用于12歲或以上人群的試驗性二價新冠疫苗作為加強針，針對奧密克戎原始毒株及BA.4和BA.5毒株。8月31日，該申請獲得批準(zhǔn)。值得注意的是，新的加強疫苗并沒有新的人體臨床試驗數(shù)據(jù)，授權(quán)是基于小鼠實驗和到目前為止制藥商使用的 mRNA 疫苗數(shù)據(jù)。

中國的科興和國藥集團等其他醫(yī)藥公司也在展開針對奧密克戎及其亞型株疫苗的研發(fā)。據(jù)金冬雁了解，此前港大和國藥集團開展的新一代單價滅活疫苗臨床試驗?zāi)壳耙呀咏猜?，近期也會申請上市審批?/p>

陳希認(rèn)為，目前疫苗市場基本接近飽和，在此情形下，鼻噴式疫苗未來進入市場后能贏得多大的市場規(guī)模還未可知，存在一定商業(yè)風(fēng)險。同時，目前mRNA疫苗的制備技術(shù)比較成熟，一旦出現(xiàn)新的變異株，一般只需幾天時間，就能調(diào)整為適應(yīng)新變異株的疫苗版本。而目前，鼻噴式疫苗在制作技術(shù)上似乎還無法達到這種靈活應(yīng)對水平。

9月初，英國啟動新冠疫苗第四針計劃，為秋冬時節(jié)可能出現(xiàn)的疫情反復(fù)做準(zhǔn)備。同時，不少國家已經(jīng)或正在開展加強針接種。疫情數(shù)據(jù)顯示，美國目前累計感染人數(shù)約1億人?！皩嶋H感染人數(shù)要更多?！标愊Ｕf，他身邊不少人打了第四針疫苗，隨著秋冬季的來臨，打第四針疫苗的人會越來越多。

將黏膜疫苗與現(xiàn)有其他疫苗結(jié)合起來，盡可能實現(xiàn)免疫和預(yù)防效果最大化。圖/視覺中國?

德國著名的病毒學(xué)家克里斯蒂安·德羅斯滕今年3月表示，在鼻子或喉嚨中噴灑疫苗是一種阻止新冠傳播的方法。

陸蒙吉表示，對國內(nèi)而言，加強疫苗接種是目前最簡單有效應(yīng)對疫情的辦法，尤其在醫(yī)療條件比較薄弱的地方。今年冬季還可能會出現(xiàn)規(guī)模性的疫情傳播，如果疫苗覆蓋率比較低，對老年人的沖擊就會很大。

多名病毒學(xué)專家告訴《中國新聞周刊》，未來是否需要每年都接種新冠疫苗，取決于變異株的殺傷力。在金冬雁看來，無論是mRNA疫苗、滅活疫苗，還是黏膜疫苗、針對奧密克戎的二價疫苗，都應(yīng)發(fā)揮其優(yōu)勢。應(yīng)將黏膜疫苗與現(xiàn)有其他疫苗結(jié)合起來，盡可能實現(xiàn)免疫和預(yù)防效果最大化。