乳酸菌對(duì)藏區(qū)高尿酸血癥防治的研究進(jìn)展

吳世芳，李義恒，石承瑞，盧德元，楊曉麗，張衛(wèi)兵，文鵬程*

1(甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué) 食品科學(xué)與工程學(xué)院，甘肅 蘭州，730070)2(甘肅省商業(yè)科技研究所有限公司，甘肅 蘭州，730000)

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是一種因人體嘌呤代謝紊亂以及尿酸排泄失常從而導(dǎo)致的血尿酸含量顯著高于正常值的慢性臨床綜合癥，HUA患病率逐年上升并且常常伴發(fā)多種系統(tǒng)性疾病[1]。HUA不僅是痛風(fēng)發(fā)病的基礎(chǔ)階段，而且容易誘導(dǎo)糖尿病、高血壓、尿酸鹽腎病等慢性病[2]，長期高尿酸水平對(duì)人體血管、心臟以及腎臟均會(huì)造成一系列不良后果[3]。當(dāng)前，HUA的治療預(yù)防措施主要有利用外源藥物作用以及限制飲食中嘌呤物質(zhì)的攝入量?jī)煞N途徑[2]。臨床上的降尿酸藥物大部分依賴于黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌呤醇)以及促尿酸排泄藥(苯溴馬隆)等，雖然降尿酸藥物藥效明顯，但極易引起過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)以及肝功能損害等毒副作用和病人耐受性差等問題，長期使用會(huì)引起人體嚴(yán)重的不良反應(yīng)[4-5]。另外，由于高嘌呤食物眾多，如紅肉、海鮮類、肝臟類、禽類、啤酒等，目前很難通過限制飲食來控制HUA的發(fā)生[6]，此外，食品添加劑中的鮮味劑也屬于嘌呤類物質(zhì)[7]。因此，HUA患者還必須控制飲食中鮮味劑的攝取，這些使患者追求良好風(fēng)味的飲食習(xí)慣受到很大影響。因此，亟待尋找新的途徑方法來降低HUA人群血液中的尿酸，探索一種新型的、毒副作用低、且具有一定食源性的HUA治療與預(yù)防途徑具有重要的意義。

乳酸菌以無毒、無害、無副作用的特點(diǎn)，在臨床治療和預(yù)防代謝性腸道疾病方面日益引起高度重視[8]，并在有效調(diào)節(jié)胃腸道代謝功能方面展現(xiàn)出寬闊的臨床應(yīng)用前景和市場(chǎng)潛力。高原藏區(qū)具有夏季強(qiáng)紫外線、低溫、低壓以及缺氧等多種極端氣候環(huán)境，其中保存了豐富的微生物菌種資源，并對(duì)人體產(chǎn)生諸多有益的影響。本文主要圍繞HUA尤其是藏區(qū)HUA的發(fā)病特點(diǎn)、乳酸菌對(duì)HUA的作用及機(jī)制以及目前藏區(qū)防治HUA的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在為篩選降尿酸乳酸菌、開發(fā)功能食品以及防治HUA提供新思路。

1 HUA及藏區(qū)HUA的特點(diǎn)

1.1 HUA的發(fā)病特點(diǎn)

HUA是一種血液中尿酸升高的代謝性疾病，主要指人體血漿尿酸濃度連續(xù)≥420 μmol/L(男性)或360 μmol/L(女性)的狀態(tài)[9]。HUA的發(fā)病因素比較復(fù)雜，遺傳發(fā)病因素比如轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸及代謝過程相關(guān)的尿酸酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其與炎癥反應(yīng)相關(guān)的酶因子占主要發(fā)病因素[10]，此外，還與生活環(huán)境、餐食搭配、工作節(jié)奏及某些慢性病如痛風(fēng)、慢性腎病、糖尿病等[11]外界因素密切相關(guān)。

人體內(nèi)尿酸的排泄減少或(和)合成增多均可能導(dǎo)致HUA疾病的發(fā)生。如圖1所示[12]，尿酸作為嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，能夠通過多方面因素調(diào)節(jié)其水平并使其在人體中保持動(dòng)態(tài)平衡。機(jī)體產(chǎn)生尿酸的途徑主要有內(nèi)源性與外源性兩種，大多數(shù)生成的尿酸為內(nèi)源性尿酸，主要源于體內(nèi)核酸以及嘌呤類物質(zhì)的代謝，占體內(nèi)尿酸代謝總量的80%～90%[13]；外源性尿酸的產(chǎn)生主要源于富含嘌呤食物的過量攝入，LARIO等[14]調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，過量攝入紅肉、酒精飲料及高果糖食物均與HUA發(fā)生密切相關(guān)，這些因素已被明確作為HUA和痛風(fēng)的一些危險(xiǎn)因素。尿酸轉(zhuǎn)化需要相關(guān)酶的參與，任何酶的異常都會(huì)導(dǎo)致尿酸水平異常，遺傳因素誘導(dǎo)的HUA多由合成尿酸酶或轉(zhuǎn)移尿酸酶分解功能異常引發(fā)[15]。而在臨床實(shí)踐中，90%的HUA患者的病因與腎臟尿酸的排泄功能下降有關(guān)，患者體內(nèi)尿酸約有2/3經(jīng)腎臟隨尿液排泄，其余通過胃及腸道排出[12]。當(dāng)血尿酸通過腎小球?yàn)V過膜時(shí)，將近90%的過濾尿液被重新吸收，并主要依賴于尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[16]，經(jīng)腎小管的重吸收作用最后再循環(huán)流入血液，而其余的血尿酸(10%)通過腎小球?yàn)V過最終從尿液中徹底排出[17]。

圖1 尿酸代謝過程[12]

1.2 藏區(qū)HUA的特點(diǎn)

高原藏區(qū)HUA疾病多發(fā)，這主要由于長期以來，受風(fēng)俗習(xí)慣、宗教民族的影響，藏區(qū)的居民日常餐食都以牛羊肉、酥油茶以及動(dòng)物的頭、蹄、肝、肺為主，這些食物嘌呤類物質(zhì)含量較多。此外，因藏區(qū)的地域特征，牧民長期缺乏新鮮蔬菜水果的攝入且喜好飲酒，酒中的乙醇刺激機(jī)體腎臟合成大量乳酸從而阻礙腎臟的排泄功能，并且乙醇積累能顯著增加嘌呤的生物合成代謝速度，使體內(nèi)嘌呤的含量增多，從而誘發(fā)HUA疾病[18]。高原藏區(qū)寒冷環(huán)境下會(huì)直接刺激人體關(guān)節(jié)組織局部深層微血管壁的收縮，同時(shí)低氧氣環(huán)境中，為有效保證關(guān)節(jié)各個(gè)組織內(nèi)部供氧需求，血液按需分配到各處，人體容易出現(xiàn)體內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)量增多[19]，導(dǎo)致血液黏稠度增加，局部血流速度減緩，從而導(dǎo)致尿酸鹽沉積引發(fā)HUA[20]；另有研究發(fā)現(xiàn)，高原藏族HUA發(fā)病率人群明顯高于平原地區(qū)[21]，這可能與藏區(qū)高海拔、低氧影響人們腎臟和肝功能的原因有關(guān)。此外，缺氧環(huán)境下NO含量逐漸增多，NO能夠與體內(nèi)尿酸鹽直接發(fā)生作用引起尿酸鹽的沉積產(chǎn)物增多，生成不穩(wěn)定的亞硝化尿酸代謝產(chǎn)物，從而誘發(fā)HUA以及慢性痛風(fēng)的病癥[22]。

2 藏區(qū)防治HUA的現(xiàn)狀及進(jìn)展

史恒等[23]通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，藏區(qū)居民HUA患病率為16.86%，其中男性患病率為23.84%，女性患病率為11.42%，西藏18歲以上居民HUA患病率高于全國平均水平。目前，關(guān)于藏區(qū)防治HUA的手段主要有西藥、中醫(yī)藥治療、藏醫(yī)藏藥三方面。

2.1 西藥防治

目前人們廣泛采用西藥治療HUA。黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)能夠?qū)⑷梭w內(nèi)的黃嘌呤與次黃嘌呤氧化，形成尿酸與黃嘌呤。為有效抑制尿酸的增加，通過抑制XO的活性來實(shí)現(xiàn)，在藥物研發(fā)過程中，以XO活性的抑制作為藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)[24]。現(xiàn)階段臨床醫(yī)學(xué)治療通常采用別嘌醇類藥物，然而在實(shí)際臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)某些患者對(duì)藥物不耐受。大多數(shù)HUA患者主要是因尿酸排泄不暢而引發(fā)疾病。因此，促進(jìn)尿酸排泄的藥物在一定程度上更適用于高尿酸血癥患者的治療[25]。臨床醫(yī)學(xué)中應(yīng)用的苯溴馬隆能夠有效抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，使血尿酸濃度能夠迅速降低，尿酸排泄速度加快[26]。但此類藥物的長期服用也會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)在對(duì)人體肝臟的損傷[27]。

2.2 中醫(yī)藥治療

由于西醫(yī)中用于治療HUA的藥物對(duì)患者具有多重副作用，大大降低了藥物應(yīng)用的價(jià)值。從中醫(yī)角度講，針灸通過刺激病變局部或者特定腧穴，發(fā)揮疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血、平衡陰陽的作用，從而達(dá)到通則不痛，以此用于治療HUA疾病的發(fā)生[28]。李博[29]利用穴位埋線治療腹型肥胖HUA患者30例，治療3個(gè)療程后，顯效率為66.7%，總有效率為93.3%，結(jié)果表明穴位埋線與針刺均能顯著降低血尿酸和腹圍。苗兵[28]采用針刺結(jié)合自擬中藥方醫(yī)治HUA患者30例，臨床數(shù)據(jù)表明，針?biāo)幗Y(jié)合總有效率達(dá)93.33%，高于中藥對(duì)照組，有效降低了血尿酸、血脂。

除了針灸用于干預(yù)治療HUA外，現(xiàn)代中醫(yī)在傳統(tǒng)藥方的基礎(chǔ)上對(duì)HUA癥狀患者也具有一定的療效。并且許多中藥有一藥多效、作用靶點(diǎn)寬泛的優(yōu)勢(shì)，在HUA治療中具有較高的研究應(yīng)用價(jià)值[30]。梁謀等[31]以健脾溫腎，滲濕泄?jié)嵫芯砍龉瘫拘節(jié)岱?，?duì)HUA患者治療8周后，發(fā)現(xiàn)固本泄?jié)岱侥軌蛴行Ы档湍蛩?，且改善身重、便溏等中醫(yī)癥狀積分，對(duì)肝腎功能無影響。徐紅等[32]通過結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，研究出了芪苓顆粒，給大鼠灌胃連續(xù)14 d，經(jīng)代謝組學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該中藥方不僅減少尿酸含量，還能促進(jìn)糖脂代謝，且對(duì)代謝器官損傷小。朱娟[33]運(yùn)用糖腎灌腸方每次保持灌腸30 min以上，與西醫(yī)治療相比較，發(fā)現(xiàn)糖腎灌腸方能有效降低尿酸及空腹血糖，減少微量蛋白尿。

2.3 藏醫(yī)藏藥防治

藏醫(yī)藏藥是藏區(qū)特有的治療各種病癥的有效手段，目前用于治療HUA疾病臨床療效較好的藏藥有：十味乳香膠囊、二十五味兒茶丸、二十五味驢血丸等[30]。然而藏藥在使用的過程中重金屬含量偏高，長期使用會(huì)對(duì)HUA患者的肝腎功能造成不同程度的損害。

2.4 乳酸菌對(duì)HUA的防治

乳酸菌作為人體腸道內(nèi)正常菌群，能夠調(diào)控人體血脂、血糖等代謝過程。已有研究表明，某些乳酸菌可以通過降解或者吸收核苷競(jìng)爭(zhēng)性減少腸道上皮對(duì)核苷的吸收，從而減少尿酸的生成[34]，在治療HUA上具有藥物治療無可比擬的優(yōu)點(diǎn)。曲以之等[35]研究發(fā)現(xiàn)，口服乳酸菌能夠在腸道中分解由食物帶入體內(nèi)的大量嘌呤，該研究證明乳酸菌具有有效降低嘌呤攝入和提高分解血清尿酸的能力。LI等[36]在體外利用高效液相色譜的方法評(píng)價(jià)了55株乳酸菌對(duì)鳥苷和肌苷的降解作用，經(jīng)馴化后的植物乳桿菌DM9218-A表現(xiàn)出較強(qiáng)的鳥苷和肌苷降解能力，且使高尿酸血癥大鼠的血尿酸濃度顯著降低；楊殿斌[37]通過分離研究得到1株植物乳桿菌，證實(shí)其具有快速吸收肌苷、鳥苷的代謝能力，并通過干預(yù)嘌呤代謝通路以降低體內(nèi)尿酸的過量產(chǎn)生。日本研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)1株能夠快速高效分解嘌呤核苷的新型乳酸菌，該菌能夠在人體腸道中吸收并降解食物中的嘌呤核苷，進(jìn)而降低人體血尿酸含量[38]。日本明治公司的YAMADA等[39]通過體外放射性同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群實(shí)驗(yàn)等研究手段對(duì)格氏乳桿菌PA-3進(jìn)行了大量研究，經(jīng)過篩選得到多株具有快速高效降解嘌呤核苷能力的乳酸菌，其中格氏乳桿菌PA-3對(duì)嘌呤具有較強(qiáng)吸收能力，能夠有效降低大鼠腸道對(duì)嘌呤的吸收，并能夠顯著降低大鼠和人的尿酸水平。日本明治株式會(huì)社的PA-3產(chǎn)品已成功投入商業(yè)化開發(fā)使用，而目前我國利用乳酸菌研究其對(duì)HUA疾病的防治尚處于起步階段[40]。對(duì)于HUA重癥患者而言，僅單一益生菌治療難以很快見效，還必須與其他治療藥物同時(shí)配合使用，從而才能快速有效消除炎癥并從胃腸道及其微生態(tài)系統(tǒng)的根源上調(diào)節(jié)、抑制各種炎癥的反復(fù)發(fā)生。目前將益生菌用于降尿酸、緩解早期HUA的臨床實(shí)例相對(duì)較少，因此需要在臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證利用乳酸菌保健食品對(duì)緩解HUA及痛風(fēng)患者的實(shí)際應(yīng)用療效。

3 乳酸菌對(duì)HUA的作用及機(jī)制

近年來，乳酸菌對(duì)HUA的預(yù)防調(diào)控機(jī)制是國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。乳酸菌主要通過有效改善患者腸道內(nèi)細(xì)菌微環(huán)境，調(diào)節(jié)患者腸道新陳代謝平衡等生理功能進(jìn)而有效降低患者體內(nèi)血尿酸的累積，能夠?qū)UA以及慢性痛風(fēng)病癥等起到間接性的預(yù)防治療作用。金方等[41]研究發(fā)現(xiàn)干酪乳桿菌ZM15能夠在體外降解核苷酸與核苷，并通過給大鼠腹腔注射氧嗪酸鉀及高嘌呤飲食建立HUA模型，推測(cè)可能是通過與腸道上皮細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)吸收相應(yīng)核苷酸與核苷使模型大鼠的血尿酸水平顯著降低。葉澤[34]和WU等[42]從傳統(tǒng)發(fā)酵制品漿水中篩選并獲得了具有降解尿酸的發(fā)酵乳桿菌JL-3，研究其對(duì)HUA小鼠模型的血尿酸濃度、尿酸的排出以及對(duì)小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的影響。結(jié)果說明，JL-3能夠定植在小鼠腸道中并提高腸道菌群降解尿酸的能力；同時(shí)JL-3能夠主要通過增加尿酸在腸道中的排泄來降低血尿酸濃度，并降低了由高血尿酸引起的一些炎癥反應(yīng)。

人體腸道菌群失調(diào)是HUA的特征之一，腸道菌群失調(diào)可影響尿酸代謝導(dǎo)致機(jī)體血尿酸水平升高[43]，從而促進(jìn)了HUA的發(fā)病率。目前，越來越多的研究和臨床調(diào)查表明HUA的發(fā)生與腸道菌群原生結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變有關(guān)，HUA發(fā)病患者與正常人群相比，其體內(nèi)腸道菌群存在差異性的變化[44]。任科雨等[45]研究了青島地區(qū)30例HUA患者的腸道菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HUA患者相較健康人群存在菌群失調(diào)現(xiàn)象，任科雨等研究還發(fā)現(xiàn)腸道菌群分解酶對(duì)尿酸的分解能力與某些乳酸菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌)含量成正相關(guān)，而與其他菌屬無關(guān)。黃勝男等[46]通過利用高嘌呤飼料喂養(yǎng)鵪鶉4周來建立HUA模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鵪鶉體內(nèi)的腸道菌群黃嘌呤氧化酶活性以及尿酸水平較正常鵪鶉組顯著增高，通過對(duì)鵪鶉進(jìn)行抗菌藥物干預(yù)后腸道菌群得到改善，尿酸趨向正常水平。該研究結(jié)果表明腸道菌群對(duì)尿酸代謝以及HUA具有一定的調(diào)控作用。

乳酸菌本身具有完整的嘌呤代謝合成途徑，更重要的是由于其內(nèi)部含有一種尿酸氧化酶，能夠進(jìn)一步將人體內(nèi)尿酸氧化為尿囊素。此外，人體腸道是嘌呤類化合物的吸收部位，乳酸菌主要在腸道中通過攝取和降解嘌呤類化合物來延緩HUA，其中，降解能力主要依賴菌體內(nèi)以及其代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用。因此，減少腸道對(duì)尿酸的吸收和抑制肝臟中尿酸的形成是控制血清中尿酸濃度的有利途徑。YU等[47]研究發(fā)現(xiàn)，患有HUA的大鼠經(jīng)應(yīng)用藥物注射治療降低尿酸后對(duì)其腸道益生菌群代謝結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，且益生菌對(duì)于降尿酸受體代謝異常大鼠具有一定的免疫調(diào)控抑制作用[48]。有研究表明，通過服用別嘌呤醇等藥物能夠抑制尿酸的合成或產(chǎn)生，并且能夠有效對(duì)抗HUA患者胃腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[49]。這為HUA發(fā)病提供了新的治療思路：以多種降低血尿酸藥物治療為主，輔以生物免疫療法從而有效改善HUA患者的腸道菌群。

4 結(jié)論與展望

由尿酸代謝異常引發(fā)的HUA主要原因是高嘌呤、高熱量飲食的過量攝入以及人體尿酸排泄代謝能力的降低。腸道內(nèi)部菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變會(huì)引起尿酸代謝發(fā)生異常，反之，尿酸代謝異常也會(huì)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，目前，兩者之間互作的分子反應(yīng)機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究，從而為調(diào)節(jié)尿酸代謝提供新的科學(xué)見解。同時(shí)，我國藏區(qū)居民痛風(fēng)性風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎逐漸向高度低齡化、發(fā)病時(shí)間長、病損程度重、致殘率高等趨勢(shì)發(fā)展，嚴(yán)重影響藏區(qū)居民的生活質(zhì)量，而目前運(yùn)用乳酸菌治療HUA的研究尚處于起步階段。為此，從當(dāng)?shù)丶兪止ぐl(fā)酵的乳制品中篩選不同來源的乳酸菌，充分利用當(dāng)?shù)厝樗峋Y源治療HUA是一個(gè)新的突破口，以期對(duì)HUA及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的治療起到一定的作用，同時(shí)對(duì)填補(bǔ)我國乳酸菌種質(zhì)資源庫具有重要意義。