富血小板血漿凝膠促進(jìn)大鼠深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面愈合的機(jī)制研究

皮膚作為人體最大的器官，具有分泌汗液、排泄廢物、維持體溫、防止病原體入侵等多種功能

。皮膚的結(jié)構(gòu)主要由表皮、真皮層和皮下組織組成。由火、熱水或蒸汽引起的深部皮膚損傷在臨床上常見。這些患者容易感染和代謝失衡，有時導(dǎo)致截肢甚至死亡

。因此，找到一種有效的解決方法，盡快愈合此類創(chuàng)面，顯得尤為重要。富血小板血漿（Platelet-rich plasma，PRP）是全血經(jīng)過二次低速離心分離而得到的血小板和血漿濃縮物，包含紅細(xì)胞、白細(xì)胞和生長因子等物質(zhì),并已在頜面外科、心臟外科、整形外科、運動醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域取得了良好的治療療效

。大量臨床數(shù)據(jù)表明，燒傷患者采用自體富血小板血漿凝膠治療可以提高燒傷創(chuàng)面愈合率、減少創(chuàng)面愈合時間、減輕創(chuàng)面疼痛、改善愈合質(zhì)量

。目前關(guān)于富血小板血漿凝膠促進(jìn)燒傷創(chuàng)面愈合的相關(guān)機(jī)制尚不明確。本實驗旨在通過建立大鼠深Ⅱ度燒傷模型，采用富血小板血漿凝膠治療，通過觀察創(chuàng)面愈合情況，炎癥細(xì)胞和炎癥反應(yīng)、巨噬細(xì)胞表型的變化，初步探究富血小板血漿凝膠促進(jìn)燒傷創(chuàng)面愈合的作用和可能機(jī)制。為富血小板血漿在燒傷創(chuàng)面治療方面提供實驗理論數(shù)據(jù)。

1 材料和方法

1.1 實驗試劑與儀器：凝血酶購自Sigma公司，PerfectStart Green qPCR SuperMix購自全式金公司、RNase inhibitor、dNTPs、RevertAid Reverse Transcriptase購自Thermo公司、TNF-α、IL-10、TGF-β

、PCR引物購自上海生物工程公司、iNOS抗體及CD206抗體、羊抗兔IgG二抗購自Servicebio公司。實時熒光定量PCR儀（ABI Q1）、PCR儀（北京東林昌盛科技有限公司）、切片機(jī)（萊卡）、包埋機(jī)（萊卡）、顯微鏡（尼康）、低溫高速離心機(jī)（德國Thermo公司）。

1.2 實驗動物：6～8周齡雄性SD大鼠，平均體重180～220 g，購自濟(jì)南彭悅實驗動物繁育有限公司[動物合格證：SCXK(魯)20190003]，飼養(yǎng)在青島大學(xué)附屬醫(yī)院SPF實驗室[SYXK(魯)20150003]，并在安靜，通風(fēng)、恒溫的環(huán)境下飼養(yǎng)，相對濕度50%，12 h光暗交替。獨籠飼養(yǎng)，自由進(jìn)水，喂食大鼠原用飼料，定時更換墊料。本實驗經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院實驗動物倫理委員會審核、批準(zhǔn)。

1.3 燙傷模型的建立：大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，將大鼠背部皮膚剪毛，用苯巴比妥（3.5 ml/kg）腹腔麻醉后，將小鼠置于俯臥位，將四肢固定在大鼠固定板上，使背部皮膚較平坦。室溫（20℃～25℃）下，將帶有刻度的兩端無堵頭、內(nèi)直徑約2.8 cm的中空塑料管直立于大鼠背部，其一端與大鼠備皮處皮膚緊密接觸，另一端向管內(nèi)注入沸水(約97℃～100℃)至2 ml刻度線處，沸水與皮膚持續(xù)接觸約8 s后，立刻將沸水倒出。隨后給予大鼠腹腔內(nèi)注射5 ml復(fù)方氯化鈉注射液抗休克，待大鼠蘇醒。燙傷深度經(jīng)24 h后病理驗證。

1.4 富血小板血漿凝膠制備：另取SD大鼠12只，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，腹主動脈取血10 ml，采用二次離心法，第一次以200 g，4℃條件下，離心15 min，取全部上清液及交界層以下3 mm移至另一離心管，搖勻，第二次以500 g，4℃條件下，離心10 min，棄上層約3/4的貧血小板血漿，剩下1/4下層為少量紅細(xì)胞、血漿、血小板混合物約1 ml為PRP。按體積9:1的比例加入凝血酶1 000 U/ml的激活劑，室溫下5～6 s成凝膠狀態(tài)。

2.1 深Ⅱ度燙傷模型建立：正常皮膚光鏡下觀察皮脂腺、毛囊結(jié)構(gòu)完整，皮膚層次清晰，排列有序呈編織狀。燙傷后24 h病理切片顯示大鼠皮膚結(jié)構(gòu)不清，壞死，真皮層膠原纖維變性，部分皮膚附屬器的細(xì)胞發(fā)生核固縮，偶見殘存毛囊，皮膚與皮下組織分離明顯，創(chuàng)面毛細(xì)血管擴(kuò)張，管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞及血液瘀滯。符合深Ⅱ度燒傷的病理組織學(xué)改變，表明本次深Ⅱ度燒傷模型造模成功。見圖1。

1.5 分組及給藥：將建模成功的大鼠隨機(jī)分為兩組，實驗組、對照組各9只大鼠。實驗組采用PRP凝膠涂抹，范圍大于創(chuàng)緣2 mm，厚度0.5～1 mm，均勻涂抹后再用凡士林紗布固定，每個創(chuàng)面約0.2 ml，隔日換藥1次。對照組予以生理鹽水清洗創(chuàng)面后，凡士林紗布覆蓋創(chuàng)面，再用敷貼固定，正常飼養(yǎng)共14 d。分別于治療后第3、7、14天，每組隨機(jī)選取3只大鼠，CO

窒息處死后，創(chuàng)面加標(biāo)尺垂直拍照，創(chuàng)面組織取材。

1.6 動物大體觀察及愈合率計算：照片采用Image pro plus 6.0圖像處理軟件統(tǒng)計創(chuàng)面面積。按以下公式計算愈合率。創(chuàng)面愈合率（%）=（原始創(chuàng)面面積-當(dāng)天創(chuàng)面面積）/原始創(chuàng)面面積×100%。

1.1 0 統(tǒng)計學(xué)分析：SPSS 22.0軟件分析實驗數(shù)據(jù)，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行

檢驗，

＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

再次，不僅語境是分析文學(xué)作品語言特色的關(guān)鍵性因素，而且，作者的寫作個性也是說明其語言特色的關(guān)鍵所在。但這一點卻被大多數(shù)的研究者所忽視。因為，一個作者的創(chuàng)作風(fēng)格，不僅體現(xiàn)其小說創(chuàng)作的選材里，體現(xiàn)在小說人物形象體系的設(shè)計中，而且還體現(xiàn)在其創(chuàng)作的重要媒介——語言運用上。在小說《警察和贊美詩》中，作者的修辭運用別具特色。例如：

1.9 qPCR檢測：取治療后第3、7、14天創(chuàng)面組織，采用qPCR技術(shù)檢測炎癥反應(yīng)相關(guān)因子TNF-α及抗炎相關(guān)因子IL-10、TGF-β

的表達(dá)。使用Trizol法提取各組創(chuàng)面總RNA，反轉(zhuǎn)錄為cDNA后，按照SYBR GREEN 1MIX說明書順序加入反應(yīng)試劑、引物及cDNA，進(jìn)行PCR反應(yīng)。采用2

法計算目的基因相對表達(dá)量，以GAPDH做為內(nèi)參。各基因引物序列見表1。

六是加大了對口幫扶的力度。組織上海、江蘇、浙江、山東對口幫扶云南，北京、天津、湖北、安徽對口幫扶貴州，廣東、福建對口幫扶廣西，并從七大流域機(jī)構(gòu)和部直屬科研單位抽調(diào)140多名水文地質(zhì)、物探、水工等方面的專家指導(dǎo)抗旱，調(diào)集50多臺（套）鉆機(jī)、地質(zhì)探測儀、泥漿泵等設(shè)備運赴重旱區(qū)找水打井。

1.8 免疫組織化學(xué)分析：取治療后第3、7、14天組織切片，經(jīng)脫蠟至水、抗原修復(fù)、阻斷內(nèi)源性過氧化物酶、血清封閉、后切片用iNOS(1:1 000)標(biāo)記M1型巨噬細(xì)胞，CD206（1:500）標(biāo)記M2型巨噬細(xì)胞，4℃過夜孵育，PBS洗劑3次，二抗山羊抗兔（1:300）室溫孵育50 min，最后DAB顯色并蘇木素復(fù)染細(xì)胞核，于400倍鏡下觀察iNOS，CD206的表達(dá)。圖像中棕色或棕黃色的為陽性細(xì)胞，每張片子隨機(jī)取5個視野，計數(shù)陽性細(xì)胞數(shù)，取均值。

1.7 炎癥細(xì)胞的半定量分析：治療后第3、7、14天，各組創(chuàng)面組織PBS沖洗后置于4%多聚甲醛中固定24 h，石蠟包埋，切片，片厚4 μm。HE染色。于400倍鏡下隨機(jī)選取5個視野，每張圖片計數(shù)藍(lán)色深染的炎性細(xì)胞（單個核，圓形細(xì)胞），取5張圖片炎性細(xì)胞數(shù)的平均值。同樣方法得到第7、14天各組炎癥細(xì)胞平均值。

2 結(jié)果

該類維修集約范式的維修主體為城市軌道交通車輛運營單位，突出特征為“自主”。即，城市軌道交通運營單位成立相應(yīng)的機(jī)構(gòu)或獨立實體，自身承擔(dān)車輛質(zhì)保期后的維修活動。該維修集約范式最大的優(yōu)點在于責(zé)任界定清晰，維修保障響應(yīng)比較及時。缺點在于城市軌道交通運營公司要負(fù)責(zé)投入人力、物料等維修資源。

2.2 PRP凝膠對創(chuàng)面愈合率的影響：結(jié)果顯示，治療后第3、7、14天，兩組大鼠的創(chuàng)面愈合率均隨著觀察時間延長而升高，實驗組創(chuàng)面愈合率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（

＜0.05）。PRP凝膠可促進(jìn)大鼠燙傷創(chuàng)面的愈合，且創(chuàng)面炎癥反應(yīng)及組織液滲出均明顯好于對照組，見圖2，表2。

只得慰藉于蘇珊娜與浮西努相同的身世，神似的氣質(zhì)，假借戰(zhàn)爭的苦難造成人物情感的偏執(zhí)走向，并且借弗希里的口：“人在最無助的時候，愛情最容易入侵。在最危險的時候也是，這像嗜酒一樣?！?/p>

2.3 對創(chuàng)面炎癥細(xì)胞的影響：鏡下觀察可見，在治療后第3、7、14天，兩組創(chuàng)面炎癥細(xì)胞均呈減少趨勢，對照組創(chuàng)面可觀察到更多的炎癥細(xì)胞。實驗組炎癥細(xì)胞數(shù)顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（

＜0.05）。見圖3，表3。

“他們夫妻之間吵架，和你有什么關(guān)系？”我父親說著抓住了我的袖管，要把我往書房里拉，我拒絕進(jìn)父親的書房，我說：“他們打起來了……”

2.4 免疫組化結(jié)果：鏡下觀察兩組創(chuàng)面組織中，iONS陽性細(xì)胞胞質(zhì)部分棕黃色深染，治療后第3，7，14天，兩組iNOS陽性細(xì)胞（M1型巨噬細(xì)胞）逐漸減少，但實驗組明顯比對照組少，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（

＜0.05）。鏡下觀察兩組創(chuàng)面組織中，CD206陽性細(xì)胞胞質(zhì)棕黃色深染，治療后第3，7天，兩組CD206陽性細(xì)胞（M2型巨噬細(xì)胞）逐漸增多，治療后第14天兩組創(chuàng)面陽性細(xì)胞數(shù)目較前有所減少，實驗組陽性細(xì)胞數(shù)目明顯多于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（

＜0.05）。見圖4～5，表4。

2.5 qPCR檢測結(jié)果：治療后第3、7、14天實驗組創(chuàng)面組織TNF-α mRNA相對表達(dá)量持續(xù)降低，在各個時間段，實驗組TNF-α mRNA相對表達(dá)量顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（

＜0.05）。IL-10 mRNA相對表達(dá)量則持續(xù)升高，在各個時間段，實驗組均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（

＜0.05）。實驗組TGF-β

mRNA相對表達(dá)量在第3天升高，實驗組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（

＜0.05）；在第7天實驗組TGF-β

mRNA表達(dá)量低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（

＜0.05）；在第14天TGF-β

mRNA表達(dá)明顯下降，實驗組TGF-β

mRNA表達(dá)量低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（

＜0.05）。見圖6。

3 討論

燒傷創(chuàng)面的愈合過程復(fù)雜，在其愈合過程，需要細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞因子間相互影響和相互協(xié)同。傷口部位的炎癥反應(yīng)是影響愈合的重要決定因素。與非燒傷創(chuàng)面的愈合過程相比，燒傷創(chuàng)面愈合較晚，炎癥細(xì)胞因子水平較高，血管生成較差，基質(zhì)沉積較少

。

PRP可以通過分泌生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子等炎癥介質(zhì)以及趨化因子的表達(dá)調(diào)節(jié)創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)

。激活的PRP表現(xiàn)出良好的促炎因子和抗炎因子的平衡，并通過調(diào)節(jié)損傷部位的主要炎癥細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的分泌和招募，推動創(chuàng)面炎癥反應(yīng)的進(jìn)程，促進(jìn)創(chuàng)面炎癥期盡快結(jié)束轉(zhuǎn)向增殖期和重塑期

。本研究中炎癥細(xì)胞計數(shù)結(jié)果表明，與對照組相比，激活的PRP凝膠可明顯減少創(chuàng)面炎癥細(xì)胞浸潤，預(yù)防炎癥狀態(tài)持續(xù)，使創(chuàng)面盡快進(jìn)入修復(fù)狀態(tài)。

燙傷后的創(chuàng)傷修復(fù)初期，創(chuàng)面局部皮膚組織因創(chuàng)面微循環(huán)障礙和過度炎性反應(yīng)，導(dǎo)致TNF-α等因子水平提升，微循環(huán)障礙又可導(dǎo)致局部炎癥因子和代謝產(chǎn)物堆積，導(dǎo)致創(chuàng)面炎癥加重

。TNF-α的升高不僅導(dǎo)致肉芽組織的生成減少，還抑制TGF-β對細(xì)胞外基質(zhì)刺激的產(chǎn)生。PRP可通過抑制促炎信號通路和釋放抑炎因子，從而抑制過度的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合

。PRP中含有中性粒細(xì)胞可激活蛋白-2、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α等抑菌因子及白細(xì)胞、單核細(xì)胞等血細(xì)胞成分，上述成分均在機(jī)體抗炎及增強(qiáng)免疫方面具有重要作用，可增強(qiáng)機(jī)體對炎癥的控制而降低各炎癥因子的表達(dá)水平

。PRP還可通過微小RNA-21/PDCD4/核因子κB信號通路減少促炎因子TNF-α的表達(dá)，提高抗炎因子IL-10、TGF-β

水平而發(fā)揮直接抑制炎癥作用

。本實驗檢測表明燙傷后隨著愈合時間延長，各組TNF-α mRNA的表達(dá)水平逐漸降低，實驗組TNF-α mRNA的表達(dá)水平顯著低于對照組。相反創(chuàng)面抗炎因子IL-10 mRNA升高，表明經(jīng)過PRP凝膠治療后，燙傷創(chuàng)面促炎因子和抗炎因子的表達(dá)譜發(fā)生轉(zhuǎn)變，將細(xì)胞因子由促炎譜向抗炎譜轉(zhuǎn)變。TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子,不僅具有抗炎作用，而且可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成，導(dǎo)致組織纖維化

。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PRP凝膠可能通過在前期提高TGF-β

表達(dá)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，治療后期表達(dá)的下降可使瘢痕組織形成風(fēng)險下降。

(1)尾砂粒度及成分組成。尾礦庫中尾砂按粒度劃分，以粉砂為主，平均粒徑d50=0.04～0.1 mm，加權(quán)平均粒徑dp=0.05～0.15 mm，不均勻系數(shù)Cu=3～4，粘粒含量1%～5%，局部大于20%。尾砂物質(zhì)主要成分是石英，其次是難選鐵氧化物，再次是少量的綠泥石和碳酸鹽類礦物。

在皮膚傷口愈合過程中，活化的巨噬細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的主要參與者和傷口修復(fù)的關(guān)鍵調(diào)控因子，并對創(chuàng)面其他細(xì)胞的功能及狀態(tài)產(chǎn)生影響

。創(chuàng)面中的活化巨噬細(xì)胞主要為兩種極化狀態(tài)，M1（促炎性）和M2（抗炎性），在炎癥期，M1型巨噬細(xì)胞以促進(jìn)創(chuàng)面炎癥為主，分泌大量的炎癥及促炎癥因子TNF-α，IL-1，IL-6和iNOS,主要作用是吞噬凋亡的細(xì)胞殘片、細(xì)菌及異物，同時調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的炎癥功能，在增殖和重塑期以M2型巨噬細(xì)胞為主，高表達(dá)抗炎因子IL-10以及多種生長因子TGF-β

，VEGF和PDGF，刺激成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖和遷移，促進(jìn)膠原沉積、促進(jìn)血管化和肉芽組織增生促進(jìn)組織重建

。燙傷后創(chuàng)面的巨噬細(xì)胞偏向M1型，在創(chuàng)面發(fā)生感染或創(chuàng)面條件不可控時，巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)就會增強(qiáng),從而加重燙傷程度，延遲創(chuàng)面愈合

。Kim等發(fā)現(xiàn)PRP能降低核因子-κB（NF-κB）的轉(zhuǎn)移活性，而NF-κB則是巨噬細(xì)胞向M1型極化過程中重要的調(diào)控因子

。陳瀟通過體外實驗推斷出PRP可能不僅依賴PRP本身所含的大量生長因子，它還可以激活JAK1/3-STAT6通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化，通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活化狀態(tài)以促進(jìn)創(chuàng)面愈合

。劉宸發(fā)現(xiàn)PRP能聚集并趨化大量巨噬細(xì)胞向非炎癥表型分化，抑制炎性因子表達(dá)，促進(jìn)抗炎性因子表達(dá)

。本研究結(jié)果顯示，治療后第3、7、14天，實驗組M1型巨噬細(xì)胞數(shù)量均少于對照組；治療后第3、7、14天，實驗組M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量均多于對照組，因此筆者認(rèn)為，PRP可以促進(jìn)燙傷創(chuàng)面中的巨噬細(xì)胞從M1型向M2型轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合，與之前研究結(jié)果相一致。

綜上所述，PRP凝膠可有效促進(jìn)大鼠深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面愈合，可能與減少創(chuàng)面炎癥細(xì)胞浸潤，調(diào)節(jié)創(chuàng)面炎癥反應(yīng)及巨噬細(xì)胞表型有關(guān)。其促進(jìn)創(chuàng)面愈合的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

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