中藥外洗治療肛門(mén)瘙癢癥用藥規(guī)律研究

任慧珍，張凱松，張淵博

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京100029

肛門(mén)瘙癢癥（pruritus ani，PA）指無(wú)原發(fā)皮膚損害而僅有瘙癢癥狀的一種局限性神經(jīng)功能障礙性皮膚病，臨床表現(xiàn)為肛門(mén)陣發(fā)性或持續(xù)性瘙癢，輕者肛周皮膚未見(jiàn)明顯異常，重者伴有肛門(mén)皮膚皺褶增寬、色素沉著或皮膚增厚、抓撓引起的抓痕、苔蘚樣變，可蔓延到整個(gè)會(huì)陰，病情纏綿、易反復(fù)，影響患者生活質(zhì)量。目前對(duì)PA尚無(wú)特效治療方法，西醫(yī)大多采用抗組胺藥物、亞甲藍(lán)局部封閉麻醉、肛周皮神經(jīng)阻斷術(shù)等以減輕癥狀，臨床療效局限。中醫(yī)治療PA效果顯著，可提高患者生活質(zhì)量，中藥外洗以其直達(dá)病所、療效確定、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，成為PA的主要外治法。為探索中藥外洗治療PA的用藥規(guī)律，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)治療PA的中藥外洗方進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wangfang Data）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）建庫(kù)至2021年12月31日中藥外洗治療PA的文獻(xiàn)，以“肛門(mén)瘙癢癥”及“中藥外洗”“中藥熏洗”“中藥坐浴”為主題詞，其中CNKI 246 篇、Wangfang Data 690 篇、VIP 163 篇、CBM 292 篇。將所有文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入Excel2020進(jìn)行文獻(xiàn)整理。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象符合《中醫(yī)肛腸科常見(jiàn)病診療指南》、《中醫(yī)肛腸病學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為PA者；②中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療PA的臨床觀察、隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)；③治療方式涉及中藥外洗，文中有完整詳細(xì)的用藥記載；④結(jié)果表明中藥外洗方對(duì)PA有治療作用。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、個(gè)案、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②方劑藥物有缺漏；③重復(fù)發(fā)表或處方藥物完全重復(fù)者僅保留1篇，其余排除。

1.4 數(shù)據(jù)提取與規(guī)范

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終得到文獻(xiàn)281篇，涉及外洗方236首。將全部處方錄入Excel2020，建立中藥外洗方數(shù)據(jù)庫(kù)。中藥名稱(chēng)參照2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》進(jìn)行規(guī)范，如“明礬”規(guī)范為“白礬”，“川椒”規(guī)范為“花椒”，“樸硝”規(guī)范為“芒硝”。參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》歸納藥物性味、歸經(jīng)，參照《中藥學(xué)》對(duì)藥物進(jìn)行功效分類(lèi)。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 外洗溫度、時(shí)間和藥物頻次分析

使用Excel2020數(shù)據(jù)透視表對(duì)236首外洗方中記載的外洗時(shí)間、溫度及藥物使用頻次、性味歸經(jīng)和功效進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)。

1.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用SPSS Modeler 18.0的Apriori算法對(duì)處方藥物構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則模型，從項(xiàng)集中挖掘出有意義的關(guān)聯(lián)。支持度表示藥對(duì)同時(shí)出現(xiàn)的概率，置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)后項(xiàng)出現(xiàn)的概率。設(shè)置支持度≥20%、置信度≥80%，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

1.5.3 系統(tǒng)聚類(lèi)分析

采用SPSS 23.0的Pearson算法，對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，生成聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖，根據(jù)藥物親疏程度對(duì)其進(jìn)行客觀歸類(lèi)，形成藥對(duì)和藥組，藥物間的距離越短表明其聯(lián)系越緊密。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計(jì)

2.1.1 外洗溫度、時(shí)間

281篇文獻(xiàn)中，115篇記載了外洗溫度，頻次最高為38～40 ℃。119篇文獻(xiàn)涉及外洗時(shí)間，頻次最高為15～20 min。見(jiàn)表1、表2。

表1 115首外洗方外洗溫度頻次分布

表2 119首外洗方外洗時(shí)間頻次分布

2.1.2 高頻藥物

236 首外洗方涉及中藥165 味，用藥頻次共計(jì)2 463次，使用頻次≥25的中藥22味（見(jiàn)表3），按頻次由高到低排序，前5位依次為苦參、黃柏、蛇床子、地膚子、白鮮皮。

表3 236首治療PA外洗方高頻藥物（頻次≥25）

2.1.3 藥物性味歸經(jīng)

對(duì)165 味中藥的性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦、辛、甘為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)為主，見(jiàn)圖1～圖3。

圖1 165味治療PA藥物藥性分布

圖2 165味治療PA藥物藥味分布

圖3 165味治療PA藥物歸經(jīng)分布

2.1.4 藥物功效類(lèi)別

165味中藥按功效類(lèi)別可分為17類(lèi)，使用最多的是清熱藥（34.43%），其次為解表藥（12.91%）、攻毒殺蟲(chóng)止癢藥（11.81%）、利水滲濕藥（9.38%）、補(bǔ)虛藥（6.05%）。見(jiàn)表4。

表4 165味治療PA中藥功效類(lèi)別

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

運(yùn)用SPSS Modeler 18.0的Apriori算法對(duì)236首治療PA 外洗方進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥20%、置信度≥80%，得到二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則組合19條，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則組合13條，見(jiàn)表5、表6。兩味藥同時(shí)使用頻次≥25的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖4。

圖4 236首治療PA外洗方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)（支持度個(gè)數(shù)≥25）

表5 236首治療PA外洗方藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥20%，置信度≥80%）

表6 236首治療PA外洗方藥物三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥20%，置信度≥80%）

2.3 高頻藥物系統(tǒng)聚類(lèi)分析

運(yùn)用SPSS Statistics23.0測(cè)量區(qū)間的Pearson算法，將頻次≥10的前32味高頻中藥進(jìn)行組間連接系統(tǒng)聚類(lèi)法，結(jié)合相關(guān)中醫(yī)理論知識(shí)和聚類(lèi)分析譜系圖選取截距為25，聚類(lèi)組合有5類(lèi)，樹(shù)狀圖見(jiàn)圖5，聚類(lèi)結(jié)果見(jiàn)表7。

圖5 236首治療PA外洗方高頻中藥聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖（頻次≥10）

表7 236首治療PA外洗方藥物核心組合

3 討論

PA屬中醫(yī)學(xué)“風(fēng)癢”“朐癢”“肛門(mén)癢”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PA不外乎內(nèi)外二因，虛實(shí)兩端。外因主要是感受風(fēng)、濕、熱邪及蟲(chóng)毒騷擾等；內(nèi)因主要為多食肥甘厚味，致脾失健運(yùn)，阻滯中焦，化濕生熱，下迫肛門(mén)而瘙癢；或病久氣虛血虧，化燥生風(fēng)。通過(guò)藥物功效頻次分析可見(jiàn)，中藥外洗治療PA常用藥物以清熱解毒藥（苦參、黃柏、白鮮皮）、祛風(fēng)勝濕藥（防風(fēng)、荊芥）、殺蟲(chóng)止癢藥（蛇床子、白礬）為主，體現(xiàn)了中藥外洗治療PA以清熱解毒、祛風(fēng)勝濕、殺蟲(chóng)止癢為主的治法。臨床醫(yī)家對(duì)PA的外治法多以清熱解毒、祛風(fēng)燥濕、殺蟲(chóng)止癢為原則，本研究用藥分析結(jié)果與之相符。

本研究中藥外洗治療PA的溫度和時(shí)間頻次分析結(jié)果顯示，外洗溫度集中在38～40 ℃，外洗時(shí)間以15～20 min為主，但僅有不足50%的文獻(xiàn)詳細(xì)記載了外洗方使用規(guī)則。研究表明，中藥外洗時(shí)水溫過(guò)高會(huì)造成皮膚二次損害，外洗時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)造成濕熱浸漬，加重瘙癢。因此，重視外洗方使用規(guī)則對(duì)治療PA有重要作用。

本研究藥物分析結(jié)果顯示，用藥頻次居前10位的中藥為苦參、黃柏、蛇床子、地膚子、白鮮皮、防風(fēng)、白礬、花椒、百部、荊芥，分屬清熱燥濕、殺蟲(chóng)止癢、祛風(fēng)燥濕之品。其中苦參為清熱燥濕藥中頻次最高者，《本草正義》有“苦參，大苦大寒，退熱瀉降，蕩滌濕火……而苦參之苦愈甚，其燥尤烈，故能殺濕熱所生之蟲(chóng)”?，F(xiàn)代藥理研究表明，苦參主要成分苦參堿對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌及多種皮膚真菌均有抑制作用，苦參還可通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷阻止肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺，從而抑制變態(tài)反應(yīng)。殺蟲(chóng)止癢藥中頻次最高者為蛇床子，《千金方》記載蛇床子可以豬脂調(diào)之外涂，治療疥癬瘙癢，是中醫(yī)皮膚科及婦科治療瘙癢的常用藥。現(xiàn)代研究表明，蛇床子主要成分蛇床子素可抑制皮膚癬菌、耐藥性金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)，還能殺滅陰道滴蟲(chóng)。實(shí)驗(yàn)研究表明，蛇床子活性成分R可明顯緩解由組胺誘導(dǎo)的小鼠抓撓行為，抑制組胺依賴(lài)性瘙癢。防風(fēng)為祛風(fēng)燥濕藥中頻次最高者，其辛溫發(fā)散，善祛風(fēng)止癢，可治療多種皮膚病，尤以風(fēng)邪所致的癮疹瘙癢為主。研究表明，防風(fēng)水煎劑可增強(qiáng)皮膚血液循環(huán)，增加汗腺分泌，有微弱解熱作用，對(duì)金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌有較強(qiáng)的抑制作用。

藥物性味分析顯示，使用最多為苦寒之品，辛溫次之，體現(xiàn)了PA外洗方在配伍上辛開(kāi)苦降、寒溫并用的用藥特點(diǎn)。苦能燥能泄，既可燥已生濕邪，又可泄已有熱邪；寒能化熱，苦寒之品共奏清熱燥濕之效，這與PA多責(zé)之于內(nèi)外濕熱之邪相符，表明臨床上中藥外治PA秉承了“熱者寒之”的治療原則。辛能行、能散，可暢行氣血，更善入經(jīng)絡(luò)，溫能通、能行，寒溫并用，可使寒而不凝，助透邪外出。有研究表明，苦寒之藥物透皮吸收率較小，辛溫之性味可助苦寒之品透皮吸收，從而加強(qiáng)外洗劑的作用。

本研究藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)為主。肛門(mén)為肝經(jīng)循行部位，“肝，足厥陰之脈……循股陰”（《靈樞·經(jīng)脈》），明確了肝經(jīng)循行經(jīng)過(guò)肛門(mén)。唐容川也提出“肝主膈膜，下走血室……后連大腸，又外繞行肛門(mén)”，認(rèn)為肝與肛門(mén)通過(guò)相連網(wǎng)膜中微血管實(shí)現(xiàn)臟腑氣血相通。肝主疏泄，脾胃主運(yùn)化水谷，肝失疏泄，橫克脾土，脾胃失健，水濕痰飲阻滯而生濕熱，濕熱下注魄門(mén)、后陰而發(fā)瘙癢，濕邪纏綿難愈，久而形成PA。故PA外洗方用藥多從肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)進(jìn)行調(diào)治。

二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，頻次最高藥對(duì)為苦參-蛇床子?！肚Ы鹨矸健房鄥校鄥⑴c蛇床子比例為1∶2，外用治療小兒頭面熱瘡?！动兛菩牡眉分杏煽鄥?、蛇床子組成的苦參湯外洗治療一切疥癬風(fēng)癬。現(xiàn)代醫(yī)家應(yīng)用苦參-蛇床子治療濕疹、皮炎、陰道炎，現(xiàn)代藥理研究表明，該藥對(duì)有很強(qiáng)的抗瘙癢、抗過(guò)敏及抗炎作用，且作用優(yōu)于單味用藥。運(yùn)用Apriori算法對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥20%、置信度≥80%，得到藥對(duì)19組，其中苦參-百部置信度最高，說(shuō)明二者關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，方中配伍苦參時(shí)，百部同時(shí)出現(xiàn)的概率為97.92%，體現(xiàn)出清熱燥濕藥與殺蟲(chóng)止癢藥在治療PA方面具有很強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。

三項(xiàng)關(guān)聯(lián)藥物組合13組，頻數(shù)和置信度最高的三項(xiàng)組合包括苦參、地膚子、蛇床子、黃柏、防風(fēng)、花椒、白鮮皮，體現(xiàn)出PA外治法不外乎清熱解毒、祛風(fēng)勝濕、殺蟲(chóng)止癢。但置信度居前位的組合支持度不高，即該關(guān)聯(lián)組合中藥物同時(shí)出現(xiàn)概率較低，表明現(xiàn)代醫(yī)家中藥外洗治療PA的治法一致，但用藥各異。

系統(tǒng)聚類(lèi)分析得到5類(lèi)有效組方，C1是以《瘍科心得集》苦參湯化裁而成，現(xiàn)代臨床中苦參湯外用常治療濕疹、帶狀皰疹等皮膚瘙癢、潰瘍性結(jié)腸炎等。方中苦參、黃柏、蛇床子、地膚子清熱燥濕、殺蟲(chóng)止癢，加白鮮皮、花椒、艾葉等辛溫之品，弱化苦寒作用，增加殺蟲(chóng)止癢之功。此類(lèi)方用于治療PA中后期瘙癢劇烈者。C2中荊芥、防風(fēng)、白芷疏風(fēng)止癢，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，黃芪益氣固表，紅花、赤芍活血化瘀，全方共奏補(bǔ)益氣血、活血化瘀、疏風(fēng)止癢之效。該方適用于病久因過(guò)度搔抓或機(jī)械性刺激而出現(xiàn)肛周皮膚增厚、苔蘚樣變或色素脫失等癥狀者。C3中地榆、馬齒莧、紫草涼血止血，可減輕肛周皮膚出血、糜爛等癥狀；百部、白礬殺蟲(chóng)止癢；芒硝、冰片、五倍子外用消腫止痛、收濕斂瘡，共同改善因搔抓引起的肛周皮膚充血、腫痛之癥。C4中甘草、黃芩、黃連、土茯苓清熱解毒，蟬蛻祛風(fēng)止癢，牡丹皮涼血化瘀，該類(lèi)方可用于PA初期肛周瘙癢較輕、肛周皮膚紅赤者。C5中金銀花、野菊花疏散風(fēng)熱，蒼術(shù)燥濕健脾，大黃清熱解毒逐瘀，全方共奏清熱燥濕、疏風(fēng)止癢之功，用以治療急性起病、突發(fā)肛周瘙癢的PA。

綜上所述，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)中藥外洗治療PA的有效方劑進(jìn)行分析，明確其治法以清熱解毒、祛風(fēng)勝濕、殺蟲(chóng)止癢為主，佐以益氣補(bǔ)血、涼血消腫。體現(xiàn)“外治之理，即內(nèi)治之理；外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者法耳”（《理瀹駢文》）的中醫(yī)外治診療思路。本研究尚存在不足之處，如數(shù)據(jù)收集不全面，未納入英文文獻(xiàn)；患者多首診于肛腸科，專(zhuān)科醫(yī)生診療思維多遵循中醫(yī)外科治療原則。故分析結(jié)果可能存在一定偏倚，冀以后續(xù)完善。