補(bǔ)腎健脾壯骨方聯(lián)合鈣爾奇D治療脾腎兩虛型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的療效及對CaM、TGF-β1的影響*

孫竹清，蔡正生，鄭基永

沈陽市骨科醫(yī)院，遼寧 沈陽 110044

骨質(zhì)疏松癥是一類常見于老年人群的骨科疾病，其主要臨床表現(xiàn)為出現(xiàn)自發(fā)性和活動性骨痛、骨密度降低，骨脆性增加等，患者常訴腰背及四肢疼痛等癥狀，是發(fā)生骨折的重要危險(xiǎn)因素［1-2］。隨著我國逐漸步入老齡化社會，老年人口占比逐漸增大，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示我國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率表現(xiàn)出逐年上升趨勢，骨質(zhì)疏松癥這一常見病癥越來越受到社會的關(guān)注［3］。目前臨床骨質(zhì)疏松的治療方式主要是補(bǔ)鈣，使用維生素D、激素及降鈣素，但這些藥物尤其是激素類藥物不適合長期服用且遠(yuǎn)期療效不能令人滿意［4-5］。因此，從我國傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)角度探究原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)理及治療方案具有現(xiàn)實(shí)意義［6］。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥屬中醫(yī)“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范疇，治療予補(bǔ)腎填精、強(qiáng)肝健脾［7-8］。本研究采用傳統(tǒng)中藥方劑補(bǔ)腎健脾壯骨方聯(lián)合鈣爾奇D 治療脾腎兩虛型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2018 年8 月至2020 年1 月于沈陽市骨科醫(yī)院就診的脾腎兩虛型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者108 例采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗(yàn)組各54例，治療過程中對照組脫落2例，試驗(yàn)組脫落3 例、脫落原因均為患者無法堅(jiān)持接受治療，因此最終納入患者103 例。對照組52 例中男27 例，女25 例；平均年齡（63.22±12.62）歲；平均病程（1.32±0.27）年。試驗(yàn)組51例中男24例，女27 例；平均年齡（62.86±12.48）歲；平均病程（1.28±0.30）年。兩組患者性別、年齡、病程等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）》［9］，中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，主癥：腰背疼痛、脛膝痠耎；次癥：頭暈耳鳴、神疲肢倦、夜尿頻數(shù)、納少便溏、面色無華，舌質(zhì)淡邊有齒痕、苔薄白、脈沉細(xì)無力［10］。具備2 項(xiàng)主癥，且次癥須具備至少2項(xiàng)典型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床癥狀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；2）患者及家屬簽署知情同意書，志愿受試，能堅(jiān)持服用中藥方劑進(jìn)行治療；3）具有良好依從性。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）患有糖尿病、甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌疾病者；2）存在較嚴(yán)重的肝腎功能不全者；3）合并骨髓瘤、骨軟化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等骨、關(guān)節(jié)疾??；4）近1 個(gè)月使用了其他藥物治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者；5）對研究所用藥物成分過敏者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 口服六味地黃丸（北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z19993068，規(guī)格：120 丸濃縮丸/瓶）每次8 丸，每天2 次；鈣爾奇D（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格：600 mg×60片）每次1片，每天1次。

1.5.2 試驗(yàn)組 予補(bǔ)腎健脾壯骨方，藥物組成：山藥、熟地黃、山萸肉各20 g、茯苓、澤瀉、牡丹皮各15 g，鹿角、龜板、黨參、白術(shù)各10 g，水煎，每日1 劑，分早晚2 次服用。鈣爾奇D 的用法用量與對照組相同。

兩組患者連續(xù)服藥3 周后停藥1 周，4 周為1個(gè)療程，持續(xù)治療6個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 骨密度測定 應(yīng)用法國DMS公司C313型雙能X線骨密度分析儀，由同一操作者持同一儀器測定兩組患者治療前后腰椎L2～4段及雙側(cè)股骨頸股密度。

1.6.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：疼痛基本消失，骨密度值經(jīng)檢測增加2%以上；有效：疼痛明顯改善，骨密度值經(jīng)檢測增加不足2%或基本不變；無效：經(jīng)治療后未達(dá)到有效及顯效標(biāo)準(zhǔn)。

總有效率（%）=（有效+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.6.3 中醫(yī)證候積分 對患者經(jīng)治療前后腰脊酸痛、腰膝酸軟、肢體倦怠，頭暈?zāi)垦? 項(xiàng)主要癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行評分，各項(xiàng)評分范圍為（0～3）分，評分越高表明癥狀越嚴(yán)重。

1.6.4 血液流變學(xué)指標(biāo) 使用北京宏潤達(dá)公司YDA-Ⅳ型全自動血液流變分析儀檢測患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)，包括全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)。

分別于治療前后清晨抽取患者空腹靜脈血約5 mL，4 ℃離心半徑13.5 cm，3000 r/min 離心5 min 后收集上層血清，-80 ℃冰箱凍存，檢測時(shí)取出常溫解凍，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清中轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1)、鈣調(diào)素（calmodulin,CaM)水平，ELISA試劑盒購自美國R＆D公司。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或%表示，使用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨密度治療后兩組患者腰椎、股骨頸骨密度較治療前升高（P＜0.05），試驗(yàn)組高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后骨密度比較（）g/cm3

表1 兩組患者治療前后骨密度比較（）g/cm3

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后比較，P＜0.05

2.2 臨床療效試驗(yàn)組總有效率為94.12%，高于對照組的80.77%（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 中醫(yī)證候積分治療后兩組患者中醫(yī)證候積分較治療前降低（P＜0.05），試驗(yàn)組腰酸脊酸痛、腰膝酸軟、肢體倦怠評分及中醫(yī)證候總分低于對照組（P＜0.05）；頭暈?zāi)垦０Y狀評分兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后比較，P＜0.05

2.4 血液流變學(xué)指標(biāo)治療后兩組患者全血低切黏度、高切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)較治療前降低（P＜0.05），試驗(yàn)組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（）

表4 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（）

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后比較，P＜0.05

2.5 血清TGF-β1和CaM 水平治療后兩組患者血清TGF-β1及CaM 水平較治療前改善（P＜0.05），試驗(yàn)組血清TGF-β1水平低于對照組，CaM 水平高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后血清TGF-β1及CaM水平變化（）ng/mL

表5 兩組患者治療前后血清TGF-β1及CaM水平變化（）ng/mL

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后比較，P＜0.05

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病位在脾腎，患者多因年老體衰，脾腎兩虛，氣虛則骨髓生化無源，無力行血，血滯而化瘀，經(jīng)絡(luò)不通，不通則痛，且筋骨失濡養(yǎng)而易折［11-12］。因此治療在補(bǔ)益脾腎、強(qiáng)健筋骨的同時(shí)兼顧活血化瘀、舒筋通絡(luò)，恢復(fù)患者體內(nèi)陰陽平衡［13-14］。本研究所用補(bǔ)腎健脾壯骨方中山藥、山萸肉、鹿角；龜板補(bǔ)陽益肝，固腎益精，強(qiáng)筋健骨；茯苓、澤瀉、白術(shù)益氣健脾，利水滲濕；熟地黃、牡丹皮、黨參生津養(yǎng)血，活血化瘀，舒筋通絡(luò)。諸藥合用標(biāo)本兼顧，共奏健脾補(bǔ)腎、補(bǔ)中益氣、活血通絡(luò)，強(qiáng)健筋骨之功。

本研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組能提升原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，緩解骨痛，臨床療效優(yōu)于對照組。骨密度下降及出現(xiàn)自發(fā)性和活動性骨痛是骨質(zhì)疏松癥患者主要的臨床表現(xiàn)，骨密度的提升能夠有效降低骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)［15-16］。補(bǔ)腎健脾壯骨方聯(lián)合鈣劑治療能夠改善患者腰脊酸痛、腰膝酸軟、肢體倦怠癥狀，效果優(yōu)于對照組，而對于頭暈?zāi)垦０Y狀的治療作用與對照組相當(dāng)。血滯化瘀，經(jīng)絡(luò)不通是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的重要病機(jī)，其在血液流變學(xué)上表現(xiàn)為黏、濃、凝、聚，血液黏度增加，流速減緩，出現(xiàn)微循環(huán)障礙［17-18］。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后全血低切黏度、高切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均低于對照組，提示補(bǔ)腎健脾壯骨方聯(lián)合鈣爾奇D劑能夠降低原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者血液黏稠度，抑制紅細(xì)胞聚集，改善血液循環(huán)，效果優(yōu)于六味地黃丸聯(lián)合鈣劑。CaM和TGF-β1是重要的骨代謝指標(biāo)，TGF-β1是骨組織中一類重要的細(xì)胞生長因子，能夠影響骨吸收及骨形成，是骨吸收和骨形成的重要連接因子，有研究表明血清中高濃度的TGF-β1可影響破骨細(xì)胞形成，造成骨吸收異常，加重骨質(zhì)疏松程度［19-20］。人體中CaM 基因位于14 號染色體上，其表達(dá)所產(chǎn)生的CaM 調(diào)節(jié)相關(guān)靶酶活性與細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平呈正相關(guān)，而Ca2+水平又與骨合成密切相關(guān)，因此人體內(nèi)CaM 水平對骨合成過程有較為重要的影響［21］。本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者血清CaM 和TGF-β1水平較治療前改善，試驗(yàn)組血清TGF-β1水平低于對照組，CaM水平高于對照組，提示補(bǔ)腎健脾壯骨方聯(lián)合鈣爾奇D 能改善骨質(zhì)疏松癥患者血清CaM 和TGF-β1水平，效果優(yōu)于六味地黃丸聯(lián)合鈣劑治療。

綜上所述，補(bǔ)腎健脾壯骨方聯(lián)合鈣爾奇D 能緩解脾腎兩虛型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨痛，防止骨密度下降，改善腰脊酸痛、腰膝酸軟、肢體倦怠等癥狀及血液流變性和相關(guān)骨代謝指標(biāo)，效果優(yōu)于六味地黃丸聯(lián)合鈣爾奇D，值得臨床推廣使用。