針刺治療卵巢早衰臨床療效Meta 分析*

劉小娟，石文英，譚志高，方 闖，牛子青，章 薇

湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙410007

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），是指女性在40歲之前因卵巢功能衰竭出現(xiàn)閉經(jīng)4個月及以上，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平大于25 U/L（檢測2 次，間隔1個月以上）的一種疾?。?］。職業(yè)緊張、人流、焦慮情緒［2-4］及環(huán)境污染［5］等可加重女性卵巢功能損害導致卵巢功能提前衰退。研究顯示40歲以前POF的發(fā)病率約1%，30 歲前發(fā)病率為0.1%［6］。POF 患者可出現(xiàn)潮熱、盜汗和失眠等癥狀，可并發(fā)骨質(zhì)疏松、心血管疾患和生殖系統(tǒng)腫瘤［7］；可合并焦慮、抑郁及認知功能障礙［8］，嚴重影響女性個人健康和生活質(zhì)量。目前激素替代治療（hormone replacement treatment，HRT）是POF 的主要治療方案，建議治療持續(xù)至平均絕經(jīng)年齡［1］，然而長期治療是否增加乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌風險仍不能忽視，且患者治療過程中依從性低。目前越來越多的研究提示針刺可有效治療POF，為綜合評價針刺治療POF的臨床療效，本研究對針刺治療POF的文獻進行系統(tǒng)評價，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準1）研究類型：隨機或半隨機對照試驗；2）觀察對象：卵巢早衰患者；3）干預措施：針刺（含電針、體針、手針、芒針、腹針或溫針）對比HRT、安慰劑或空白對照（或某種干預措施同時用于實驗組及對照組），對針刺治療的次數(shù)、療程、取穴不加以區(qū)別；4）結果測量指標：治療后月經(jīng)恢復例數(shù)及性激素水平［含F(xiàn)SH、雌二醇(estradiol，E2）］，測量結果的時間點取離結束治療周期最近的時間點；5）一稿多投或重復發(fā)表的文獻，選取質(zhì)量較高者；6）同一項研究的不同指標發(fā)表2 篇以上文獻，合并為1篇。

1.2 排除標準1）綜述類（含Meta 分析、系統(tǒng)評價、經(jīng)驗總結）；2）非針刺研究、病例報道、動物實驗類；3）自擬診斷標準；4）未設對照組、設多個對照組、對照組為中藥或中成藥；5）非隨機對照研究；6）文獻信息不全或?qū)⒁{入而與作者聯(lián)系后仍無法獲取關鍵信息的文獻。

1.3 研究方法

1.3.1 文獻檢索策略 電子檢索英文數(shù)據(jù)庫Cochrane Library、PubMed、EMBASE（涵蓋MEDLINE），采用自由詞+主題詞的檢索策略。如疾病檢索分別以“premature ovarian failure”及“premature menopause”為主題詞結合相應的自由詞，干預措施檢索以“acupuncture”“acupuncture therapy”及“electroacupuncture”分別為主題詞結合各自相應的自由詞，合并兩者的檢索結果，得出最終文獻；中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺；標題或主題詞檢索“原發(fā)性卵巢功能不全”或“卵巢早衰”或“早閉經(jīng)”，然后在結果中檢索標題或摘要為“針”或“體針”或“芒針”或“腹針”或“溫針”或“電針”，并手工檢索和文獻追蹤等。對未發(fā)表的文獻和正在進行的研究，通過與作者聯(lián)系判斷是否符合納入標準。檢索年限從各數(shù)據(jù)庫建庫初始日期至2019年3月。

1.3.2 文獻篩選 首先閱讀各數(shù)據(jù)庫中初檢的每篇文獻的題目，排除重復文獻、明顯與研究不相關的綜述類和非針刺研究文獻。閱讀可能相關的文獻的摘要，通過閱讀摘要排除非隨機對照、對照組不恰當文獻；對于隨機對照試驗且對照組設計恰當?shù)奈墨I進一步閱讀全文；將符合納入標準的文獻下載匯總合并，剔除重復及無完整數(shù)據(jù)的文獻，最后對納入文獻進行分類評價。以上過程由2 人分別進行操作，有不同意見時進行討論或征求“第三方”解決。

1.3.3 文獻質(zhì)量評價 由2 人分別對納入文獻進行方法學質(zhì)量評價，有不同意見時進行討論或征求“第三方”解決。按照Cochrane Handbook［9］推薦的“偏倚風險評估”工具對納入研究進行方法學質(zhì)量評價。

1.3.4 數(shù)據(jù)提取 由2 人分別獨立對納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取并填入提前設置的表格，缺少或可疑數(shù)據(jù)通過與作者電話或郵件聯(lián)系進一步獲取相應信息。提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年限、研究方案，試驗組及對照組人數(shù)、試驗組和對照組的干預措施、診斷標準、結局指標、主要取穴、干預療程、結局評價時間點、不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法采用Revman 5.3軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以相對危險度（relative ratio，RR）表示；由于納入各文獻結局指標評價時間不一致，故計量資料以標準化均數(shù)差（Std.mean difference，SMD）表示；兩種資料分析都給出95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。本研究納入的文獻為各自獨立的小樣本研究，故不論I2大小均采用隨機效應模型或根據(jù)可能出現(xiàn)異質(zhì)性的因素進行亞組分析。檢驗水準取α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果共檢索出中文和英文相關文獻457 篇，最后納入11 篇文獻。文獻檢索及納入和排除流程見圖1。

圖1 文獻檢索及納入和排除流程

2.2 納入文獻基本情況納入文獻診斷標準基本一致。其中試驗組為單純針刺治療、對照組為HRT 的文獻有7 篇［11-17］：試驗組247 例，對照組246例；試驗組為針刺輔助HRT、對照組為HRT 的文獻有4篇［10-11］：試驗組116例，對照組116例。見表1。

表1 納入文獻基本情況

2.3 納入文獻質(zhì)量評價納入的11 篇文獻均為隨機對照試驗，5 篇［12，16，18-20］文獻提到用隨機數(shù)字表或區(qū)組隨機產(chǎn)生隨機序列；1 篇［12］文獻提到用不透明信封進行分配隱藏；所有研究均未提及使用參與者和實施者盲法；2篇［12，16］文獻提及實施評價者和數(shù)據(jù)分析者盲；3 篇［10，12，19］文獻可能存在結果數(shù)據(jù)不完整；所有文獻都未選擇性報告研究結果及未見相關其他偏倚情況。見表2。

表2 納入文獻質(zhì)量評價

2.4 結局指標其中血清FSH 為主要指標，月經(jīng)改善例數(shù)和血清E2為次要指標。

2.4.1 血清FSH 水平 共10 篇文獻提供治療前后FSH水平。10個研究具有異質(zhì)性：［Chi2=71.97，df=9（P＜0.00001）；I2=87%］，敏感性分析剔除“伍笑敏2018”后異質(zhì)性降低：［Chi2=9.22，df=8（P=0.32）；I2=13%］，采用固定效應模型；效應值SMD=-0.61，95%CI［-0.78，-0.44］，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），提示針刺治療可顯著降低FSH水平。見圖2。

圖2 針刺對POF患者血清FSH的影響

2.4.2 月經(jīng)改善例數(shù) 對于沒有直接記錄月經(jīng)改善例數(shù)的納入文獻，根據(jù)痊愈、顯效、有效、無效例數(shù)，間接得出月經(jīng)改善和無改善的例數(shù)。11 篇納入文獻均獲得月經(jīng)改善情況數(shù)據(jù)。針刺或針刺聯(lián)合HRT治療的11個研究具有顯著異質(zhì)性：［Chi2=24.61，df=10（P=0.02）；I2=59%］，敏感性分析剔除“伍笑敏2018”后異質(zhì)性降低［Chi2=17.98，df=9（P=0.04）；I2=50%］，采用固定效應模型；效應值RR=1.28，95%CI［1.15，1.43］，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001）；說明針刺治療有利于患者月經(jīng)恢復。見圖3。

圖3 針刺對POF患者月經(jīng)改善的影響

2.4.3 血清E2水平 共10 篇文獻提供治療后E2水平。10個研究具有高異質(zhì)性：［Chi2=64.01，df=3（P＜0.00001）；I2=87%］，采用隨機效應模型；效應值SMD=1.38，95%CI［0.90，1.86］，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001）；說明針刺可升高血清E2水平。見圖4。

圖4 針刺對POF患者血清E2的影響

2.5 發(fā)表偏倚結果顯示各研究在漏斗圖兩側(cè)分布不對稱，說明可能存在發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 針刺對POF患者血清FSH作用的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究納入的11 篇文獻分析結果顯示針刺治療能恢復患者月經(jīng)情況、降低血清FSH 水平和增加E2水平，這一結論目前已被諸多研究證實［21-22］。針刺可良性調(diào)節(jié)POF 患者性激素水平及改善月經(jīng)情況，現(xiàn)代醫(yī)學研究分析可能的機制如下：一是針刺可通過調(diào)節(jié)β內(nèi)啡肽在下丘弓狀核和孤束核的表達和分泌，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能［23］，從而調(diào)節(jié)性激素水平；其次，研究顯示針灸可通過激動交感神經(jīng)增加卵巢血流從而改善卵巢功能［24］；第三，動物試驗［25］結果顯示針刺可上調(diào)POF 小鼠卵巢顆粒細胞，下調(diào)或抑制凋亡相關基因B淋巴細胞瘤2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)和Bax 表達，從而改善性激素水平；第四，研究顯示電針能增加雙側(cè)卵巢切除小鼠體內(nèi)雌激素水平，可能通過促進腎上腺分泌雄激素，雄激素進一步轉(zhuǎn)換為雌激素，引起雌激素增多而改善激素水平［26-27］。

本研究納入文獻中有5 篇文獻提及使用隨機數(shù)字表；1 篇實施分配隱藏；1 篇提及實施盲法，但盲法使用不恰當。研究顯示，未實施盲法、分配隱藏不恰當或不明確研究導致干預效應的比值比顯著夸大［9］。從樣本量看，大部分為小樣本，且沒有文獻提及樣本量計算，難以確定有足夠的檢驗效能。本研究顯示針刺對血清FSH 改善的漏斗圖存在發(fā)表偏倚。本研究中相關文獻之間均存在異質(zhì)性，其原因可能有：不同研究測量血清激素水平的方法不同，在治療干預的療程、干預次數(shù)及干預后療效評價的時間點不一致，導致研究間的差異性。

諸多大樣本隊列研究均未發(fā)現(xiàn)針刺導致嚴重的不良反應或并發(fā)癥發(fā)生（如器官損傷、致殘、致死等），而輕微的不良反應（如暈針、惡心、已有癥狀加重等）發(fā)生率小于1/10000［28］。因此，針刺治療基本安全。但本研究納入的11 個臨床研究均未記錄針刺給患者帶來的不良反應情況。

建議未來的研究可采用抗穆勒氏管激素（anti-mullerian hormone，AMH）、竇卵泡數(shù)及妊娠率來評價針刺對POF卵巢功能改善情況，AMH評估不受月經(jīng)周期影響，較FSH、竇狀卵泡數(shù)量在反映卵巢儲備功能方面更可靠［29-31］。同時將針刺治療后竇卵泡數(shù)及妊娠率的變化作為評價指標，可評估卵巢中卵泡發(fā)育及排卵情況，全面反映針刺對卵巢功能改善的臨床療效。

針刺可改善POF 患者月經(jīng)情況及血清激素FSH、E2水平。但該研究結論仍需進一步的臨床研究來證實，今后應開展多中心、大樣本、隨機對照等更高質(zhì)量臨床研究提高證據(jù)質(zhì)量。