鼻咽癌中d-NLR、PLR、FPR與臨床病理特征及預后的關(guān)系

蔣 俊，葉元滋，張東成，汪 浩，權(quán)循鳳，童鑄廷

鼻咽癌是起源于鼻咽部黏膜的上皮性癌，是我國最常見的頭頸部惡性腫瘤。由于鼻咽癌位置特殊，具有隱蔽性，導致診斷困難[1]。放療是治療非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌首選方法，約15%的鼻咽癌患者放療后出現(xiàn)局部復發(fā)[2]。如何篩選有效預測放療療效的因子，成為當前的研究熱點之一。與機體炎癥反應(yīng)相關(guān)的標志物，如衍生中性粒細胞與淋巴細胞比值(d-NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)以及纖維蛋白原與前白蛋白比值(FPR)等，被證實與多種惡性腫瘤的預后相關(guān)[3]。本文旨在探討d-NLR、PLR、FPR與鼻咽癌臨床病理特征的關(guān)系及療效，為臨床與病理醫(yī)師提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2020年1月～2022年3月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放療科收治的50例鼻咽癌患者。其中男性36例，女性14例；年齡21～72歲；TNM分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期40例，Ⅳ期5例。納入標準：(1)經(jīng)鼻咽部MRI或CT診斷為鼻咽癌，并經(jīng)鼻咽鏡等明確為鼻咽癌患者；(2)臨床資料完整；(3)KPS評分≥70分；(4)明確無放療禁忌癥。本實驗經(jīng)我院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意。

1.2 外周血指標所有患者在取血前均無明顯感染征象，且外周血液標本均來自患者放療前半個月內(nèi)的常規(guī)檢查。其中白細胞計數(shù)與中性粒細胞計數(shù)的差值除以淋巴細胞計數(shù)得出d-NLR，血小板計數(shù)除以淋巴細胞計數(shù)得出PLR，纖維蛋白原數(shù)值除以前白蛋白數(shù)值得出FPR。

1.3 方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色。所有切片均經(jīng)兩位高年資病理醫(yī)師采用雙盲法閱片。采用原位雜交法檢測EBER。

1.4 治療鼻咽癌患者均施行適形調(diào)強放射治療。鼻咽大體腫瘤病灶PGTVnx處方劑量為69.96～74 Gy，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)PGTVnd處方劑量為66～69.96 Gy。計劃靶區(qū)PTV1處方劑量為60 Gy，PTV2處方劑量為54 Gy。

1.5 療效評價參照RECTST實體瘤標準，分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD)。治療有效包括CR+PR。近期療效的觀察時間從放療第1天至放療結(jié)束后4周。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點角化性鱗癌11例，可見角化和細胞間橋，間質(zhì)中可見促纖維結(jié)締組織反應(yīng)(圖1A)。非角化性癌39例，其中分化型12例，無角化，相互連接的條索狀生長方式，類似于移行細胞尿路上皮癌(圖1B)；未分化型27例，無角化，合體細胞生長方式，核圓形伴嗜酸性核仁，有非腫瘤性淋巴細胞成分(圖1C)。

圖1 鼻咽組織病理類型及EBER檢測：A.角化性鱗癌：可見角化和細胞間橋，間質(zhì)中可見促纖維結(jié)締組織反應(yīng)；B.非角化性癌(分化型)：無角化，相互連接的條索狀生長方式，類似于移行細胞尿路上皮癌形態(tài)；C.非角化性癌(未分化型)：無角化，合體細胞生長方式，核圓形伴突出的嗜酸性核仁，有明顯的非腫瘤性淋巴細胞成分

2.2 原位雜交檢測鼻咽癌患者EB病毒染色定位于細胞核，EBER顯色原位雜交檢測陽性(圖2)。

2.3 ROC曲線分析本組患者放療后4周進行療效評價，治療有效者38例，其中CR者15例，PR者23例；治療無效者12例，其中SD者12例，PD者0例。設(shè)置近期療效為狀態(tài)變量，d-NLR、PLR、FPR為檢驗變量，做出對應(yīng)d-NLR、PLR、FPR與近期療效的ROC曲線。本組d-NLR的AUC為0.825，對應(yīng)的截斷點值為1.632(P=0.001)；PLR的AUC為0.892，對應(yīng)的截斷點值為187.322(P<0.001)；FPR的AUC為0.826，對應(yīng)的截斷點值為17.384(P=0.001，圖3)。根據(jù)截斷點值將d-NLR分為高值組(d-NLR>1.632)與低值組(d-NLR<1.632)，將PLR分為高值組(PLR>187.322)與低值組(PLR<187.322),將FPR分為高值組(FPR>17.384)與低值組(FPR<17.384)。進一步分析得出高d-NLR組、高PLR組的腫瘤細胞分化程度越低，惡性程度越高，分期更晚，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 鼻咽癌中d-NLR、PLR、FPR與臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

圖3 d-NLR(A)、PLR(B)與近期療效的ROC曲線

2.4 Logistic回歸分析采用二項分類Logistic 回歸分析，以患者年齡、性別、病理類型、d-NLR、PLR、FPR為自變量，以近期療效為因變量(0=SD+PD，1=CR+PR)，結(jié)果顯示：d-NLR(OR=1.064，P<0.001，95%CI：1.023～1.114)和PLR(OR=1.058，P<0.05，95%CI：1.016～1.112)與近期療效相關(guān)，低d-NLR和PLR患者預后更好。

3 討論

近年，研究者一直致力于尋找特異性的腫瘤標志物，以建立腫瘤的早期診斷和預后判斷價值[4]。研究表明一些與炎癥反應(yīng)相關(guān)的因子被認為在癌變和腫瘤進展中至關(guān)重要，特別是由腫瘤細胞本身通過致癌基因的激活和腫瘤抑制因子的失活而誘導的炎癥介質(zhì)[5]。炎癥細胞不僅有助于癌細胞的增殖、存活和腫瘤血管的生成，而且它們似乎也改變了適應(yīng)性免疫反應(yīng)和對放、化療的反應(yīng)[6]。

NLR作為測量外周血中性粒細胞與淋巴細胞之間動態(tài)平衡的細胞學指標，基線NLR升高被認為是各種類型癌癥預后不佳的獨立預后因素[7]。近年來，基于NLR衍生的d-NLR逐漸受到關(guān)注。d-NLR為白細胞與中性粒細胞計數(shù)差值除以淋巴細胞計數(shù)，綜合了外周血白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和淋巴細胞計數(shù)的特點，可全面反映免疫與炎癥的平衡狀態(tài)，被認為是NLR的合理近似指標。研究發(fā)現(xiàn)，d-NLR在一些實體腫瘤類型中與NLR具有相似的預后價值，并在某些特定類型實體瘤中發(fā)現(xiàn)獨特的預測作用。徐彪等[8]研究表明，高水平d-NLR的非小細胞肺癌患者病死率高于低水平dNLR者，可以作為評估非小細胞肺癌根治術(shù)后重要的預后指標。血小板也可產(chǎn)生炎癥因子和趨化因子。PLR也是反應(yīng)全身炎癥反應(yīng)和預測惡性腫瘤預后的指標。李敏等[9]研究表明，對于局限期小細胞肺癌患者放療前低PLR值在放療中獲益更多，但放療后PLR值對放療療效無明顯預測價值。系統(tǒng)性慢性炎癥可導致外周血免疫細胞計數(shù)異常和白蛋白(Alb)、前白蛋白(pre-Alb)和纖維蛋白原(Fib)濃度異常[10]。Fib可促進促炎細胞因子和成纖維細胞生長因子的合成，誘導腫瘤細胞惡性增殖，并積聚血管內(nèi)皮，促進腫瘤血管生成。Zhang等[11]研究發(fā)現(xiàn)胃癌術(shù)前FPR指標高與患者年齡、腫瘤體積、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、TNM分期顯著相關(guān)。單因素分析顯示，F(xiàn)PR高的胃癌患者生存時間較短。

盡管d-NLR、PLR和FPR在多種惡性腫瘤中的療效評估及預后預測方面優(yōu)勢顯著，但是對于鼻咽癌的惡性程度、療效評判及預后監(jiān)測等尚未有文獻報道。本組結(jié)果顯示，放療前高d-NLR組和高PLR組的鼻咽癌細胞分化程度越低、惡性程度越高，分期更晚?；貧w分析顯示，放療前d-NLR和PLR與近期療效相關(guān)，低d-NLR和PLR患者預后更好，而放療后相關(guān)指標暫未觀察到顯著變化，因此未納入分析。

綜上所述，d-NLR和PLR可能作為預測鼻咽癌放療療效的有效指標，需積累更多病例進一步分析。