研究多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞治療多發(fā)性腦梗死性癡呆對患者血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)，血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）水平及預(yù)后影響

許棟乾

（衡陽市中心醫(yī)院，湖南衡陽 421001）

多發(fā)性腦梗死性癡呆和腦血管事件有明確因果關(guān)系，且發(fā)生時間和因果關(guān)血也有一定的邏輯性，大多數(shù)患者是在腦血管事件出現(xiàn)之后出現(xiàn)該疾病。該疾病在影像學(xué)上所表現(xiàn)的病灶是多發(fā)的，并且患者癥狀表現(xiàn)不僅有癡呆，還有病灶相應(yīng)部位的神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，如說肢體、語言、記憶力減退以及偏癱等。該疾病不僅會嚴(yán)重影響患者身心健康，同時也會導(dǎo)致其生活質(zhì)量持續(xù)下降，使其逐漸脫離社會生活，并為家庭帶來一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。現(xiàn)階段針對多發(fā)性腦梗死性癡呆主要是應(yīng)用鈣拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、腦細(xì)胞代謝賦活劑、麥角生物堿制劑等藥物進(jìn)行治療，但療效均不確切。而隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，有學(xué)者指出將丁苯酞與多奈哌齊應(yīng)用到臨床，可顯著提升多發(fā)性腦梗死性癡呆的治療效果。主要是丁苯酞與多奈哌齊常用于腦組織缺血疾病的治療，且具有保護(hù)腦神經(jīng)，以及改善認(rèn)知功能障礙的顯著療效。而為了提高我院治療多發(fā)性腦梗死性癡呆的臨床療效，本次就多奈哌齊與丁苯酞的聯(lián)合療效進(jìn)行論證，同時對VEGF與VEGFR指標(biāo)水平的影響展開研究，以期提升患者生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)院內(nèi)倫理委員會批準(zhǔn)，選取2019年1月～2020年12月期間我院收治的多發(fā)性腦梗死性癡呆患者66例，并以等量電腦隨機(jī)法均分成觀察組和對照組各33例。觀察組男18例、女15例，年齡60～78（68.71±2.54）歲；病程7個月～6年，均值（3.14±1.07）年；輕度癡呆17例、中度癡呆16例；大學(xué)及以上學(xué)歷6例、初中及以上學(xué)歷13例、小學(xué)及以下學(xué)歷14例；其中合并冠狀動脈粥樣硬化21例、高脂血癥19例、高血壓病20例、心臟病15例、糖尿病18例、吸煙24例。對照組男19例、女14例，年齡60～77（68.54±2.43）歲；病程1～7（3.52±1.13）年；輕度癡呆19例、中度癡呆14例；大學(xué)及以上學(xué)歷4例、初中及以上學(xué)歷14例、小學(xué)及以下學(xué)歷15例；其中合并冠狀動脈粥樣硬化22例、高脂血癥20例、高血壓病20例、心臟病13例、糖尿病17例、吸煙22例。兩組性別、年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合“美國國家神經(jīng)病與卒中研究所國際神經(jīng)科學(xué)研究會”中多發(fā)性腦梗死性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；有記憶力減退、定向力障礙、智能減退、反應(yīng)遲鈍等癡呆癥狀表現(xiàn)；MMSE量表評分＜23分；有多發(fā)性腦梗死病史，發(fā)病前無認(rèn)知功能障礙，發(fā)病后3個月出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙；病史資料齊全；患者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并精神疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重器質(zhì)性病變、合并藥敏史；年齡＞80歲；入組前1個月內(nèi)服用促智或精神藥物；中途退出研究及隨訪失聯(lián)；因其他因素引起的癡呆。

1.4 治療方法 所有患者入組后均參照《腦血管病二級預(yù)防指導(dǎo)原則》[3]展開降糖、降脂、控壓、抗凝等基礎(chǔ)治療。觀察組患者添加多奈哌齊（生產(chǎn)廠家：衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格：5mg×7片）睡前口服治療，初始劑量為5mg/次，1次/d。連續(xù)用藥4周后見將使用量調(diào)整至10mg/次，1次/d。以及丁苯酞（生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.1g×24粒 膠囊劑）口服治療，3次/d，0.2g/次。兩組患者均持續(xù)治療3個月，并展開3個月的隨訪調(diào)查。

1.5 觀察指標(biāo)[2]①治療前后均抽取清晨空腹血5ml，并應(yīng)用雙抗體夾心ELISA法檢測患者血清VEGF與VEGFR水平；②MMSE量表評估認(rèn)知功能障礙程度[4]，量表共包括30道小題，總分30分，分?jǐn)?shù)越高認(rèn)知狀況越好，≥23分為正常水平；③CDR量表評估癡呆程度變化情況[5]，3分為重度癡呆，2～3分為中度癡呆，1～1.9分為輕度癡呆，0.1～0.9分為疑似癡呆，0分為正常；④ADL量表評估日常生活能力[6]，0～100分，分值越高患者越不依賴護(hù)理人員，日常生活能力越好；⑤Fugl-Meyer量表評估肢體運動功能[7]，96～99分為輕度運動障礙，85～95分為中度運動障礙，50～84分為明顯運動障礙，＜50分嚴(yán)重運動障礙。⑥治療過程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生種類及例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 VEGF與VEGFR水平 治療前，兩組患者的VEGF與VEGFR水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的VEGF與VEGFR水平均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組治療后的VEGF與VEGFR水平均高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后VEGF與VEGFR水平比較（±s，ng/L）

表1 兩組患者治療前后VEGF與VEGFR水平比較（±s，ng/L）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

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2.2 認(rèn)知功能及癡呆程度變化情況 治療前，兩組患者的認(rèn)知功能及癡呆程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的認(rèn)知功能、癡呆程度均較治療前改善（P＜0.05），且觀察組治療后的認(rèn)知功能評分高于對照組，癡呆程度弱于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能及癡呆程度比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能及癡呆程度比較（±s，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

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2.3 日常生活能力及肢體運動功能評分 治療前，兩組患者的日常生活能力及肢體運動功能評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的日常生活能力及肢體運動功能評分均較治療前提高（P＜0.05），且觀察組治療后的日常生活能力及肢體運動功能評分均高于對照組。見表3。

表3 兩組患者治療前后日常生活能力及肢體運動功能評分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后日常生活能力及肢體運動功能評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

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2.4 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 通過3個月的隨訪調(diào)查，顯示A組患者中出現(xiàn)惡心嘔吐3例，輕度腹瀉1例，總發(fā)生率12.12%（4/33）；B組患者出現(xiàn)ALT升高伴AST升高（水平為78U/L）1例，惡心嘔吐2例，總發(fā)生率9.09%（3/33）；對比無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.159，P=0.689）。所有不良反應(yīng)均在臨床干預(yù)下消失，且未對患者造成嚴(yán)重影響。

3 討論

多發(fā)性腦梗死性癡呆的發(fā)病機(jī)制主要是由于腦血管發(fā)生某種病變，如說腦血管缺血使得他所供應(yīng)腦細(xì)胞發(fā)生壞死。第二個方面為血腦出血，腦出血發(fā)生以后會損害腦細(xì)胞，導(dǎo)致多發(fā)性腦梗死性癡呆的發(fā)生。從生物化學(xué)的角度來說不管是缺血還是出血，發(fā)生了以后都可導(dǎo)致腦細(xì)胞的損害，進(jìn)而造成多發(fā)性腦梗死性癡呆。而導(dǎo)致多發(fā)性腦梗死性癡呆的致病因素主要與家族遺傳因素，肥胖（尤其是腹型的肥胖），吸煙及大量酗酒，高血壓，血尿酸及同型半胱氨酸的增高息息相關(guān)。該疾病一旦發(fā)生且隨著病情進(jìn)展加重，患者會出現(xiàn)記憶力下降，思維聯(lián)想不能夠連貫，嚴(yán)重時還可以出現(xiàn)抑郁、焦慮表現(xiàn)[8]。疾病后期患者還可以出現(xiàn)強哭，強笑，并影響運動功能及生活質(zhì)量，同時還會給家庭及社會帶來一定負(fù)擔(dān)。因此，需要對多發(fā)性腦梗死性癡呆及時展開有效治療，以糾正患者預(yù)后質(zhì)量。

以往針對多發(fā)性腦梗死性癡呆主要是參照《腦血管病二級預(yù)防指導(dǎo)原則》展開降糖、降脂、控壓、抗凝等基礎(chǔ)治療[9]。盡管有一定療效，但是卻不能有效改善患者腦部血液的微循環(huán)及增強腦代謝，也不能抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，因此療效并不理想。而隨著臨床對多發(fā)性腦梗死性癡呆研究的不斷深入，現(xiàn)階段針對多發(fā)性腦梗死性癡呆的治療，主要是通過包括兩個大的方面：第一個是血管方面的治療，血管方面的治療又包括對危險因素的控制，對于未來血管事件的預(yù)防，比如抗血小板藥物，可預(yù)防腦梗塞發(fā)生，以及對血壓進(jìn)行控制，最終可預(yù)防腦出血的發(fā)生。同時對于小血管本身損害也有保護(hù)作用，他汀類藥物可以保護(hù)血管，使血管斑塊得到穩(wěn)定改善患者的灌注。第二個方面就是對于癡呆的治療，主要有兩類藥物，一為膽堿酯酶抑制劑，其可以減少乙酰膽堿的損害，并提升患者的記憶能力。此外還有非競爭性的NMDA受體拮抗劑，其可以改善患者認(rèn)知功能。最后還可以通過康復(fù)師知道患者展開康復(fù)訓(xùn)練，來促進(jìn)患者認(rèn)知能力的改善與提升。而多奈哌齊是第二代一種可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，主要作用是抑制膽堿酯酶，提高腦內(nèi)乙酰膽堿含量，以及提高神經(jīng)細(xì)胞傳導(dǎo)作用。而多發(fā)性腦梗死性癡呆患者其信號傳導(dǎo)本就出現(xiàn)存在問題，因此在減少細(xì)胞傳導(dǎo)中要使用乙酰膽堿，通過膽堿酯酶可將膽堿降解，進(jìn)而提高乙酰膽堿遞質(zhì)的濃度，從而也就提高神經(jīng)細(xì)胞傳導(dǎo)的作用，以及起到顯著的改善癡呆患者的認(rèn)知功能的效果。并且該藥物是一種長效的制劑，一天服用一次即可。而丁苯酞屬于腦保護(hù)劑其可以改善缺血腦細(xì)胞組織內(nèi)的線粒體酶活性，并增加抗缺血、缺氧的能力。同時其還可以改善腦細(xì)胞側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)腦血管的芽生，能夠使缺血組織內(nèi)盡快恢復(fù)血液循環(huán)，到改善腦循環(huán)，提高患者智能的顯著作用。此外丁苯酞海可以減少梗塞面積，因此應(yīng)用到多發(fā)性腦梗死性癡呆中具有顯著療效。并且丁苯酞是單一體結(jié)構(gòu)的消旋體，所以安全性較高，服用量較小，可顯著提升治療安全性[10]。將二者的聯(lián)合應(yīng)用可以在改善患者腦部血液循環(huán)的同時提升神經(jīng)傳導(dǎo)功能，有利于患者運動功能及認(rèn)知功能的恢復(fù)。而本次研究結(jié)果也進(jìn)一步證實了這一個論點，即：二者聯(lián)合治療下的B組患者認(rèn)知功能評分，癡呆程度評分，日常生活能力評分及肢體運動功能評分均優(yōu)于基礎(chǔ)治療下的A組患者，且對比均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這也進(jìn)一步證實了丁苯酞聯(lián)合多奈哌齊治療多發(fā)性腦梗死性癡呆具有顯著療效。

此外現(xiàn)階段的臨床研究中還有學(xué)者指出，VEGF為特異性血管生成因子，其具有促進(jìn)心血管生成的作用，當(dāng)人體出現(xiàn)組織損傷，需要進(jìn)行組織修復(fù)時，VEGF表達(dá)會顯著增加，并參與組織的修復(fù)，促進(jìn)組織的愈合和生長[11]。而VEGFR作為VEGF的受體，二者均勻具有較高的親和力，可共同促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并加快血管的成熟。而多發(fā)性腦梗死性癡呆病發(fā)后人體VEGF與VEGFR水平就會明顯升高，進(jìn)而有利于促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及側(cè)支循環(huán)建立，進(jìn)而改善疾病癥狀表現(xiàn)，而當(dāng)側(cè)支循環(huán)建立成功后二者會呈現(xiàn)逐步下降的趨勢。因此通過改善VEGF與VEGFR水平來進(jìn)行多發(fā)性腦梗死性癡呆的治療，也成為了現(xiàn)階段的研究重點。而本次研究下顯示多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞治療下的B患者，其VEGF與VEGFR指標(biāo)水平改善情況優(yōu)于A組，且對比有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這一結(jié)果也說明，多奈哌齊與丁苯酞的聯(lián)合應(yīng)用，還可以顯著改善多發(fā)性腦梗死性癡呆患者的VEGF與VEGFR水平，并促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)建立，從而改善腦供血，起到減輕腦缺血再灌注腦損傷的顯著效果。

綜上所述，多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞治療多發(fā)性腦梗死性癡呆具有顯著的臨床意義，可助患者改善并提升預(yù)后質(zhì)量，值得被推廣應(yīng)用。