射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭合并抑郁的臨床治療進(jìn)展

劉先玲，洪牮，王凱，錢麗君，孫燕，馬文杰，李鐘鳴，許迪*

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟疾病進(jìn)展的終末階段，射血分?jǐn)?shù)保留的HF（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是HF的主要分型之一，2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）——心力衰竭管理指南［1］將左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%的HF定義為HFpEF。HFpEF患者約占HF患者總?cè)藬?shù)的50%［2］，死亡率隨患者年齡的增長(zhǎng)而逐漸升高，且HFpEF的患病率、死亡率均有超過射血分?jǐn)?shù)降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）（LVEF＜40%）患者的趨勢(shì)［3］?！半p心醫(yī)學(xué)”是由我國著名心血管專家胡大一［4］提出的一種新型醫(yī)學(xué)模式，該模式強(qiáng)調(diào)心臟科醫(yī)生除關(guān)注患者的心臟疾病外，也要同時(shí)關(guān)注患者的心理健康。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展，“雙心醫(yī)學(xué)”獲得了更多研究者的關(guān)注，因而發(fā)展快速。有研究者發(fā)現(xiàn)，HF患者的心理韌性水平普遍較低，容易受到負(fù)性情緒困擾，產(chǎn)生心理障礙，其中以抑郁最為常見［5-6］。抑郁是臨床上最常見的精神障礙類疾病，也是世界范圍內(nèi)主要的致殘性疾病之一，其可嚴(yán)重影響患者的社會(huì)功能、降低患者生活質(zhì)量。罹患抑郁的HF患者約占HF患者總體的20%～30%，在我國則升至約40.1%［7］。本文通過總結(jié)既往有關(guān)HFpEF合并抑郁的共病機(jī)制、研究現(xiàn)況等最新研究成果，期望能為臨床研究如何治療HFpEF合并抑郁提供更多參考。

1 本文文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，檢索時(shí)間設(shè)定為建庫至2022年1月，中文檢索詞包括“射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭”“心力衰竭”“抑郁”“機(jī)制”“治療”；英文檢索詞包括“Heart failure”“Heart failure with preserved ejection fraction”“Depression”“Comorb idity”“Clinical treatment”。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HFpEF合并抑郁的共病機(jī)制、研究現(xiàn)狀、藥物及非藥物治療相關(guān)研究進(jìn)展；（2）以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究為主要研究類型，優(yōu)先選擇高質(zhì)量期刊文章。排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文主題無關(guān)聯(lián)、質(zhì)量差、無法獲得全文的文獻(xiàn)。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入相關(guān)文獻(xiàn)70篇。

2 HFpEF合并抑郁的可能共病機(jī)制

雖然目前關(guān)于HFpEF合并抑郁的研究日益深入，但兩者的共病機(jī)制尚不明確，可能涉及免疫炎性反應(yīng)激活、微血管內(nèi)皮功能障礙、血小板激活聚集、內(nèi)分泌軸失調(diào)、自主神經(jīng)功能紊亂等多個(gè)方面［8-9］。

HFpEF常合并多種疾病，如高血壓、心房顫動(dòng)、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、糖尿病、代謝綜合征等［10］。免疫炎性反應(yīng)激活是最為研究者所認(rèn)可的一種解釋共病機(jī)制的學(xué)說。研究表明HFpEF患者會(huì)處于慢性炎性狀態(tài)，長(zhǎng)期炎性反應(yīng)使機(jī)體內(nèi)皮功能嚴(yán)重受損，引起微循環(huán)障礙［11］。促炎因子的釋放激活腦部炎性反應(yīng)，影響腦部情緒調(diào)節(jié)區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)、神經(jīng)可塑性及神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)抑郁發(fā)生［12］；外周促炎因子水平升高會(huì)激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，又可促進(jìn)中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）及皮質(zhì)醇等的釋放，從而加重炎性反應(yīng)，形成惡性循環(huán)［13］。HFpEF合并抑郁共病機(jī)制見圖1。

圖1 HFpEF合并抑郁共病機(jī)制Figure 1 The comorbidity mechanism of HFpEF complicated with depression

研究亦提示抑郁的發(fā)生與免疫異常及血清炎性細(xì)胞因子水平升高密切相關(guān)［14］。除了引起全身血管內(nèi)皮功能受損外［15］，細(xì)胞因子還可以通過興奮交感神經(jīng)及HPA軸［16］，引起自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，并以直接或間接的方式激活5-HT系統(tǒng)，引起血小板異常激活和聚集［17］，最終導(dǎo)致心功能障礙［18］。

3 HFpEF合并抑郁的研究現(xiàn)狀

因目前尚無有關(guān)HFpEF合并抑郁患者的專業(yè)治療指南為醫(yī)護(hù)人員提供診療思路，所以臨床常以抗抑郁、抗HF等一般對(duì)癥處理為治療手段。然而傳統(tǒng)抗抑郁藥的不良反應(yīng)較多［19-20］，新型抗抑郁藥雖然對(duì)患者心血管的刺激較少，但其治療心血管疾病的療效尚不明確。一項(xiàng)薈萃分析顯示，接受抗抑郁藥物治療可能會(huì)增加HFrEF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［21］。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，傳統(tǒng)的“金三角”抗HF藥物（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑及β-受體阻滯劑）均未明顯減少HFpEF患者住院及心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件［22-25］。最新研究表明，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑［26-27］、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）［28-29］、他汀類藥物［30-31］不僅在治療HFpEF上取得了里程碑式的進(jìn)展，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)其具有抗抑郁的效果，這無疑為今后治療HFpEF合并抑郁患者提供了更多手段?；贖FpEF與抑郁之間的相互作用可以推測(cè)，改善抑郁及HFpEF癥狀有利于改善患者的臨床預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量，降低患者的死亡率。

4 HFpEF合并抑郁的藥物治療

4.1 SGLT2抑制劑 SGLT2抑制劑是臨床近年來廣泛應(yīng)用的新型口服降糖藥，常用藥物有達(dá)格列凈、恩格列凈等，因其獨(dú)特的心血管保護(hù)作用及確切的臨床療效［32-35］，2021 ESC急性和慢性HF診斷和治療指南［1］及2021美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）優(yōu)化HF治療專家共識(shí)［36］將其納入“新四聯(lián)”抗HF的治療當(dāng)中，以改善HFrEF患者的預(yù)后。近期有關(guān)SGLT2抑制劑治療HFpEF的療效初步獲得證實(shí)：EMPERIAL-Preserved研究顯示經(jīng)過12周的治療后，與安慰劑組相比，恩格列凈組6 min步行距離和堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）評(píng)分均有所改善［37］；EMPEROR-Preserved研究作為首個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究，證實(shí)了恩格列凈可有效降低HFpEF患者心血管死亡及HF入院風(fēng)險(xiǎn)，肯定了其在治療全心衰竭方面的療效［38］。美國Kosiborod研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)達(dá)格列凈可明顯改善HFpEF患者的臨床癥狀、身體限制程度和運(yùn)動(dòng)功能［26］。未來DELIVER和DETERMINE-Preserved試驗(yàn)將進(jìn)一步評(píng)估達(dá)格列凈用于HFpEF患者的療效和安全性［39］。

MUHAMMAD 等［27］發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈除具有降糖、治療HFpEF的療效外，還具有抗抑郁的作用。通過對(duì)抑郁大鼠模型進(jìn)行行為實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)達(dá)格列凈對(duì)大鼠抑郁狀的治療效果，發(fā)現(xiàn)其抗抑郁機(jī)制有二：一是通過NOD樣受體蛋白3（NLRP3）/白細(xì)胞介素（IL）/腫瘤壞死因子-α（TNF-α）/微小RNA-501-3p/閉合小帶蛋白-1（ZO-1）軸抑制NLRP3激活，介導(dǎo)抗炎、促進(jìn)血管和神經(jīng)再生過程，從而抑制神經(jīng)炎癥的發(fā)生及大腦屏障的破壞；二是可通過微小RNA-125a-5p/內(nèi)皮素-1（ET-1）/內(nèi)皮素B受體（ETBR）/腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）/突觸蛋白-1（synapsin-1）信號(hào)通路介導(dǎo)神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)，發(fā)揮抗抑郁作用。該試驗(yàn)為HFpEF合并抑郁患者的治療帶來了新思路。

4.2 ARNI ARNI可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）及腦啡肽酶的降解發(fā)揮逆轉(zhuǎn)心臟重塑的作用［40］，在治療HF方面療效明顯且安全性良好。ARNI在HFrEF患者中的療效明顯并已得到大量臨床研究證實(shí)［41-42］，而有關(guān)其治療HFpEF的研究較少。沙庫巴曲纈沙坦（SV）是ARNI的代表藥物，PARAGON-HF研究結(jié)果表明，經(jīng)SV治療后，HFpEF患者因HF住院率/心血管死亡率降低了13%，且血清N-端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）及肌鈣蛋白水平均明顯降低［43］，提示SV能有效降低HFpEF患者心腔內(nèi)負(fù)荷，保護(hù)心肌細(xì)胞。PARALLAX研究在上述研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步擴(kuò)大了研究對(duì)象范圍，且得出了相同結(jié)論［28］?；谝陨涎芯?，F(xiàn)DA于2021年2月正式批準(zhǔn)HFpEF成為ARNI代表藥物SV的首個(gè)治療適應(yīng)證。

CACCIATORE等［44］對(duì)37例等待心臟移植的晚期HFrEF患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果表明服用SV不僅可改善晚期HFrEF患者的心功能，還可明顯緩解抑郁癥狀。然而MALIK等［29］研究卻發(fā)現(xiàn)使用SV僅能緩解HFrEF患者的抑郁狀況，對(duì)HFpEF患者的抑郁改善效果不明顯。上述研究結(jié)果不一致的原因可能為：（1）抑郁相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)估量表目前尚未統(tǒng)一，研究者在不同試驗(yàn)中可能采用了不同的評(píng)估量表，如漢密爾頓抑郁量表（HDRS）、BECK抑郁自評(píng)問卷（BDI）、抑郁初診患者癥狀自評(píng)量表（SCL-90）、抑郁自評(píng)量表（SDS）等。（2）部分研究存在設(shè)計(jì)缺陷，未遵循隨機(jī)盲法原則，證據(jù)力度不高。（3）目前針對(duì)HFpEF合并抑郁患者使用SV的研究較少，樣本量小。因此未來仍需繼續(xù)探索ARNI在治療HFpEF合并抑郁中的療效。

4.3 他汀類藥物 他汀類藥物由于具有較好的降脂、抗炎、改善內(nèi)皮功能等效果［45］，可有效降低患者的心腦血管疾病發(fā)病率及死亡率［46-47］，因此是臨床目前最為常用的治療心腦血管疾病的藥物之一。

瑞舒伐他汀是他汀類藥物中的一員，通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶發(fā)揮強(qiáng)效降脂、抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)使用瑞舒伐他汀可有效逆轉(zhuǎn)HFpEF 大鼠的心臟重塑，明顯改善大鼠HF癥狀［48］。此外，一項(xiàng)納入17 985例HFpEF 患者的薈萃分析也表明，服用他汀類藥物可使患者死亡率降低近 40%［49］。他汀類藥物目前已被證實(shí)可通過降低心肌的炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)代謝等機(jī)制，提高HFpEF患者生存率，改善預(yù)后［30，50］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可明顯緩解小鼠的抑郁樣行為，其原因可能是他汀類藥物不僅可有效降低脂多糖誘導(dǎo)的炎性因子（如TNF-α）等水平，還可通過降低海馬、前額葉皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平等方式以調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，從而發(fā)揮抗抑郁療效［31］。HAGHIGHI等［51］、REDLICH等［52］也證實(shí)他汀類藥物具有良好的抗抑郁效果。雖然上述研究表明他汀類藥物可以應(yīng)用于HFpEF 患者的治療當(dāng)中，但在HFpEF合并抑郁中的潛在機(jī)制仍不明確，尚需深入研究。

4.4 抗抑郁類藥物 目前臨床常用的口服抗抑郁藥主要有單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）、三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressant，TCA）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptakeinhibitor，SSRI）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）。由于第一代抗抑郁類藥物MAOI、TCA極易誘發(fā)膽堿能不良反應(yīng)、癲癇、5-HT綜合征、直立性低血壓等不良反應(yīng)，現(xiàn)已鮮少應(yīng)用［53］。臨床目前治療抑郁患者多以SSRI為主，且SSRI在治療心血管疾病方面的應(yīng)用也很廣泛，代表藥物有鹽酸舍曲林和艾司西酞普蘭。然而SSRI類藥物治療HF療效的相關(guān)研究未能得出統(tǒng)一結(jié)論。有研究發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭能有效改善HFpEF合并抑郁患者的短期心功能及抑郁癥狀，且臨床療效優(yōu)于舍曲林［53-55］。而另有研究表明，SSRI 類抗抑郁藥并不能降低HF合并抑郁患者的HF住院率及全因死亡率，也未能改善HF患者的抑郁癥狀［56-57］。上述研究得出的不同結(jié)果可能與其試驗(yàn)對(duì)象選擇的不同有關(guān)，因此尚需大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等研究進(jìn)一步闡明抗抑郁藥物在治療HFpEF合并抑郁患者中的作用。

5 HFpEF合并抑郁的非藥物治療

5.1 運(yùn)動(dòng)療法及心理治療 運(yùn)動(dòng)療法及心理治療作為重要的非藥物治療方案，在治療HF合并抑郁患者方面越來越受到臨床醫(yī)生重視。2019年美國一項(xiàng)關(guān)于HF患者合并抑郁的薈萃分析納入 4 563例患者以比較不同治療方式對(duì)改善HF患者抑郁癥狀的效果，結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)療法及認(rèn)知行為療法可明顯減輕該類患者的抑郁癥狀，且不受LVEF影響［58］。運(yùn)動(dòng)療法對(duì)HF患者的影響可能與神經(jīng)-體液機(jī)制有關(guān)［59］。此外，運(yùn)動(dòng)鍛煉不僅可緩解緊張情緒帶來的壓力，還可通過調(diào)控大腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（特別是去甲腎上腺素、5-HT）及β-內(nèi)啡肽的釋放來介導(dǎo)情感變化，改善HF患者的抑郁癥狀［60-61］。認(rèn)知行為療法是一種心理治療方法，目前已有研究證明認(rèn)知行為療法亦可取得與上述方法相同的治療效果［62-63］。此外正念療法［64-65］及放松療法［66］改善HF患者癥狀的療效也已得到證實(shí)。

5.2 中醫(yī)治療 研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)療法可利用針刺內(nèi)關(guān)穴調(diào)節(jié)血液一氧化氮水平［67］，并能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)功能及機(jī)體炎性反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，進(jìn)而降低心肌缺血及抑郁的發(fā)生率［68-69］，另有研究認(rèn)為針灸百會(huì)、膻中等穴位也可取得相同效果［70］。

6 總結(jié)與展望

HFpEF患者人數(shù)龐大，并且隨著人口老齡化的加劇，未來患病人數(shù)還將進(jìn)一步增加。HFpEF還常合并多種慢性疾病，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，因此往常被忽視的HFpEF再次得到臨床的廣泛關(guān)注。其中，抑郁與HFpEF關(guān)系密切，合并抑郁患者比單純HFpEF預(yù)后更差。目前HFpEF合并抑郁的治療方案仍以對(duì)癥治療為主，迄今尚無既可改善該類人群心功能，同時(shí)又能緩解抑郁癥狀的藥物。在藥物治療方面，雖有研究證實(shí)SGLT2抑制劑、ARNI及他汀類藥物兼具改善心功能及抗抑郁的療效，但機(jī)制探索仍處于初步階段，尚需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。相較于單獨(dú)使用治療心血管疾病藥物，聯(lián)合使用抗抑郁藥能否增強(qiáng)該類患者的治療效果尚不得知，且考慮到多藥聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致患者治療依從性差等問題，該類患者的用藥個(gè)體化和藥物合理搭配仍是亟待解決的一大臨床難題。近年來，非藥物治療方面的研究也在不斷開展，諸如心理治療、運(yùn)動(dòng)療法、中醫(yī)針灸療法等，均有研究證明其在治療HF患者中發(fā)揮著積極輔助作用，但目前絕大部分臨床研究納入對(duì)象為HFrEF患者，因此未來還需要更多高質(zhì)量研究來進(jìn)一步探索非藥物治療在HFpEF患者中的作用，為該類患者提供科學(xué)、合理、全面的治療方案。

綜上所述，HFpEF與抑郁之間的共病機(jī)制較為復(fù)雜，其中“免疫炎癥”學(xué)說被廣泛認(rèn)可。為提高HFpEF合并抑郁患者的診斷效能，課題組認(rèn)為臨床中可結(jié)合簡(jiǎn)單易得的炎癥相關(guān)指標(biāo)（如IL-6 ）進(jìn)行輔助診斷，以期提高診斷效能；課題組也建議HFpEF患者先采取抑郁自評(píng)，通過自評(píng)方式篩選出的高危人群再由臨床心理科醫(yī)生進(jìn)行針對(duì)性的心理治療與干預(yù)。同時(shí)臨床也要加強(qiáng)多學(xué)科合作，提高HFpEF合并抑郁患者的診療水平，制定個(gè)性化治療方案，以提高醫(yī)療質(zhì)量，這也將成為今后臨床研究的重點(diǎn)。SGLT2抑制劑、ARNI及他汀類藥物在心血管疾病治療中發(fā)揮著重要作用，也有望成為今后治療HFpEF合并抑郁的前景藥物，而非藥物治療方法也可改善HFpEF患者的臨床癥狀，并為治療此類患者提供多樣化的解決方案。

作者貢獻(xiàn)：劉先玲負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、撰寫論文；洪牮、王凱負(fù)責(zé)論文的修訂；錢麗君、馬文杰負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集；孫燕、李鐘鳴負(fù)責(zé)文獻(xiàn)整理；許迪負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。