脈氧下降率和心率波動率與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者發(fā)生心律失常的關(guān)系研究

李勇，王穎，陳勛，林蔚，張凱，丁寧*

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，在我國40歲以上人群中發(fā)病率約為3.62%［1］。OSAHS患者睡眠時會出現(xiàn)反復(fù)的呼吸暫停、低氧血癥、睡眠片段化、頻繁覺醒等癥狀，而上述癥狀又會進(jìn)一步引起交感神經(jīng)興奮、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、體液和內(nèi)分泌紊亂等，導(dǎo)致患者心臟功能改變，最終引發(fā)患者心律失常［2-4］?；颊咴谒邥r最常發(fā)生的心律失常包括陣發(fā)性房性或室性心動過速、竇性停搏、房室傳導(dǎo)阻滯和頻繁的房性或室性期前收縮［5］。心律失常是OSAHS患者的常見并發(fā)癥，近50%的OSAHS患者可發(fā)生心律失常，且夜間心律失常更常見。既往研究發(fā)現(xiàn)，重度OSAHS〔睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥30次/h〕或重度夜間低氧血癥〔脈搏血氧飽和度（SpO2）≤80%〕的患者更易發(fā)生心律失常［6］。然而，仍有部分患者心律失常的發(fā)生及嚴(yán)重程度與OSAHS的嚴(yán)重程度或夜間缺氧的嚴(yán)重程度并不一致。除心臟基礎(chǔ)疾病本身的作用之外，可能還存在其他影響因素。

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）發(fā)生時，SpO2和心率（HR）會隨之產(chǎn)生波動，一般會導(dǎo)致患者SpO2下降、HR升高。不同患者單位時間內(nèi)SpO2下降程度及HR變化的幅度均不相同。本研究組前期研究顯示呼吸暫停事件相關(guān)的SpO2下降率（ODR）是OSAHS患者發(fā)生高血壓的獨(dú)立預(yù)測因素，即相同時間內(nèi)SpO2下降越快的OSAHS患者越容易發(fā)生高血壓，且使用持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療降壓效果更好［7］。根據(jù)前述研究結(jié)果，本研究組推測ODR和HRFR可能與心律失常發(fā)生相關(guān)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1—6月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院睡眠呼吸障礙專病門診就診的36例OSAHS患者，對所有患者行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）和動態(tài)心電圖監(jiān)測（Holter），收集臨床資料信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在睡眠呼吸暫停，AHI≥5次/h；（2）年齡18～80周歲；（3）患者知情同意并愿意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾出現(xiàn)神經(jīng)、精神等可影響研究結(jié)果的疾?。唬?）存在慢性阻塞性肺疾病或哮喘；（3）存在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心律失常、心臟瓣膜病、心肌病、先天性心臟病、肺源性心臟病、肺栓塞等影響心臟傳導(dǎo)功能的疾??；（4）PSG與Holter檢查之前48 h內(nèi)服用過洋地黃、β-受體阻滯劑、抗心律失常藥物、咖啡、酒精等；（5）患者較衰弱或合并其他較重的急性病或需要夜間吸氧。本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（倫審號：2021-SR-292），患者均簽署知情同意書。本研究過程嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》原則。

1.2 OSAHS相關(guān)指標(biāo)的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］呼吸暫停：在睡眠過程中口鼻呼吸氣流消失或明顯減弱（較基線下降≥90%），持續(xù)時間≥10 s；低通氣：在睡眠過程中呼吸氣流較基礎(chǔ)氣流量下降≥50%和伴SpO2降低≥3%，持續(xù)時間≥10 s；AHI：平均每小時睡眠中呼吸暫停加低通氣的次數(shù)。每夜7 h睡眠過程中總AHI≥30 次以上或AHI≥5 次/ h，呼吸暫停事件以阻塞性為主定義為存在OSAHS。

1.3 樣本量計(jì)算 用第1個月的8例患者的結(jié)果對主要指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測，以此計(jì)算樣本量。結(jié)果顯示：HRFR與心律失常發(fā)生次數(shù)的相關(guān)性rs=0.610 8，ODR與心律失常發(fā)生次數(shù)的相關(guān)性rs=0.742 5，故采用rs=0.610 8，把握度（1-β）為90%，α為0.05的情況下，采用雙側(cè)的Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)，當(dāng)樣本量到達(dá)27例時可滿足研究目的。本研究最終入組36例患者。

1.4 研究方法

1.4.1 資料收集 收集患者入院后一般資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等。心律失常指標(biāo)包括平均HR、心律失常事件總次數(shù)、房性期前收縮、室性期前收縮、房性心動過速、室性心動過速、心房顫動/心房撲動、房室傳導(dǎo)阻滯。睡眠指標(biāo)包括愛潑沃斯嗜睡量表（ESS）評分、AHI、最低SpO2、平均SpO2、氧減指數(shù)（ODI）、SpO2＜90%的時間百分比（T90%）、夜間平均HR、覺醒指數(shù)（AI）等。其余指標(biāo)包括ΔS、ODR、ΔHR及心率波動率（HRFR）。

1.4.2 PSG 自晚上23：00至次日凌晨6：00，使用飛利浦多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀（荷蘭PHILIPS公司，Alice 6 LDxS）對患者進(jìn)行整夜7 h的PSG。監(jiān)測內(nèi)容包括：腦電（C4-A1、C3-A2、O1-A2）、下頜肌電、鼾聲、鼻氣流、胸腹運(yùn)動、經(jīng)皮SpO2等。次日晨監(jiān)測結(jié)束后，由兩位經(jīng)過良好培訓(xùn)的睡眠監(jiān)測醫(yī)生分析所有數(shù)據(jù)，經(jīng)上級醫(yī)生審核后得出監(jiān)測結(jié)果，記錄AHI、最低SpO2、平均SpO2、ODI、HR、AI等睡眠監(jiān)測指標(biāo)。

1.4.3 Holter 采用動態(tài)心電圖機(jī)（美國GETEMED AG公司，SEER 12）對患者進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)動態(tài)心電圖檢查。將肢體導(dǎo)聯(lián)及加壓肢體導(dǎo)聯(lián)電極粘貼于胸前、鎖骨下窩、雙上肢、雙下肢及左側(cè)和右側(cè)肋緣下1 cm的鎖骨中線位置，粘貼好后佩戴檢查記錄儀，時間為上午9：00至次日上午9：00，并告知患者檢查注意事項(xiàng)。24 h后摘下記錄儀，采集心電圖數(shù)據(jù)。所獲資料由專業(yè)技術(shù)人員剔除異位搏動、干擾、誤差等數(shù)據(jù)，有效數(shù)據(jù)時間不少于22 h。以心律失常事件數(shù)的中位數(shù)為截?cái)嘀?，把患者分為少發(fā)心律失常組（心律失常事件數(shù)＜105次）和多發(fā)心律失常組（心律失常事件數(shù)≥105次）。

1.4.4 ΔS及ODR計(jì)算 OSAHS患者出現(xiàn)呼吸暫停后會伴隨SpO2下降。選擇睡眠呼吸暫停導(dǎo)致SpO2下降最大的5次缺氧事件，測量單位時間內(nèi)脈搏血氧飽和度下降幅度（SpO2最高點(diǎn)下降至最低點(diǎn)的SpO2差值，ΔS）和時間（Δt），ΔS/Δt即為ODR，見圖1（彩圖請掃描正文首頁二維碼）。

圖1 ODR和HRFR的測量方法Figure 1 The methods of measuring ODR and HRFR

1.4.5 ΔHR及HRFR計(jì)算 OSAHS患者出現(xiàn)呼吸暫停后會伴隨SpO2下降及HR加快。測量HR波動最大的5次事件的波動幅度及時間，測量單位時間心率變化幅度（每次HR波動事件中HR最慢-最快點(diǎn)的差值，ΔHR）和時間（Δt），ΔHR/Δt即為 HRFR，見圖 1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由于數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用相對數(shù)表示，兩組間比較采用Fisher's精確概率法。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。采用多因素Logistic回歸分析探討OSAHS患者發(fā)生心律失常的影響因素；應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估ODR和HRFR對OSAHS患者發(fā)生心律失常的預(yù)測能力。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 入組患者年齡54（37，65）歲；其中男性患者32例，占88.9%（32/36）。所有患者于24 h內(nèi)發(fā)生心律失常事件總次數(shù)的中位數(shù)為105次，其中32例（88.9%）發(fā)生過房性期前收縮，21例（58.3%）發(fā)生過室性期前收縮，12例（33.3%）發(fā)生過房性心動過速，1例（2.8%）發(fā)生過室性心動過速，3例（8.3%）發(fā)生過心房顫動/心房撲動。患者的中位AHI為16.7（9.6，30.9）次，夜間平均及最低SpO2的中位數(shù)分別是93.0%（92.0%，95.0%） 和 80.0%（68.0%，84.0%）。ΔS的中位數(shù)是14.0（9.0，20.0），ODR的中位數(shù)是0.8（0.5，1.0），ΔHR的中位數(shù)是13.0（8.0，17.0），HRFR的中位數(shù)是0.9（0.5，1.5）。

2.2 兩組患者一般資料比較 多發(fā)心律失常組比少發(fā)心律失常組患者的BMI更低（Z=-2.199）、ODR和HRFR更高（Z=-4.430、-2.595），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而其他指標(biāo)兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 少發(fā)心律失常組和多發(fā)心律失常組患者的一般資料比較Table 1 Parameters comparison between low and high incidence of arrhythmia groups

2.3 總心律失常事件數(shù)與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，總心律失常事件數(shù)與BMI呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.390，P=0.019），與年齡、ODR、ΔHR、HRFR呈正相關(guān)（rs=0.472、0.719、0.360、0.393，P＜0.05），見表2。

2.4 OSAHS患者多發(fā)心律失常影響因素的多因素Logistic回歸分析及ROC曲線分析 依據(jù)睡眠呼吸疾病與心血管疾病的臨床研究常用的變量，以心律失常分組（賦值：少發(fā)心律失常組=1，多發(fā)心律失常組=2）為因變量，以性別、年齡、BMI、有無高血壓、AHI、平均 SpO2、最低 SpO2、T90%、ΔS、ODR、ΔHR、HRFR為自變量，各自變量賦值情況見表3，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示ODR〔OR=77.849，95%CI（5.250，1 154.301），P＜0.05〕和 HRFR〔OR=9.981，95%CI（1.000，105.600），P=0.05〕是OSAHS患者心律失常發(fā)生的影響因素，見表4。ODR和HRFR評估OSAHS患者發(fā)生心律失常的ROC曲線下面積分析分別為 0.932〔95%CI（0.830，0.941）〕、0.753〔95%CI（0.632，0.799）〕，見圖2。

表4 心律失常分組的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between arrhythmia events and other parameters

圖2 ODR和HRFR預(yù)測多發(fā)心律失常的ROC曲線Figure 2 Receiver operator characteristic curves for predicting high incidence of arrhythmia using ODR and HRFR

3 討論

OSAHS與心律失常關(guān)系密切，呼吸暫停會增加心源性猝死的風(fēng)險［9］。國外有研究報道OSAHS患者心律失常發(fā)生率高于非OSAHS患者（26.9% vs 11.5%；P=0.001），主要為室性期前收縮（19.3%）和房性期前收縮（10.2%）［10］。探索OSAHS患者發(fā)生心律失常的影響因素及相關(guān)機(jī)制是研究的熱點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者發(fā)生房性期前收縮的比例最高（88.9%），其次是室性期前收縮（58.3%）和房性心動過速（33.3%），但未觀察到房室傳導(dǎo)阻滯、心動過緩和竇性停搏。前期研究也觀察到心血管疾病合并OSAHS患者發(fā)生快速型心律失常（如房性心動過速、心房顫動）的比例高于非OSAHS患者［11］。以往其他學(xué)者的研究也顯示，多種快速型心律失常與OSAHS相關(guān)，其中以房性期前收縮和室性期前收縮最常見［12］。目前認(rèn)為，呼吸暫停誘發(fā)的反復(fù)間歇性低氧和高碳酸血癥、交感迷走神經(jīng)失衡、心房重構(gòu)、氧化應(yīng)激和慢性炎性反應(yīng)、胸腔內(nèi)壓力改變、神經(jīng)體液因子的激活等都是 OSAHS 患者發(fā)生心律失常的可能病理生理機(jī)制［13］。而快速心律失常發(fā)生機(jī)制主要與交感神經(jīng)興奮和低氧血癥相關(guān)［14］。呼吸暫?；謴?fù)時交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，反射性引起心動過速、房性和室性期前收縮、竇性停搏［15］。呼吸暫停和低氧血癥并不只引起交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，還會引起迷走神經(jīng)張力增高，進(jìn)而發(fā)生房室傳導(dǎo)系統(tǒng)（特別是房室結(jié)）不應(yīng)期顯著延長［16］，這是出現(xiàn)HR減慢、竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性停搏的病理生理基礎(chǔ)。而本研究則發(fā)現(xiàn)OSAHS患者相較于發(fā)生心動過緩，更可能發(fā)生快速型心律失常。

在有關(guān)何種表型的OSAHS患者更易發(fā)生心律失常的問題上，眾多學(xué)者研究結(jié)果并不一致。郭輝等［17］研究發(fā)現(xiàn)心律失常發(fā)生比例與OSAHS 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且隨著 OSAHS 病情的加重，各類心律失常的嚴(yán)重程度也逐漸加重。另有研究發(fā)現(xiàn)與無心律失?；颊呦啾龋l(fā)生夜間心律失常的患者的AHI〔（58.8±36.8）vs （37.2±30.3），P=0.02〕、ΔS〔（8.9%±4.0% ）vs（5.9%±3.4%），P=0.03〕更大，最低SpO2（69.0% vs 77.0%，P=0.003）更低［18］。本研究沒有發(fā)現(xiàn)OSAHS嚴(yán)重程度與心律失常密切相關(guān)，但是發(fā)現(xiàn)易發(fā)心律失常組患者的ODR和HRFR更大（P＜0.05），且多因素Logistic回歸分析顯示ODR和HRFR是OSAHS患者多發(fā)心律失常的影響因素（P≤0.05）。推測單位時間SpO2下降越快，越有可能引起心律失常。睡眠呼吸暫停類似于非持續(xù)性室性心動過速的一個潛在觸發(fā)器，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)呼吸暫停后心律失常的發(fā)生率相對于正常呼吸增高了17.5倍［19］。氣道阻塞時胸內(nèi)壓力波動大，過高的胸內(nèi)壓力及心房擴(kuò)張可能導(dǎo)致心房不應(yīng)期縮短，使得房室傳導(dǎo)減慢并增加房性期前收縮誘發(fā)心房顫動的可能性［20］，由此分析OSAHS引起心律失常的過程如下：呼吸暫停-短時間快速的缺氧-快速二氧化碳潴留和交感神經(jīng)興奮-ODR+HRFR-心律失常。

本研究最重要的發(fā)現(xiàn)是總心律失常事件數(shù)與ODR、ΔHR、HRFR呈正相關(guān)（rs=0.719，0.360，0.393，P＜0.05）。STROHL等［21］是最早關(guān)注呼吸暫停相關(guān)SpO2下降及ODR的學(xué)者，其對比過健康人和OSAHS患者的ΔS及ODR程度，發(fā)現(xiàn)健康人主動憋氣造成的SpO2下降幅度及下降速率與憋氣時間及初始SpO2無關(guān)，而OSAHS患者夜間呼吸暫停相關(guān)的ΔS及ODR與初始SpO2有關(guān)，其中還有一些OSAHS患者在呼吸暫停期間誘發(fā)心房顫動。LOMBARDI等［22］觀察了每次呼吸暫停引發(fā)的HR波動與相應(yīng)的心律失常的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)呼吸暫?？烧T發(fā)及加大的ΔHR，延長RR間期，進(jìn)而誘發(fā)心律失常；而使用β-受體阻滯劑可部分改善上述情況。本研究也觀察到了類似的HR波動情況，并且進(jìn)一步用ODR和HRFR來預(yù)測心律失常的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)ODR和HRFR的ROC的AUC為分別為0.932（P＜0.001）和0.753（P=0.009），這兩個指標(biāo)均顯示出較好的預(yù)測效果。因此可認(rèn)為睡眠呼吸暫停事件相關(guān)的ΔS及ODR、ΔHR及HRFR可能成為預(yù)測OSAHS心律失常發(fā)生的新的重要指標(biāo)。

一項(xiàng)大型研究證實(shí)OSA與多種嚴(yán)重的心律失常獨(dú)立相關(guān)，該研究對中重度OSA患者給予CPAP治療，發(fā)現(xiàn)CPAP 治療明顯改善OSA相關(guān)的心律失常［23］。ABUMUAMAR等［24］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性和永久性心房顫動患者在CPAP治療后3個月和6個月，陣發(fā)性心房顫動患者的平均房性期前收縮次數(shù)明顯減少，且CPAP治療3個月后陣發(fā)性和永久性心房顫動患者的平均心室異位次數(shù)亦明顯減少。因此多數(shù)研究認(rèn)為CPAP治療對改善OSA患者心律失常是有作用的。CPAP可維持OSA患者上氣道開放，從而緩解呼吸暫停，糾正低氧血癥，使自主神經(jīng)張力恢復(fù)平衡，從而降低心律失常發(fā)生風(fēng)險［25］。筆者推測，CPAP治療在改善低氧血癥和降低交感神經(jīng)興奮性的同時，也會進(jìn)一步改善ODR及HRFR，從而降低心律失常的發(fā)生風(fēng)險。但本研究尚未對此進(jìn)行觀察，擬在下一步的研究中進(jìn)一步探討。

綜上所述，ODR及HRFR與心律失常呈正相關(guān)，并且是OSAHS患者心律失常事件發(fā)生的影響因素，提示呼吸暫停事件相關(guān)的ODR和HRFR可用于預(yù)測OSAHS患者心律失常的發(fā)生，為OSAHS的診斷及嚴(yán)重程度的評估提供了新思路。但本研究未能深入探討其中可能的機(jī)制，也未能觀察CPAP治療對上述指標(biāo)的影響，有待下一步的研究探討。

作者貢獻(xiàn)：李勇、王穎、陳勛、林蔚負(fù)責(zé)研究過程的實(shí)施，包括病例基本信息的采集、各項(xiàng)臨床指標(biāo)的收集；張凱、丁寧負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；李勇、王穎、陳勛、林蔚、張凱、丁寧負(fù)責(zé)論文起草、修改和最終版本修訂；丁寧提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，對論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。