氟馬替尼聯(lián)合多藥化療治療費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病的療效和安全性分析*

譚根梅 齊凌 紀德香 李菲

Ph 陽性急性淋巴細胞白血病（Philadelphiachromosome-positive acute lymphoblastic leukemia，Ph+ALL）占ALL 的20%～30%，既往多藥化療的完全緩解（complete response，CR）率為50%～80%，5年總生存（overall survival，OS）率不足20%[1]。經化療達CR 后行異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）被認為是Ph+ALL 患者的一線治療方法，可將5年OS 率提高至50%[2]。然而Ph+ALL 發(fā)病率隨著年齡的增加而增加，在60 歲以上的老年ALL 患者中發(fā)病率高達50%[3]，老年患者由于存在基礎疾病多、各臟器及骨髓造血功能相對差等多種自身不利因素，多數患者無法耐受移植治療，且是否存在合適的供者、非復發(fā)死亡、急性和慢性移植物抗宿主反應（graft versus host response，GVHD）的發(fā)生等多種因素限制了移植普遍應用性。酪氨酸激酶（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的臨床應用顯著提高了Ph+ALL 患者的治療療效。TKIs 聯(lián)合標準化療的CR 率可達91%～98%，5年OS 率可提高到40%～70%[4-5]。隨著更多的二代TKIs 面市，Ph+ALL 患者治療也有了更多的選擇。甲磺酸氟馬替尼是我國自主研發(fā)的二代TKI，與伊馬替尼相比，對BCR-ABL1 激酶具有更高的選擇性和效率[6]，其在慢性髓系白血病慢性期患者中療效確切，且安全性好，但氟馬替尼在Ph+ALL 患者中的治療鮮有報道。本文旨在通過對本中心收治的25 例氟馬替尼聯(lián)合多藥化療治療Ph+ALL 患者的臨床資料進行分析，進一步探討氟馬替尼在Ph+ALL 中的治療療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析2019年12月至2022年2月南昌大學第一附屬醫(yī)院收治的25 例接受氟馬替尼聯(lián)合CALLG-2008 化療方案治療的成人Ph+ALL 患者為研究對象，收集患者性別、年齡、初始白細胞計數、ALL 相關基因突變、ABL 激酶區(qū)突變、BCR-ABL 融合基因類型及誘導化療28 天、3 個月和6 個月BCR-ABL 轉錄本水平等臨床資料。

1.2 方法

1.2.1 診斷依據 診斷標準參照2021年中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南[7]，采用MICM 診斷模式進行診斷分型。采用熒光原位雜交、RT-PCR定性定量檢測BCR-ABL 融合基因。二代基因測序檢測ABL 激酶區(qū)突變。采用高通量測序檢測基因突變情況，采用流式細胞術檢測微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）水平。

1.2.2 化療方案 參照CALLG-2008 化療方案[8]，予以氟馬替尼聯(lián)合多藥化療。具體方案如下：誘導化療采用VI（D）CP 方案，即長春新堿、去甲氧柔紅霉素（或柔紅霉素）、環(huán)磷酰胺、地塞米松或潑尼松。鞏固治療采用CAM（環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤）、HD-MTX（大劑量甲氨蝶呤）、IA（去甲氧柔紅霉素、阿糖胞苷）等化療方案。部分患者達CR 后行allo-HSCT。治療期間采用甲氨蝶呤、地塞米松及阿糖胞苷三聯(lián)鞘內注射預防中樞神經系統(tǒng)白血病。

1.2.3 有效性評估及隨訪 ALL 療效評估主要參考美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）的ALL 療效評判標準。CR 定義為外周血常規(guī)示中性粒細胞絕對值≥1.0×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白細胞分類中無原始細胞；骨髓原始細胞＜5%；無髓外白血病持續(xù)存在。血液學復發(fā)定義為緩解后骨髓中出現(xiàn)白血病幼稚細胞或出現(xiàn)髓外浸潤。主要分子學反應（major molecular response，MMR）定義為BCR-ABL 拷貝數定量≤0.1%（ABL 轉錄本＜10 000）或患者達到CR 后，BCR-ABL 轉錄本水平較基線水平至少降低3 個數量級。完全分子學反應（complete molecular response，CMR）定義為患者達CR 后，無法檢測到BCR-ABL拷貝數。OS 時間指患者行氟馬替尼治療開始至隨訪截止的時間，死亡患者計算至死亡日，失訪患者則計算至失訪當日。無復發(fā)生存時間（recurrence-free survival，RFS）指自達CR 至血液學復發(fā)或死亡的時間，無上述事件發(fā)生者計算至末次隨訪日。疾病復發(fā)：已取得CR 的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細胞（比例＞5%），或出現(xiàn)髓外疾病。疾病復發(fā)或進展患者檢測ABL 激酶區(qū)突變情況。隨訪截至2022年2月。

1.2.4 安全性評估 所有不良事件按照美國國立癌癥研究所（NCI）常見不良事件術語標準（NCI CTC AE）5.0 版進行報告和分級。觀察聯(lián)合氟馬替尼的主要不良反應，包括血液學不良反應中3 級以上白細胞、血紅蛋白、血小板減少；非血液學不良反應中腹瀉、轉氨酶升高、惡心、嘔吐、疲乏、肌肉/骨關節(jié)痛、皮疹、頭痛、水腫、黃疸、胸腔積液等。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。對計量資料行Shapiro-Wilk 檢驗評估樣本是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布資料采用均數±標準差表示，偏態(tài)分布采用中位數和四分位數M（P25，P75）進行相關數據描述，Mann-WhitneyU檢驗用于兩組間差異的比較。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床特征

共納入25 例Ph+ALL 患者，其中男性9 例（36%）、女性16 例（64%）；中位年齡45（40～54）歲；中位白細胞計數 23.75（7.20～110.63）×109/L；初治患者23 例（92%），經伊馬替尼聯(lián)合化療后復發(fā)再次行氟馬替尼聯(lián)合化療的患者2 例（8%）。遺傳學特征中正常染色體核型7 例（28%），單純Ph 陽性12 例（48%），Ph 陽性合并其他染色體異常6 例（24%）。BCR-ABL 融合基因轉錄本的P190 陽性患者19 例（76%），中位P190/ABL 21.86%（10.25%～40.64%），中位年齡45（39～54）歲，中位白細胞計數34.8（7.97～135.26）×109/L；P210 陽性患者6 例（24%），中位P210/ABL 55.85%（37.57%～126.90%），中位年齡45.5（40.5～54.5）歲，中位白細胞計數16.75（2.58～82.59）×109/L。具體臨床特征見表1。通過二代測序檢測出15 例患者伴隨14 種ALL 相關基因突變，分別為IKZF1、ASXL1、BCOR、BCORL1、DIS3、CSF3R、SETD2、JAK3、ATM 、BRIP1 、STAT5B 、EGFR 、CHD8、NOTCH1。

表1 25 例Ph+ALL 患者的一般臨床特征

2.2 治療療效及隨訪情況

25 例患者中，88%患者在誘導化療28 天后獲得CR，MMR 率為68%，CMR 率為60%；治療3 個月后，CR 率為91.67%，MMR 率為79.17%，CMR 率為75%；治療6 個月后，患者的CR 率、MMR 率和CMR 率分別為90.48%、80.95% 和80.95%。21 例患者于初次誘導期聯(lián)合氟馬替尼，化療28 天CR 率為100%；4 例患者因粒細胞缺乏伴持續(xù)性發(fā)熱于第1 個療程誘導結束后聯(lián)合氟馬替尼，誘導化療28 天CR 率為25%。

患者中位隨訪時間180（75.6～458.1）天，其中有2 例患者失訪，4 例患者死亡。隨訪時總OS 率為82.61%，RFS 率為73.91%。23 例患者中，34.8%患者進行allo-HSCT，移植組隨訪時OS 率為87.5%，非移植組隨訪時OS 率為80%，兩者間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在治療期間，4 例患者達CR 后復發(fā)，中位復發(fā)時間167.40（120.00～257.25）天，1 例患者合并中樞神經系統(tǒng)白血病，4 例患者死亡。4 例復發(fā)的患者中，有2 例患者死亡，1 例患者ABL 激酶區(qū)突變檢測提示p.E255V、p.F359V、p.T315I 位點突變，改用普納替尼+VCP 化療，于化療第15 天因重癥肺炎、膿毒血癥、呼吸衰竭而死亡；1 例患者ABL 激酶區(qū)突變檢測提示p.T315I、p.F359V 位點突變，復發(fā)后行CAR-T 治療，于回輸細胞第10 天出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制伴嚴重肺部感染，后出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭而死亡；另外2 例患者復發(fā)后接受CAR-T 治療，1 例目前療效評估為CR，另1 例患者目前處于移植治療期。另外2 例死亡的患者中，1 例患者于allo-HSCT 后，出現(xiàn)腸道Ⅳ度急性GVHD、耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌敗血癥、血栓性微血管病、多器官功能衰竭而死亡；1 例患者于大劑量MTX 化療后，骨髓抑制期出現(xiàn)嗜麥芽窄單胞菌敗血癥、多器官功能衰竭而死亡。所有患者的治療及轉歸詳見圖1。

2.3 不良反應與并發(fā)癥

血液學不良反應：在氟馬替尼聯(lián)合化療治療過程中，22 例（88%）患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，其粒細胞缺乏中位持續(xù)時間10（8.75～13.00）天，另外3 例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制。

非血液學不良反應：25 例患者在治療過程中，9例（36%）出現(xiàn)腹瀉，7 例（28%）出現(xiàn)轉氨酶升高及乏力，5 例（20%）出現(xiàn)惡心，3 例（12%）出現(xiàn)頭痛和嘔吐，2 例（8%）出現(xiàn)肌肉或關節(jié)酸痛，分別有1 例（4%）患者出現(xiàn)皮疹、胸腔積液、水腫和黃疸，未見肺動脈栓塞、QT 間期延長及心包積液等不良反應，經對癥治療后均好轉。具體不良反應見表2。

表2 氟馬替尼聯(lián)合多藥化療治療成人Ph+ALL 患者的不良反應 例（%）

3 討論

氟馬替尼是一種高選擇性的ABL 激酶抑制劑，比伊馬替尼具有更強的抑制細胞內BCR-ABL 酪氨酸激酶活性作用[9]。在結構上，氟馬替尼的吡啶基取代了伊馬替尼的苯環(huán)，并在伊馬替尼的分子結構引入了三氟甲基[10]，三氟甲基位于ABL 激酶的疏水囊中，其通過疏水作用與ABL 激酶中的殘基I293、L298、L354 和V379 相互作用[11]，阻斷細胞信號傳導，抑制BCR-ABL 陽性細胞增殖，并誘導白血病細胞凋亡[12]。此外對比尼洛替尼分子結構，其三氟甲基深入ABL激酶疏水囊中的程度高于尼洛替尼，從而顯示出比尼洛替尼更高的抗野生型BCR-ABL1 激酶的效應[13]。目前，氟馬替尼的有關研究大多集中在慢性髓系白血病的患者。在一項納入8 個RCT 研究共2 775 例慢性髓系白血病患者的Meta 分析中也表明[14]，與尼洛替尼、達沙替尼和伊馬替尼相比，氟馬替尼3 個月早期分子學反應和1年無進展生存期更高，嚴重不良反應發(fā)生率更低，MMR 與完全細胞遺傳學反應率明顯優(yōu)于伊馬替尼，與其他二代TKIs 具有同等或近似療效。

Ph+ALL 有著復發(fā)率高、無病生存期短、預后差等特點，在目前的臨床工作中，TKIs 聯(lián)合化療是Ph+ALL 患者治療的一線選擇[4]。既往有關TKIs 聯(lián)合化療在初治Ph+ALL 患者的前瞻性臨床試驗中表明[15]，僅通過化療，Ph+ALL 患者化療28 天CR 率為45%～90%，5年OS 率＜20%；伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、普納替尼聯(lián)合化療，其CR 率可分別提高至91%～98%、93%～97%、91%、95%～100%，治療3 個月的CMR 率分別為30%～50%、65%、77%、77%[16-17]，OS 率為33%～50%（5年）、36%～46%（5年）[18]、72%（2年）[19]、76%（3年）[20]。一項氟馬替尼治療Ph+ALL 的研究顯示[21]，9 例初治和復發(fā)Ph+ALL 患者28 天CR 率為 100%，CMR 率為 44.4%，MMR 率為 22.2%，3 個月內總的 CMR 率 66.7%。在本研究中，21 例于誘導期聯(lián)合氟馬替尼治療的患者，28 天CR 率高達100%；25 例患者在治療3 個月MMR 率為79.17%，CMR 率為75%，較伊馬替尼的分子學緩解率更高，與達沙替尼、尼洛替尼相比具有類似的療效。此外本研究隨訪時的OS 率為82.61%，RFS 率為73.91%，在對比氟馬替尼與其他TKI 對患者長期生存率的影響上，由于隨訪時間有限，后期還需要對患者進行更長時間的隨訪觀察。

目前，TKI 聯(lián)合化療序貫allo-HSCT 仍作為Ph+ALL 的標準治療方案[22]。然而，近年來有研究對比自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）與同胞全相合造血干細胞移植（sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，MSD-HSCT）治療Ph+ALL 患者的療效，對于移植前經TKIs 聯(lián)合化療治療后3 個月內達CMR 且持續(xù)至移植的患者，兩組間3年的OS 率、無白血病生存率、累積復發(fā)率及非復發(fā)死亡率比較差異均無統(tǒng)計學意義；而對于3 個月內未達CMR 的患者，auto-HSCT 患者3年的累積復發(fā)率明顯高于MSDHSCT 組[23]。在一項納入872 例患者的TKI 聯(lián)合auto-HSCT 或allo-HSCT 治療Ph+ALL 患者的Meta分析中表明，auto-HSCT 組與allo-HSCT 組相比，二者無病生存率、OS 率、非復發(fā)死亡率比較均無顯著性差異[24]。因此，對于TKI 聯(lián)合化療治療3 個月內獲得CMR 的患者，后期序貫auto-HSCT 可獲得與allo-HSCT 類似的療效。同時，在TKI 聯(lián)合hyper-CVAD方案一線治療Ph+ALL 患者的臨床研究中，3 個月內達CMR 的患者，即使未行移植治療，4年的OS 率仍可高達66%，中位OS 超過10年，這進一步挑戰(zhàn)了allo-HSCT 在Ph+ALL 的治療地位[25]。本研究中，氟馬替尼聯(lián)合化療非移植組隨訪時生存率（80%）與移植組隨訪時生存率（87.5%）相比，兩者差異無統(tǒng)計學意義。因此，allo-HSCT 在經氟馬替尼聯(lián)合化療治療的Ph+ALL 患者中的價值，仍需要更多的多中心研究加以驗證[26-27]。

有研究表明[11]，氟馬替尼在體外對BCR-ABL1 激酶區(qū)突變者表現(xiàn)出更強的效應，尤其是對ABL 激酶ATP 結合區(qū)的突變（如V299L、F317L 和F317I），而對c-src 激酶（src 激酶抑制與胸腔積液發(fā)生相關）、VEGFR2（與心血管事件發(fā)生相關）無抑制作用，對ckit 和PDGFRβ 激酶的抑制作用弱于伊馬替尼，因此其血液學毒性及水腫發(fā)生率更低，相對于其他二代TKIs，如達沙替尼、尼洛替尼而言，其脫靶現(xiàn)象更少，安全性更高。在臨床用藥的不良反應方面，伊馬替尼相關腎臟功能損害以及水腫、皮疹、乏力、頭痛等的發(fā)生，達沙替尼使用后出現(xiàn)胸腔積液，尼洛替尼相關動脈血管栓塞事件及有癥狀的QT 間期延長等限制了其在臨床中使用。本研究中氟馬替尼的不良反應主要是感染、腹瀉、轉氨酶升高、乏力及惡心嘔吐，經過對癥治療后患者的一般情況均好轉，氟馬替尼與生存質量相關的不良反應發(fā)生率低，未發(fā)生肺動脈栓塞、QT 間期延長及心包積液等不良反應，這與目前氟馬替尼在CML-CP 相關研究所報道的結果類似。

綜上所述，本研究中氟馬替尼聯(lián)合多藥化療方案治療Ph+ALL 安全有效，可作為患者治療選擇之一，然而本研究臨床病例及隨訪時間有限，亟需后續(xù)多中心研究和長期隨訪以進一步驗證。