PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合適形調(diào)強(qiáng)放射治療對(duì)中晚期直腸癌患者生存時(shí)間及不良反應(yīng)的影響*

榮麗雯 凌華 何雨歆 袁夢(mèng)珍 張軍

(成都市第三人民醫(yī)院腫瘤二科，四川 成都 610000)

直腸癌是常見(jiàn)的消化道腫瘤，近年來(lái)隨著國(guó)民飲食習(xí)慣的改變，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。直腸癌位置深入盆底，解剖關(guān)系復(fù)雜，手術(shù)不易徹底切除，且術(shù)后有機(jī)率復(fù)發(fā)[2]，由于其癥狀不明顯，起病隱匿，就診時(shí)大多已經(jīng)發(fā)展到中晚期。中晚期直腸癌浸潤(rùn)程度較廣，已經(jīng)錯(cuò)過(guò)手術(shù)最佳時(shí)機(jī)，即便手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高[3]。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，適形調(diào)強(qiáng)放射治療是新型的三維適形放療技術(shù)，由于其三維適形特點(diǎn)，定位更加準(zhǔn)確，并且射線聚集能力更強(qiáng)，能夠適應(yīng)照射野性狀，調(diào)整高劑量區(qū)劑量分布，均勻分布照射靶區(qū)內(nèi)劑量強(qiáng)度[4]。程序性死亡分子1(PD-1)及其配體(PD-L1)信號(hào)通路可介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，此通路激活可對(duì)T細(xì)胞功能產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[5]。本研究通過(guò)應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑及適形調(diào)強(qiáng)放射治療，探究其對(duì)中晚期直腸癌患者生存時(shí)間及不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月～2018年2月我院收治的136例中晚期直腸癌患者隨機(jī)均分為觀察組、對(duì)照組，各68例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過(guò)直腸活檢病理學(xué)確診，臨床TNM分期為Ⅲ、Ⅳ期者。②預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月者。③Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分≥80分。④患者自愿且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能不全者。②合并腸梗阻或腸梗阻傾向者。③合并其他系統(tǒng)腫瘤者。④不適合放療和免疫治療者。⑤精神疾病、認(rèn)知障礙或無(wú)法正常溝通者?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均給予適形調(diào)強(qiáng)放射治療，患者取仰臥位，雙手抱頭，用負(fù)壓成型墊塑形，在體表做標(biāo)記，CT模擬定位勾勒腫瘤靶區(qū)和危險(xiǎn)器官。采用軟件重建CT掃描圖像，在腫瘤靶區(qū)向外擴(kuò)大5～10 mm作為計(jì)劃靶區(qū)，從6～8個(gè)共同照射野，90%等劑量曲線包繞99%腫瘤靶區(qū)的體積，計(jì)劃靶區(qū)邊緣的處方劑量為50～60 Gy，每天或隔天1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用納武利尤單抗治療，每次劑量為3 mg/kg，靜脈滴注1 h，每2周用藥1次，直到患者出現(xiàn)不耐受或疾病進(jìn)展。所有患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)均給予對(duì)癥治療。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè)方法 治療前及治療3個(gè)月后檢測(cè)抽取患者晨起空腹外周靜脈血適量，離心后留取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定脂肪酸合成酶(FAS)、腫瘤M2丙酮酸激酶(TuM2-PK)水平。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效 治療3個(gè)月后采用實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[6]，完全緩解(CR)：所有病灶消失4周或以上。部分緩解(PR)：病灶縮小超過(guò)30%達(dá)4周或以上。病灶穩(wěn)定(SD)：病灶未縮小30%以上或擴(kuò)大20%達(dá)4周或以上。疾病進(jìn)展(PD)：病灶擴(kuò)大20%達(dá)4周或以上?？傆行?CR率+PR率。

1.3.2 生活質(zhì)量 采用卡諾夫斯基健康狀況量表(KPS)[7]，總分100分，分?jǐn)?shù)越高表示健康狀況越好。生活質(zhì)量自評(píng)量表(QOL)[8]，總分100分，分?jǐn)?shù)越高表示健康狀況越好。

1.3.3 不良反應(yīng) 采用WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)定，包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、腎功能損傷、骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性，分度標(biāo)準(zhǔn)為Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組療效，比較兩組治療前及治療3個(gè)月后疾病相關(guān)因子(FAS、TuM2-PK)、生活質(zhì)量(KPS、QOL)水平，比較兩組生存率、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間對(duì)比進(jìn)行2檢驗(yàn)，等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，組間對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組不同時(shí)采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較[n，n(×10-2)]Table 1 Normal information between the two groups

2.2 兩組療效比較 治療3個(gè)月期間兩組患者均無(wú)死亡，兩組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較[n，n(×10-2)]Table 2 Comparison of efficacy between the two groups

2.3 兩組疾病相關(guān)因子比較 治療3個(gè)月后，觀察組FAS、TuM2-PK水平明顯低于治療前及同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組FAS、TuM2-PK水平比較Table 3 Comparison of levels of Fas and TuM2-PK between the two groups

2.4 兩組生活質(zhì)量比較 治療3個(gè)月后，觀察組KPS、QOL評(píng)分明顯高于治療前及同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組KPS、QOL評(píng)分比較分)Table 4 Comparison of scores of KPS and QOL between the two groups

2.5 兩組生存率比較 觀察組第1年生存率、第2年生存率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組第3年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組生存率比較[n(×10-2)]Table 5 Comparison of survival rate between the two groups

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(×10-2)]Table 6 Comparison of occurrence of adverse reactions between the two groups

3 討論

直腸癌主要臨床癥狀為便血、排便習(xí)慣改變等，會(huì)導(dǎo)致患者貧血、消瘦、腹脹腹痛、便秘，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生命安全[10]。隨著三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療等放療技術(shù)的發(fā)展，此類現(xiàn)代放療技術(shù)逐步成熟，可應(yīng)用于臨床[11]。近年，免疫治療為腫瘤研究的熱點(diǎn)，其主要機(jī)制是作用于人體免疫系統(tǒng)，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫能力，以自身免疫反應(yīng)殺滅腫瘤細(xì)胞[12]。

適形調(diào)強(qiáng)放療是傳統(tǒng)放療的改進(jìn)方法，其能夠?qū)崃亢碗x子束聚焦于病灶部位，同時(shí)調(diào)節(jié)腫瘤靶區(qū)與鄰近敏感器官劑量的強(qiáng)度，即使是不規(guī)則的靶區(qū)也可以接受精確的照射，效果更為精準(zhǔn)，腫瘤區(qū)域保持治療照射量的同時(shí)減少臨近敏感器官的照射量，減輕對(duì)正常組織的損傷[13-14]。免疫逃逸是腫瘤細(xì)胞難以清除的重要原因之一，PD-1通過(guò)多種機(jī)制參與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[15]。PD-1在人體細(xì)胞免疫細(xì)胞的表面廣泛表達(dá)，主要包括激活的各類淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，PD-1的水平上升會(huì)增加白細(xì)胞介素-10的分泌，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)凋亡[17]。并且PD-1/PD-L1可影響T細(xì)胞能量代謝，使CTL能量耗盡，提前凋亡[18]。本研究聯(lián)合應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑與適形調(diào)強(qiáng)放射治療，結(jié)果顯示兩組治療后療效比較無(wú)顯著差異。呂厚寬等[19]的研究結(jié)果顯示，給予PD-1/PD-L1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌獲得良好療效，明顯優(yōu)于給予多西他賽化療的對(duì)照組。筆者分析可能是因?yàn)楸狙芯繉?duì)照組患者給予適形調(diào)強(qiáng)放療本身具有良好療效，加之納入的樣本量較小，因而組間差異不明顯。但本研究結(jié)果中，治療3個(gè)月后觀察組KPS、QOL評(píng)分明顯高于治療前及同期對(duì)照組，提示PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合適形調(diào)強(qiáng)放射治療在改善中晚期直腸癌患者生活質(zhì)量方面有更為明顯的效果。

FAS是正常人體組織中表達(dá)較低的因子，能夠維持腦、肝、肺等組織器官代謝過(guò)程對(duì)脂肪酸的需要[20]。當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)癌變時(shí)，由于其對(duì)脂肪酸和某些脂質(zhì)需求增加，因此FAS處于過(guò)量表達(dá)狀態(tài)[21]。TuM2-PK是幾乎不在正常細(xì)胞中存在的因子，其主要存在于腫瘤細(xì)胞中，惡性腫瘤異常能量代謝是TuM2-PK水平升高的主要原因，當(dāng)腫瘤壞死或轉(zhuǎn)移時(shí)，會(huì)被釋放入血，因此調(diào)控TuM2-PK能夠抑制腫瘤細(xì)胞代謝[22-23]。本研究中，結(jié)果顯示治療后觀察組FAS、TuM2-PK水平明顯較低，分析其原因，生理狀態(tài)下，PD-1/PD-L1信號(hào)通路能夠保持自身組織抗原的免疫耐受性，降低在炎癥反應(yīng)中的過(guò)度免疫反應(yīng)，避免機(jī)體對(duì)自身組織器官產(chǎn)生損傷，維持機(jī)體免疫平衡，進(jìn)而阻斷腫瘤免疫逃逸，殺滅腫瘤細(xì)胞，降低FAS、TuM2-PK水平[24-25]。對(duì)比兩組患者3年生存率，結(jié)果顯示，第1年及第2年觀察組生存率明顯較高，說(shuō)明PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合適形調(diào)強(qiáng)放射治療能夠有效提升中晚期直腸癌患者生存時(shí)間，而第3年兩組生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)楸狙芯考{入的直腸癌患者為中晚期，腫瘤組織浸潤(rùn)廣泛，因此臨床治療達(dá)到的效果有限。由此可見(jiàn)PD-1/PD-L1抑制劑為腫瘤患者長(zhǎng)期帶瘤生存提供可能，未來(lái)還需繼續(xù)探尋如何安全有效的與其他治療手段相結(jié)合，提高腫瘤患者生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期。安全性方面，本研究也進(jìn)行初步觀察，結(jié)果顯示不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明加用PD-1/PD-L1抑制劑安全性較高。

4 結(jié)論

PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合適形調(diào)強(qiáng)放射治療在中晚期直腸癌患者中應(yīng)用效果良好，對(duì)于延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、改善生存質(zhì)量有較好作用，且安全性較高。