Ⅱ類切口頭頸癌患者術(shù)后頭頸部手術(shù)部位感染危險因素分析*

謝玲 鄒秋玉 李文娟 周芬 劉彬

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.耳鼻喉頭頸外科；2.針灸推拿康復(fù)科；3.護(hù)理部，湖南 長沙 410007)

近年來，頭頸癌(Head and neck cancers，HNC)的治療方式取得不斷進(jìn)步，但手術(shù)治療仍是其的主要治療方式。目前，HNC患者圍手術(shù)期常規(guī)足量使用抗生素已是常態(tài)，但術(shù)后手術(shù)部位感染并不罕見，特別是清潔-污染手術(shù)(Ⅱ類手術(shù)切口)患者[1]。國內(nèi)外的研究報道顯示，HNC患者術(shù)后手術(shù)部位感染率(Surgical site infection rate，SSIR)約為8.1%～45%[2]。術(shù)后手術(shù)部位感染(Surgical site infection，SSI)導(dǎo)致患者傷口愈合不佳，住院天數(shù)延長，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，增加了術(shù)后皮瓣壞死的概率，并與不良預(yù)后顯著相關(guān)，嚴(yán)重時可致患者死亡[3]。既往研究表明，年齡(>60歲)、糖尿病、吸煙、術(shù)前放療、頭頸部手術(shù)史、術(shù)前化療、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 (ASA) 分級(Ⅲ～Ⅳ)、術(shù)前白細(xì)胞 (WBC) 計數(shù)低、低蛋白血癥、術(shù)中輸血、氣管切開、傷口污染、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、游離皮瓣修復(fù)等是頭頸癌SSI的危險因子[4-9]。 然而，由于研究方法、納入標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及SSI定義的不一致，使得不同研究方法得到的結(jié)論不一致，且存在爭議。如糖尿病、原發(fā)腫瘤部位及術(shù)前放療是否為口腔SSI的危險因素，不同研究之間結(jié)論并不一致[6,10,11]。Coskun等[12]發(fā)現(xiàn)，糖尿病、原發(fā)腫瘤部位和術(shù)前放療與頭頸部手術(shù)患者的傷口感染并沒有統(tǒng)計學(xué)上相關(guān)性。然而，Milap等[13]發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病的頭頸癌患者術(shù)后SSRI明顯更高。此外，Margita[14]指出，性別、吸煙、原發(fā)腫瘤部位和頸部淋巴結(jié)清掃手術(shù)類型與SSI的發(fā)生顯著相關(guān)。造成這一爭議的原因可能在于，這些隊列研究具有很大的異質(zhì)性。一方面，一些研究中手術(shù)部位的感染不僅包括頭頸部手術(shù)部位的感染，也包括了胸部或者腿部等游離皮瓣供區(qū)的感染。另一方面，頭頸癌的手術(shù)切口涵蓋Ⅰ類切口(清潔手術(shù))及Ⅱ類切口(清潔-污染手術(shù))。因此，本研究聚焦在單純的頭頸癌Ⅱ類切口術(shù)后頭頸部SSI危險因素的分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年2月～2019年2月在我院耳鼻喉頭頸腫瘤外科接受手術(shù)治療的頭頸癌患者，根據(jù)疾病控制中心手術(shù)傷口分類，將頭頸部傷口類型分為為Ⅰ～Ⅳ類切口[9,15]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合頭頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。②術(shù)后隨訪1個月以上，無失訪。③手術(shù)切口為Ⅱ類切口(清潔-污染手術(shù))。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能障礙或其他惡性腫瘤。②術(shù)后隨訪信息不全者。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號為：HN-LL-KY-2020-07-03)。最終納入患者463例。

1.2 資料收集 患者的臨床數(shù)據(jù)及回訪數(shù)據(jù)均從我院的電子病理系統(tǒng)收集和整理的。收集患者的年齡、性別、既往吸煙和飲酒狀況、糖尿病病史、高血壓病史等一般資料，并統(tǒng)計患者圍手術(shù)期臨床資料，包括：原發(fā)腫瘤部位、腫瘤TNM分期、放療史、化療史、術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)、術(shù)前白蛋白水平、ASA等級、頸部頸淋巴結(jié)清掃術(shù)式類型、皮瓣修復(fù)及類型、氣道管理及其方式、手術(shù)持續(xù)時間、術(shù)中失血量和輸血量。每例患者總共記錄了26個可能的SSI的危險因素。在本研究中，SSI的定義是：①切口或引流管中存在膿性分泌物。②傷口液體中分離出感染因子。③臨床醫(yī)生根據(jù)臨床癥狀診斷為感染 (診斷主要基于紅斑、壓痛、腫脹、發(fā)熱或白細(xì)胞水平升高)[7,16]。血常規(guī)實驗室檢查結(jié)果則根據(jù)中國衛(wèi)生部2012指南定義如下：白細(xì)胞計數(shù)(WBC)(正常：3.5～9.5×109/L，低：<3.5×109/L，高：>9.5×109/L)；白蛋白(正常：40～55 g/L，低：<40 g/L，高：>55 g/L)。

1.3 機(jī)器學(xué)習(xí) 為了識別SSI的關(guān)鍵風(fēng)險因素，我們使用R語言“caret”包構(gòu)建了3種不同的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，對26個可能的SSI危險因子的權(quán)重進(jìn)行排名。分別采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Neural network，nn)、隨機(jī)森林(Random forest，rf) 和梯度提升機(jī)(Gradient Boost Machinet，gbm) 用于兩種SSI狀態(tài)(陰性或陽性)下，對26個潛在的SSI危險因子對SSI發(fā)生與否的影響進(jìn)行量化排名，并采用“ggplot2”包對結(jié)果進(jìn)行可視化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件和R語言進(jìn)行統(tǒng)計分析。使用卡方檢驗或Mann-Whitney U檢驗來確定每個選定的人口統(tǒng)計學(xué)或臨床相關(guān)因子在SSI(+)組與SSI(-)組之間是否存在顯著差異。采用多元回歸分析以揭示SSI與人口統(tǒng)計學(xué)和臨床因素之間的關(guān)系[17]，采用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法對可能的26個SSI發(fā)生有關(guān)的危險因子的權(quán)重進(jìn)行排序，以確定每一個危險因子對SSI發(fā)生的影響力的大小。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HNC患者一般資料 本研究納入463例患者，年齡24～90歲，平均57歲，男性372例，女性91例，其中，73例術(shù)后發(fā)生了頭頸部手術(shù)部位感染，感染率約為15.77%(73/463)。納入的患者中有124例有糖尿病，32例接受了術(shù)前放療，16例接受術(shù)前化療，53例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。原發(fā)腫瘤部位如下：舌部195例，牙齦29例，頰部48例，口底61例，頜骨30例，唇16例，上顎29例，磨牙后區(qū)25例，下頜19例，口咽部7例，其他部位4例。臨床分期：Ⅰ～Ⅱ級251例，Ⅲ～Ⅳ級212例。ASA分級：Ⅰ～Ⅱ級260例，Ⅲ～Ⅳ級203例。273例患者進(jìn)行了選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，改良頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)33例，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)35例，根治性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)30例，未行頸清掃92例。310例患者進(jìn)行了游離皮瓣修復(fù)，其中皮瓣失敗21例。中位手術(shù)時間和失血量分別為：5.6 h(3.2～14.4 h)和421.4毫升(范圍：125～5359毫升)，見表1～3。

表1 患者的人口特征(n=463)Table 1 Demographic characteristics of patients

2.2 HNC患者SSI危險因子單因素分析

2.2.1 HNC患者一般資料分析 本研究將接受HNC手術(shù)患者的一般資料，統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者及吸煙患者術(shù)后SSI的發(fā)生率較高(均P<0.05)。見表1。

2.2.2 HNC患者術(shù)前相關(guān)資料分析 通過對術(shù)前相關(guān)臨床因子進(jìn)行卡方檢驗后發(fā)現(xiàn)：SSI陽性與術(shù)前放療、術(shù)前化療、術(shù)前住院時間(>5天)、WBC計數(shù)低、白蛋白計數(shù)低、腫瘤復(fù)發(fā)史、臨床分級(Ⅲ～Ⅳ級)、原發(fā)腫瘤部位及ASA等級(Ⅲ～Ⅳ級)存在明顯相關(guān)性(均P<0.05)，見表2。

表2 接受手術(shù)的HNC患者的術(shù)前特征(n=463)Table 2 Preoperative characteristics of HNC patients undergoing surgery

2.2.3 HNC患者術(shù)后相關(guān)資料分析 通過對手術(shù)相關(guān)臨床因子進(jìn)行卡方檢驗后發(fā)現(xiàn)，SSI陽性在雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃(P<0.001)、氣道管理(P<0.001)、游離皮瓣修復(fù)(P=0.016)、鈦板重建(P=0.013)、手術(shù)持續(xù)時間(≥6 h)(P<0.001)、EBL(>600 mL)(P=0.021)、皮瓣失敗(P<0.001)、術(shù)后高血糖(P=0.013)和口-頸部傷口貫通(P=0.006)患者中發(fā)生率更高，見表3。

表3 接受手術(shù)治療的HNC患者的術(shù)后特征(n=463)Table 3 Postoperative characteristics of HNC patients undergoing surgery

2.3 HNC患者SSI危險因素的logistic回歸分析 通過建立logistic回歸模型來分析SSI與先前單變量分析中已確定的危險因素之間的關(guān)系。在該模型中，糖尿病(OR=3.212，P<0.001)和皮瓣失敗(OR=4.562，P<0.001)是SSI的危險因子。此外，腫瘤部位(口底)(OR=4.239，P=0.021)，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)(VOR=3.286，P=0.014)和術(shù)前放療(OR=2.983，P=0.024)也顯著增加了SSI的概率，見表4。

表4 HNC患者術(shù)后發(fā)生SSI的獨立危險因素Table 4 Independent risk factors for postoperative SSI in HNC patients

2.4 機(jī)器學(xué)習(xí) 機(jī)器學(xué)習(xí)特別適用于基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的對結(jié)果進(jìn)行預(yù)測，并且可以通過捕獲數(shù)據(jù)中復(fù)雜的非線性關(guān)系來提高預(yù)測的準(zhǔn)確性，而不是使用傳統(tǒng)的回歸模型[18]。它被廣泛應(yīng)用于臨床結(jié)果的預(yù)測和預(yù)后因素權(quán)重的評估。例如，周軒辰等[19]構(gòu)建了兩種不同的機(jī)器學(xué)習(xí)模型研究了10個m6A調(diào)控基因表達(dá)對患者生存期的影響。在本研究中，我們首次將機(jī)器學(xué)習(xí)引入感染相關(guān)危險因素的研究，分別使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Neural Network，NN)、隨機(jī)森林(Random Forest，RF)和梯度增強機(jī)(Gradient Boost Machinet，GBM)來構(gòu)建預(yù)測模型對SSI可能的危險因子的權(quán)重進(jìn)行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在3個預(yù)測模型中，糖尿病、原發(fā)腫瘤部位(口底)和皮瓣失敗在26個可能的SSI危險因素中其權(quán)重始終排名前3，可能是影響SSI發(fā)生的最重要的3個危險因素。見圖1。

圖1 SSI與HNC患者一般資料或臨床病理因子之間的相關(guān)性Figure 1 Correlations between SSI and general data or clinicopathological factors in HNC patients

2.5 SSI增加術(shù)后住院時間和皮瓣失敗率 通過Mann-Whitney U檢驗，發(fā)現(xiàn)SSI可以增加術(shù)后住院時間。與SSI陰性組相比，SSI陽性組的平均住院天數(shù)從7.3天增加到12.4天?？ǚ綑z驗結(jié)果顯示，SSI陽性組的皮瓣失敗率(6/59)高于SSI陰性組(15/362)，見表5。

表5 SSI對術(shù)后住院天數(shù)和皮瓣失敗的影響Table 5 Effects of SSI on postoperative hospital stay and flap failure

3 討論

目前，手術(shù)治療仍然是治療頭頸癌的主要方式[20-21]。近年來，圍手術(shù)期使用足量抗生素已成為常態(tài)，但并未顯著降低HNC患者術(shù)后SSI發(fā)生的風(fēng)險。SSI可延長住院時間、增加醫(yī)療費用，在嚴(yán)重的情況下甚至?xí)?dǎo)致死亡[22-23]。有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生SSI的HNC患者圍手術(shù)期死亡率增加，同時其預(yù)后(5年生存率)較差[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，SSI顯著加了皮瓣失敗率和術(shù)后住院時間，與 SSI陰性組相比，SSI陽性組的平均住院天數(shù)從7.3天增加到了12.4天。因此，探究SSI術(shù)后感染的危險因素，不僅可以減輕患者和醫(yī)生的負(fù)擔(dān)，還可以減少其他術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生存率及生存質(zhì)量。

通過本研究，我們發(fā)現(xiàn)糖尿病是SSI的危險因素，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生SSI的風(fēng)險增加了3倍以上(OR=3.212)，這一結(jié)果與既往學(xué)者的研究結(jié)果一致[5,8,9]。在通過機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建的3個模型對可能與SSI相關(guān)的風(fēng)險因素的權(quán)重進(jìn)行進(jìn)一步排序后，發(fā)現(xiàn)糖尿病在其中兩個模型中排名第一。這些結(jié)果表明，在所有可能的導(dǎo)致SSI發(fā)生的危險因素中，糖尿病是最值得關(guān)注的。2017年CDC指南推薦，圍手術(shù)期患者應(yīng)當(dāng)積極控制血糖水平<200 mg/dl，以預(yù)防糖尿病或非糖尿病患者的出現(xiàn)SSI[9,16,25]。因此，對于合并糖尿病和其他SSI危險因素(如既往放療)的HNC患者，圍手術(shù)期更應(yīng)嚴(yán)格控制血糖在正常范圍內(nèi)，防止感染等并發(fā)癥。目前，學(xué)者們普遍認(rèn)為糖尿病引起傷口感染主要與微血管病變和免疫抑制有關(guān)[9,26-27]。值得注意的是，糖尿病與還皮瓣失敗密切相關(guān)[28]，在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)皮瓣失敗同樣也是SSI的危險因素，表明糖尿病可能會通過增加游離皮瓣失敗的風(fēng)險，進(jìn)而進(jìn)一步增加發(fā)生SSI的概率。

目前，對于術(shù)前放療是否是SSI的危險因素仍存在爭議[8]。有研究認(rèn)為患者術(shù)前放療，并不會增加其發(fā)生SSI風(fēng)險[29]，而Robbins[30]和Hitomi[8]的研究表明，術(shù)前放療會增加HNC患者發(fā)生SSI的風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放療組與非術(shù)前放療組相比，放療組發(fā)生SSI的幾率增加了2.9倍(OR=2.983)。且通過機(jī)器學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)：術(shù)前放療的權(quán)重在所有可能的影響因子排第四位。這些結(jié)果表明：術(shù)前放療是SSI的危險因素。既往研究表明，術(shù)前放療可通過誘導(dǎo)DNA突變、微血管損傷和軟組織纖維化等方式減少傷口愈合過程中的膠原沉積和血管生成,從而導(dǎo)致傷口愈合困難[9,31]。也有研究表明，術(shù)前放療可能會增加皮瓣失敗的風(fēng)險[32]，從而可能進(jìn)一步增加發(fā)生SSI的風(fēng)險。因此，考慮到口腔鱗狀細(xì)胞癌(Squamous cell carcinoma，SCC)對放療不敏感[33-34]，以及因腫瘤引起的感染和皮瓣危象增加的風(fēng)險，對于患有糖尿病等基礎(chǔ)疾病的老年和體弱HNC患者，尤其是SCC患者，應(yīng)慎重考慮術(shù)前放療[35-36]。

在手術(shù)相關(guān)因子方面，我們發(fā)現(xiàn)：皮瓣失敗、腫瘤部位(口底)和雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)是SSI的危險因素。當(dāng)出現(xiàn)皮瓣失敗、腫瘤位于口底或選擇雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃時，發(fā)生SSI的風(fēng)險分別增加了4.6、4.2和3.3倍，這與以往的研究一致[5-6,8-9,25,37]。值得注意的是，皮瓣失敗和腫瘤部位在3個機(jī)器學(xué)習(xí)模型的權(quán)重排名中均位列前3，這表明腫瘤位于口腔底部和/或皮瓣失敗的HNC患者發(fā)生SSI的概率極大增加。綜合既往學(xué)者的研究，我們猜測皮瓣失敗、腫瘤部位位于口底和雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的HNC患者SSIR增加的可能原因是：①當(dāng)腫瘤累及口底并轉(zhuǎn)移至頸部淋巴結(jié)時，在切除腫瘤和頸部淋巴結(jié)清掃過程中形成的穿透性缺損，手術(shù)重建的過程中極易由于傷口關(guān)閉不嚴(yán)實形成口腔-頸部相交通的腔隙，在術(shù)后恢復(fù)過程中，唾液和食物殘渣可能會通過這些腔隙進(jìn)入頸部并引起感染[38]。②在切除侵襲性惡性腫瘤頸部淋巴結(jié)清掃(尤其是雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃)過程中，常形成復(fù)雜的三維缺損，使皮瓣形狀與組織缺損不完全匹配。隨后，皮瓣收縮，形成術(shù)后死腔，容易造成積液，為細(xì)菌生長提供介質(zhì)[5,39]。③皮瓣重建過程中皮瓣危象，皮瓣壞死，時有發(fā)生，因此二次手術(shù)成為必然選擇，而多次手術(shù)、壞死皮瓣組織都會增加術(shù)后感染的風(fēng)險[40-41]。因此，對于腫瘤侵犯口底或雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，在皮瓣重建過程中應(yīng)小心閉合創(chuàng)面并嚴(yán)密填充死腔，防止口腔和頸部交通。此外，使用足夠的抗生素來預(yù)防感染[42-43]。

4 結(jié)論

綜上所述，Ⅱ類切口HNC患者頭頸部SSIR約為15.77%，糖尿病、腫瘤部位(口底)、皮瓣失敗、術(shù)前放療和雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃是Ⅱ類切口HNC患者發(fā)生SSI的危險因素。其中，糖尿病、原發(fā)腫瘤部位(口底)、皮瓣失敗是最有可能造成手術(shù)部位感染的危險因子。