老年胃癌患者外周血NLR、RDW、Hcy水平與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系

余璠 施德兵

(1六安市中醫(yī)院胃腸外科，安徽 六安 237000；2復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科)

依照《全球癌癥報(bào)告2014》調(diào)查結(jié)果顯示〔1〕，我國新增胃癌人數(shù)及因胃癌致死人數(shù)占全球40%以上，該疾病的發(fā)生和環(huán)境、地域、飲食等因素相關(guān)。目前臨床上胃癌治療方法主要包括根治性手術(shù)切除〔2〕，然而胃癌手術(shù)創(chuàng)傷大，患者術(shù)后恢復(fù)較難，尤其是老年患者由于器官組織老化，免疫功能偏下，且大多存在合并疾病，總體多方面因素導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)情況較差〔3，4〕。各類血液指標(biāo)在胃癌早癌診斷與鑒別及預(yù)后評估中的應(yīng)用價(jià)值得到廣泛的關(guān)注〔5〕。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是反映機(jī)體炎癥的重要血清標(biāo)志，反映了體內(nèi)促腫瘤炎癥狀態(tài)與抗腫瘤免疫狀態(tài)的平衡〔6，7〕。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是紅細(xì)胞體積異質(zhì)性參數(shù)，研究發(fā)現(xiàn)，高水平RDW值是導(dǎo)致肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤患者不良預(yù)后發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其作為腫瘤負(fù)荷與炎癥狀態(tài)指標(biāo)已逐漸被臨床接受〔8〕。同型半胱氨酸(Hcy)與半胱氨酸同系，高濃度Hcy可導(dǎo)致低甲基化，引起基因組不穩(wěn)定，其水平不僅反映腫瘤細(xì)胞增殖速度，還反映腫瘤細(xì)胞死亡情況〔9〕。既往研究中關(guān)于NLR、RDW、Hcy在胃癌患者中的研究多集中在患者術(shù)前其水平變化，分析其與臨床疾病狀態(tài)的關(guān)系，對于術(shù)前和術(shù)后其水平動態(tài)變化與患者預(yù)后的關(guān)系相關(guān)研究較少〔10，11〕。本研究動態(tài)監(jiān)測老年胃癌患者血NLR、RDW、Hcy水平變化，分析其與臨床病理及預(yù)后的關(guān)系，旨在為疾病早期篩查及預(yù)后預(yù)測提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1一般資料 六安市中醫(yī)院胃腸外科2019年1月至2020年12月74例老年胃癌行腹腔鏡根治手術(shù)治療患者；年齡60～79歲，平均(69.88±5.70)歲；合并基礎(chǔ)疾病類型：高血壓14例，糖尿病10例，慢性支氣管炎6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《胃癌規(guī)范化診療指南》中胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)〔12〕，經(jīng)病理活檢確診，進(jìn)行腹腔鏡根治手術(shù)治療；(2)影像學(xué)檢查顯示未向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)術(shù)前無肺部及其他臟器感染；(4)重要臟器心、肺功能等檢查和評估無相關(guān)手術(shù)禁忌證；(5)預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；(6)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者與家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前經(jīng)過放化療等治療；(2)合并其他腫瘤類型；(3)合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾?。?4)既往胃和腹部手術(shù)史；(5)合并血液或免疫疾病；(6)入組前3個(gè)月內(nèi)使用過激素類藥物或是抗血小板藥物；(7)中途更改治療方案；(8)臨床資料不全。另選取50例胃良性病變患者納入胃良性病變組，50例健康體檢者納入對照組。

1.2方法 患者采取術(shù)前1 d及術(shù)后門診隨訪1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月清晨抽取空腹外周靜脈血5 ml，置乙二胺四乙酸抗凝管，采用日本XE2100全自動血細(xì)胞分析儀精確分析血細(xì)胞，檢測RDW水平，記錄中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR。通過美國Beckman coulter2AU2700全自動生化分析儀采用電化學(xué)發(fā)光方法測定Hcy含量，試劑盒由南京建成生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按說明書規(guī)范操作。

1.3隨訪 術(shù)后定期復(fù)查胃鏡、CT等，其中4例失訪，隨訪資料完整者共70例，評價(jià)腫瘤是否轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)果經(jīng)胃鏡及病理證實(shí)，其中17例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(復(fù)發(fā)組)，余53例納入未復(fù)發(fā)組。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；χ2檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)性分析。繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估NLR、RDW、Hcy水平對胃癌患者預(yù)后的預(yù)測。

2 結(jié) 果

2.1各組外周血NLR、RDW、Hcy水平比較 胃癌組術(shù)前外周血NLR、RDW、Hcy水平顯著高于胃良性病變組與對照組(P<0.05)；胃癌組術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月外周血NLR、RDW、Hcy水平均較術(shù)前顯著降低(P<0.05)。見表1。

2.2復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組術(shù)前與術(shù)后外周血NLR、RDW、Hcy水平比較 未復(fù)發(fā)組術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月外周血NLR、RDW、Hcy水平顯著低于復(fù)發(fā)組(P<0.05)。見表1。

表1 各組及未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組外周血NLR、RDW、Hcy水平比較

2.3外周血NLR、RDW、Hcy水平對胃癌與胃良性病變的鑒別價(jià)值 外周血NLR、RDW、Hcy聯(lián)合檢測鑒別胃癌與胃良性病變ROC曲線下面積大于NLR、RDW、Hcy單獨(dú)檢測。見表2、圖1。

表2 外周血NLR、RDW、Hcy水平對胃癌與胃良性病變的鑒別

圖1 外周血NLR、RDW、Hcy水平對胃癌與胃良性病變的鑒別價(jià)值

2.4不同臨床病理特征胃癌組患者術(shù)前NLR、RDW、Hcy水平比較 不同性別、年齡胃癌患者術(shù)前NLR、RDW、Hcy水平無顯著差異(P>0.05)；腫瘤直徑>5 cm、組織分化程度低、臨床分期高、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)前NLR、RDW、Hcy水平高于其他患者(P<0.05)。見表3。

表3 不同臨床病理特征胃癌組患者術(shù)前NLR、RDW、Hcy水平比較

2.5術(shù)前NLR、RDW、Hcy水平與臨床分期與組織分化程度的關(guān)系 術(shù)前NLR、RDW、Hcy水平與臨床分期呈正相關(guān)(r=0.411、0.362、0.318，均P<0.05)；與組織分化程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.320、-0.284、-0.293，均P<0.05)。

2.6外周血NLR、RDW、Hcy水平對胃癌患者預(yù)后的評估價(jià)值 術(shù)前、術(shù)后1、3個(gè)月外周血NLR、RDW、Hcy聯(lián)合預(yù)測患者預(yù)后ROC曲線下面積分別高于單獨(dú)NLR、RDW、Hcy判斷。見表4、圖2。

表4 外周血NLR、RDW、Hcy水平對胃癌患者預(yù)后的評估價(jià)值

續(xù)表4 外周血NLR、RDW、Hcy水平對胃癌患者預(yù)后的評估價(jià)值

圖2 術(shù)前、術(shù)后1、3個(gè)月外周血NLR、RDW、Hcy水平對胃癌患者預(yù)后的評估價(jià)值

3 討 論

目前，我國胃癌存在早期診斷率較低，預(yù)后差等特點(diǎn)，進(jìn)行有效的篩查是胃癌早期診斷和改善患者預(yù)后的關(guān)鍵緩解因素，對臨床胃癌治療效果及患者預(yù)后改善均有重要意義，其中，胃癌血清學(xué)檢測是胃癌篩查手段中較為簡單、快捷的一種方法〔13，14〕。

臨床多項(xiàng)流行病學(xué)、臨床、基礎(chǔ)研究證實(shí)〔15〕，長期持續(xù)性的慢性炎癥是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的誘因之一。腫瘤微環(huán)境受到大量炎癥細(xì)胞的介導(dǎo)，是腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移的參與者，炎癥的存在利于腫瘤的發(fā)生，反之腫瘤又加劇了炎癥反應(yīng)，炎性細(xì)胞是腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)構(gòu)成的主要部分，而這些與腫瘤息息相關(guān)的炎癥反應(yīng)可能引起外周血一些炎性細(xì)胞發(fā)生變化，中性粒細(xì)胞可以產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì)，例如腫瘤細(xì)胞壞死因子、白細(xì)胞介素-1等，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、存活和血管形成，與此同時(shí)，中性粒細(xì)胞升高抑制淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的殺傷活性及T淋巴細(xì)胞的活化，這些反應(yīng)受到抑制使宿主對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)強(qiáng)度減弱〔16〕。本研究與Yagi等〔17〕對于NLR在宮頸癌患者血清中表達(dá)及其與宮頸癌分期與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的結(jié)論一致。NLR在惡性腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，NLR比值升高則宿主體內(nèi)抗腫瘤免疫活性降低，促癌炎癥反應(yīng)強(qiáng)度提高，腫瘤的侵襲力增強(qiáng)，體內(nèi)平衡狀態(tài)被打破，炎癥反應(yīng)向著促腫瘤方向發(fā)展。同時(shí)本研究中NLR可作為胃癌患者不良預(yù)后的評估指標(biāo)，高NLR比值是影響胃癌患者預(yù)后的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

Hcy是含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝中間產(chǎn)物，經(jīng)蛋氨酸脫甲基化形成。穆素恩等〔18〕研究結(jié)果支持本文結(jié)論。Hcy水平升高可能和胃癌患者機(jī)體葉酸缺乏有關(guān)，葉酸尤其是Ⅳ-甲基四氫葉酸的缺乏導(dǎo)致蛋氨酸循環(huán)受阻，Hcy呈現(xiàn)高表達(dá)，而Hcy的升高又反饋S-腺苷蛋氨酸含量降低，DNA甲基化程度降低，誘導(dǎo)原癌基因如c-fos、c-myc等表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、 TNM分期高的胃癌患者Hcy高表達(dá)，氧化過程中，Hcy產(chǎn)生大量自由基，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷DNA，還可產(chǎn)生Hcy加快腫瘤細(xì)胞增殖，抑制抑癌基因表達(dá)，激活癌基因，加速腫瘤進(jìn)展〔19，20〕。本研究中胃癌根治術(shù)后患者血Hcy水平較術(shù)前降低，不同于程海濤等〔21〕研究結(jié)果，這可能是由于本研究于術(shù)后1個(gè)月采集患者血樣，而上述研究中于術(shù)后3 d采集血樣，患者術(shù)后3 d胃腸道功能尚未恢復(fù)，可能由于營養(yǎng)缺乏等因素導(dǎo)致血Hcy水平升高。Chiang等〔22〕發(fā)現(xiàn)Hcy高表達(dá)胃癌患者術(shù)后3年生存率低于低表達(dá)患者。本研究結(jié)果也顯示術(shù)前與術(shù)后Hcy水平可作為胃癌根治手術(shù)患者預(yù)后評估指標(biāo)。

RDW是缺鐵性貧血敏感與特異性指標(biāo)，錢東林等〔23〕發(fā)現(xiàn)胃癌患者血RDW值高于胃良性病變患者，本研究結(jié)果與其一致，RDW可作為胃癌篩查的血清標(biāo)記物之一。一方面，腫瘤細(xì)胞可通過釋放腫瘤壞死因子α等炎癥因子，導(dǎo)致機(jī)體促紅細(xì)胞生成素減少，抑制紅系集落形成單位產(chǎn)生，同時(shí)，腫瘤壞死因子α也可抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白，阻礙紅細(xì)胞生成過程中鐵的利用，引起紅細(xì)胞生成障礙，導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)數(shù)目改變，引起RDW水平升高。另一方面，胃癌患者由于食欲差等消化道癥狀，飲食量減少易發(fā)生造血原料如葉酸、鐵、維生素B12等缺乏，導(dǎo)致RDW水平升高。Wang等〔24〕研究中發(fā)現(xiàn)，RDW用于胃癌診斷時(shí)，敏感性和特異性均比較高，ROC曲線下面積達(dá)到0.85以上。本研究中RDW單獨(dú)用于胃癌診斷曲線下面積低于上述研究，這可能是由于本研究中胃良性病變組納入研究對象不同于上述研究，除胃潰瘍患者外，還包括胃息肉及慢性萎縮性胃炎等疾病患者，導(dǎo)致結(jié)果差異。李振芬〔25〕研究中RDW水平與乳腺癌患者腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及晚期階段相關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)在胃癌患者中，RDW水平同樣與患者腫瘤分期、組織分化級別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，惡性腫瘤進(jìn)展過程中延長炎癥反應(yīng)時(shí)間，增加循環(huán)細(xì)胞因子表達(dá)，RDW可能是癌癥發(fā)展與轉(zhuǎn)移的潛在生物標(biāo)志物。本文提示，術(shù)前與術(shù)后RDW均可作為胃癌患者疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的評估指標(biāo)。本研究不足之處在于納入樣本量較小，尚需大規(guī)模、多中心的長期隨訪來進(jìn)一步證實(shí)，另一方面本研究僅選擇術(shù)后1、3個(gè)月，未對術(shù)后血清指標(biāo)的動態(tài)變化做更加詳細(xì)分析，后續(xù)研究中分析患者術(shù)后多時(shí)間點(diǎn)血液指標(biāo)，掌握其變化過程，得出更具有代表性的臨床結(jié)論。

綜上，老年胃癌患者外周血NLR、RDW、Hcy表達(dá)水平與腫瘤分化、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，胃癌根治術(shù)后患者NLR、RDW、Hcy水平較術(shù)前降低，術(shù)前與術(shù)后NLR、RDW、Hcy水平是患者預(yù)后影響因素。