老年2型糖尿病患者繼發(fā)心臟自主神經(jīng)病變影響因素

馮飛 虞萌 藍(lán)雅琳 高洪蛟 陳袁 蔣成燕

(遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院(遵義市第一人民醫(yī)院)內(nèi)分泌科，貴州 遵義 563000)

2型糖尿病(T2DM)是以代謝紊亂、高血糖為主要特征的代謝性疾病，可引起心腦血管病變、周圍神經(jīng)病變等多種并發(fā)癥〔1〕。糖尿病心臟自主神經(jīng)病變(DCAN)是T2DM的常見慢性并發(fā)癥之一，可引起無痛性心肌梗死、惡性心律失常等多種心血管事件的發(fā)生〔2〕。尤其是老年T2DM患者常合并心臟器質(zhì)性病變，繼發(fā)DCAN后會(huì)顯著增加患者病死風(fēng)險(xiǎn)〔3〕。因此分析老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的危險(xiǎn)因素，并采取干預(yù)性治療措施，對(duì)降低患者DCAN發(fā)生率、改善預(yù)后具有重要臨床意義。本研究擬分析老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年4月至2021年4月遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的100例老年T2DM患者，患者或家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》〔4〕內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診T2DM前已存在心臟器質(zhì)性疾??；②合并糖尿病其他嚴(yán)重并發(fā)癥，如周圍神經(jīng)病變、酮癥酸中毒、糖尿病足等；③近期服用過影響心率或可能引起自主神經(jīng)病變的藥物，如胺碘酮、倍他樂克等；④合并甲狀腺功能異?；蚣谞钆韵偌膊?；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全；⑥存在嚴(yán)重感染性疾病或營養(yǎng)不良。100例老年AML患者中男53例，女47例；年齡61～82歲，平均69.00(66.00，72.00)歲；合并疾病：高血壓25例，高脂血癥32例。

1.2基線資料收集方法 設(shè)計(jì)患者基線資料調(diào)查表，記錄患者基線資料，包括性別、年齡、合并疾病〔高血壓(舒張壓≥90 mmHg或收縮壓≥140 mmHg)、高脂血癥(總膽固醇≥6.2 mmol/L或三酰甘油≥2.3 mmol/L)〕、糖尿病病程、吸煙史(吸煙指數(shù)≥0.5，吸煙指數(shù)=吸煙年數(shù)×每日吸煙支數(shù))。

1.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 入院當(dāng)日或次日采集患者空腹靜脈血15 ml，分裝于3支試管中：(1)取5 ml血液樣本，使用COULTER AU5800全自動(dòng)生化分析儀(BECKMAN公司)測(cè)定患者空腹葡萄糖、總膽固醇、三酰甘油水平。(2)另取5 ml血液樣本，10 cm離心半徑，3 500 r/min離心10 min)，棄上層血清，使用CA 7000.CS 5100(希森美康公司)測(cè)定血漿纖維蛋白原水平。(3)剩余5 ml血液樣本，離心半徑8 cm，3 000 r/min離心15 min，留取血清待檢；使用BTU-RAD VARIANT Ⅱ糖化血紅蛋白分析儀(BIO-RAD公司)測(cè)定患者血清HbA1c水平；使用Cobase 601(Roche公司)測(cè)定患者空腹C肽水平；使用COULTER AU5800全自動(dòng)生化分析儀(BECKMAN公司)測(cè)定患者血尿酸水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。

1.4DCAN評(píng)估及分組方法 全部患者接受動(dòng)態(tài)心電圖檢查，評(píng)估患者R-R間期變異性，并參照Spallone等〔5〕研究進(jìn)行評(píng)估：將患者存在R-R間期變異性，和(或)體位性血壓降低(收縮壓降低30 mmHg，或舒張壓降低20 mmHg)，則判定為DCAN；根據(jù)患者是否繼發(fā)DCAN將100例患者分為發(fā)生組與未發(fā)生組。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 100例老年T2DM患者繼發(fā)DCAN 46例(46.00%)。發(fā)生組HbA1c、血尿酸、TNF-α水平高于未發(fā)生組，C肽水平低于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；見表1。

表1 兩組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較〔n(%)〕

2.2老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的單項(xiàng)回歸分析 將老年T2DM患者繼發(fā)DCAN情況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，將結(jié)果2.1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入作為自變量(均為連續(xù)變量)，經(jīng)單項(xiàng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，HbA1c高水平、血尿酸高水平、TNF-α高水平是老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)，C肽高水平是老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的保護(hù)因素(OR<1，P<0.05)。見表2。

表2 老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的單項(xiàng)回歸分析

2.3老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的多元Logistic回歸分析 將老年T2DM患者繼發(fā)DCAN情況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，將2.1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量〔將P值放寬至<0.1，合并高血壓符合要求(賦值1=有，0=無)〕納入作為自變量，建立多元Logistic回歸模型結(jié)果顯示，HbA1c高水平、血尿酸高水平、TNF-α高水平是老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)，C肽高水平是老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的保護(hù)因素(OR<1，P<0.05)。見表3。

表3 老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的多元Logistic回歸分析

3 討 論

DCAN的發(fā)生主要是由于交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)系統(tǒng)協(xié)調(diào)作用的改變，引起神經(jīng)元功能障礙，導(dǎo)致心率、血壓、心輸出量異常，影響患者預(yù)后〔6〕。居悅俊〔7〕研究中92例T2DM患者DCAN發(fā)生率為41.30%。本研究結(jié)果略高于上述研究，考慮主要是由于本研究納入患者均為老年患者，合并基礎(chǔ)性疾病較多，更容易發(fā)生DCAN。因此，分析老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的影響因素，并采取積極的治療干預(yù)措施，對(duì)降低DCAN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、改善患者預(yù)后具有重要意義。

本研究經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，HbA1c高水平、血尿酸高水平、TNF-α高水平是老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的危險(xiǎn)因素，C肽高水平是老年T2DM患者繼發(fā)DCAN的保護(hù)因素。逐個(gè)分析原因，(1)HbA1c：HbA1c水平反映患者8～12 w的平均血糖水平，HbA1c水平升高表示患者近期內(nèi)血糖水平偏高，高血糖水平可通過激活代謝旁路，引起機(jī)體內(nèi)山梨醇大量蓄積，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)內(nèi)膜造成破壞，導(dǎo)致DCAN〔8〕。此外，高血糖水平可激活蛋白激酶C，促進(jìn)心臟血管收縮，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜血流量降低，引起血管-神經(jīng)缺血，而自主神經(jīng)纖維缺氧耐受性與部位有關(guān)，副交感神經(jīng)前纖維缺氧耐受性較差，在發(fā)生血管-神經(jīng)缺血后，副交感神經(jīng)易發(fā)生腫脹、壞死，進(jìn)而影響神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)功能，增加DCAN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔9〕。對(duì)此建議臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)T2DM患者血糖水平、HbA1c水平的監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)HbA1c水平異常升高，應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)的治療措施，如嚴(yán)格控制患者飲食，或調(diào)整口服藥物種類、劑量，增加胰島素用量等，以控制患者血糖水平，降低HbA1c水平，有利于減少DCAN的發(fā)生。(2)C肽：C肽水平升高可激活鈉-鉀-三磷酸腺苷酶，并促使一氧化氮合成酶釋放，進(jìn)而改善神經(jīng)細(xì)胞活性，并增強(qiáng)紅細(xì)胞變性能力，改善神經(jīng)細(xì)胞缺血，降低DCAN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔10〕。C肽水平升高還能夠發(fā)揮胰島素樣作用，降低患者血糖水平，減少山梨醇生成，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞〔11〕。此外，C肽水平升高可促進(jìn)神經(jīng)纖維再生，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，有利于恢復(fù)T2DM患者神經(jīng)細(xì)胞功能，進(jìn)而減少DCAN的發(fā)生，延緩DCAN的進(jìn)展〔12〕。因此，臨床可對(duì)T2DM患者C肽水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)發(fā)現(xiàn)C肽水平異常降低的患者，可使用胰高血糖素樣肽-1類似物，如艾塞那肽、利拉魯肽等，改善患者C肽水平，有利于降低T2DM患者繼發(fā)DCAN的風(fēng)險(xiǎn)。(3)血尿酸：當(dāng)血尿酸水平升高后，可加重T2DM患者糖脂代謝異常，并導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶在動(dòng)脈壁大量沉積，損傷心血管內(nèi)膜，同時(shí)高水平血尿酸還會(huì)通過陰離子通道對(duì)血管平滑肌產(chǎn)生作用，激活有絲分裂原蛋白激酶，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，引起血管狹窄，影響神經(jīng)細(xì)胞血供〔13〕。血尿酸水平升高后還會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，引起神經(jīng)細(xì)胞缺血、缺氧，引起DCAN的發(fā)生〔14〕。此外，尿酸鹽可對(duì)血小板產(chǎn)生刺激，激活機(jī)體的凝血機(jī)制，增加血液黏稠度，進(jìn)而減緩血流速度，導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)一步影響細(xì)胞供血，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，增加DCAN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔15〕。因此，臨床針對(duì)血尿酸水平異常升高的T2DM患者，可根據(jù)患者病情使用促尿酸排泄藥物，如苯溴馬隆、苯碘達(dá)隆等，或聯(lián)合使用中藥制劑，降低患者血尿酸水平，有利于減少DCAN的發(fā)生。(4)TNF-α：TNF-α水平升高后可對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖產(chǎn)生促進(jìn)作用，并刺激核因子-κB途徑，抑制一氧化氮合成酶的釋放，進(jìn)而對(duì)心血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，引起繼發(fā)性DCAN的發(fā)生〔16〕。TNF-α水平升高可導(dǎo)致脂肪分解加速，使游離脂肪酸增多，進(jìn)而導(dǎo)致患者脂代謝紊亂，引起并加重動(dòng)脈粥樣硬化，增加DCAN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔17〕。此外，TNF-α升高可促進(jìn)絲裂原活化蛋白激酶激活，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能異常，并促使神經(jīng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致DCAN的發(fā)生〔18〕。因此，臨床可早期檢測(cè)T2DM患者血清TNF-α水平，對(duì)TNF-α異常升高的患者，可使用α-硫辛酸保護(hù)患者神經(jīng)阻滯，減輕末梢神經(jīng)損傷，或聯(lián)合使用中藥制劑，降低患者TNF-α水平，改善患者神經(jīng)功能。

綜上，老年T2DM患者繼發(fā)DCAN可能受HbA1c、血尿酸、C肽及TNF-α水平的影響，臨床可根據(jù)上述因素采取相應(yīng)的治療干預(yù)措施，以降低DCAN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。