申艷方 李衛(wèi)萍 杜菊梅 顏江 梁風俊 王茹 丁天紅
(陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000)
腦動脈粥樣硬化癥通常涉及顱內(nèi)動脈,包括由顱骨和硬腦膜包裹的動脈,以及位于蛛網(wǎng)膜下腔的動脈,年齡,高血壓和糖尿病是顱內(nèi)動脈粥樣硬化的獨立危險因素[1]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化可導致血栓栓塞伴有或不伴有低灌注,導致短暫或永久性腦缺血事件,臨床常表現(xiàn)為眩暈、頭痛、記憶力減退及睡眠障礙等[2]。目前對于腦動脈硬化癥的治療主要基于抗血小板、調(diào)控血壓和降膽固醇藥物的使用,以及顱內(nèi)血管成形術(shù)或支架置入術(shù)等。銀杏酮酯滴丸是一種中藥制劑,廣泛用于缺血性心腦血管疾病患者的臨床治療,如穩(wěn)定型心絞痛和中風等,其主要通過活血化淤以達通竅、逐瘀之功效[3]。本文主要通過銀杏酮酯滴丸治療腦動脈硬化癥最常見的臨床癥狀眩暈,觀察其臨床療效與患者受益情況。
1.1研究對象 患者入選自我院2019年1月—2019年12月期間收治的門診住院動脈硬化癥的患者40名,按隨機數(shù)字表分為治療組20名,陽性藥物對照組20名,其中男性22例,女性18例,年齡45~70歲,平均(60.47±6.10)歲。兩組患者在性別、年齡、基礎(chǔ)病、病程方面差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性(P>0.05)。入選患者簽署知情同意,經(jīng)過我院倫理委員會批準臨床研究。
1.2診斷標準 腦動脈硬化診斷標準參照全國第三屆神經(jīng)精神學術(shù)會議輕度腦動脈硬化癥和腦動脈粥樣硬化篩查與診療(2014版)擬定[4]:①頸動脈超聲發(fā)現(xiàn)CIMT增厚,斑塊形成;或頸動脈超聲及TCD發(fā)現(xiàn)血管狹窄或閉塞等腦動脈粥樣硬化表現(xiàn);②影像學檢查(CTA/MRA/DSA/MRI)可見腦動脈硬化改變;③年齡在45歲以上;④初發(fā)高級神經(jīng)活動不穩(wěn)定的癥狀及/或腦彌漫性損害癥狀;⑤眼底動脈硬化Ⅱ級以上;⑥主動脈增寬;⑦顳動脈或橈動脈較硬等外周動脈硬化征或有冠心病;⑧神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征,如深反射不對稱、掌頜發(fā)射陽性及/或吸吮反射陽性;⑨血清膽固醇增高;⑩排除其他腦疾病。滿足1、2項至少一項,且具備3~10項中的五項或五項以上可診斷。中醫(yī)血瘀證辨證標準參考《中藥新藥治療腦動脈硬化癥的臨床研究指導原則》(第二輯)制定[5]。主癥:頭暈、目眩;次癥:頭痛、耳鳴、失眠、健忘、手足麻木;舌象:舌質(zhì)暗或紫暗,或有瘀點瘀斑,或舌脈粗張;脈象:脈澀或無脈,或沉弦、弦遲。主癥必備,兼具次癥2項或2項以上,并結(jié)合舌脈可診斷。
1.3納入標準 ①符合輕度腦動脈硬化癥診斷標準并伴有眩暈癥狀者;②符合血瘀證中醫(yī)辨證標準;年齡45~70周歲,性別不限;③近期無生育計劃(育齡期開始前72 h內(nèi)尿妊娠試驗陰性),并同意在研究期間采取有效的非藥物避孕措施者;④同意參加本臨床試驗并簽署知情同意書者。
1.4排除標準 ①其他原因?qū)е碌难?,包括非血管性前庭中樞眩暈、良性陣發(fā)性位置性眩暈、前庭神經(jīng)元炎、迷路炎、梅尼埃病、顱內(nèi)腫瘤引起的眩暈、前庭偏頭痛性眩暈、低血壓或高血壓所致的眩暈等;②合并心衰,晚期腫瘤血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(如有癲癇病史)或其他系統(tǒng)嚴重或進行性疾病者;③合并嚴重肝腎疾病或肝腎功能檢查異常者(ALT、AST≥正常上線1.5倍,Cr>正常上線);④高血壓控制不理想,經(jīng)系統(tǒng)降壓治療血壓仍>140/90mmHg的患者;⑤合并其他需要服用與試驗功能主治類似藥物治療的惡疾病患者;⑥合并有神經(jīng)、精神疾患而無法合作者;⑦懷疑或的確有酒精、藥物濫用史者;⑧妊娠、哺乳期婦女或近期有生育計劃著;⑨入選前3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者;過敏體質(zhì)、對觀察物或組分過敏者;過敏體質(zhì)、對觀察物或其組分過敏者。
1.5治療方法
1.5.1藥物 銀杏酮酯滴丸,規(guī)格:每丸含銀杏酮酯10mg,生產(chǎn)批號:20180908,由浙江九旭藥業(yè)有限公司生產(chǎn);銀杏酮酯滴丸模擬劑,與銀杏酮酯滴丸外觀一致,但不含有效成分,由浙江九旭藥業(yè)有限公司生產(chǎn),用法同上;腦心清片,規(guī)格:每片重0.41g含柿葉提取物50mg,生產(chǎn)批號:F18A004,,由廣州白云山頜記黃埔中藥有限公司生產(chǎn);腦心清片模擬劑,與腦心清片外觀一致,但不含有效成分,由浙江九旭藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。
1.5.2給藥方案 治療組:①銀杏酮酯滴丸,口服,一次4丸,一日3次;②腦心清片模擬劑,口服,一次3片,一日3次。對照組:①腦心清片,口服,一次3片,一日3次;②銀杏酮酯滴丸模擬劑,口服,一次4丸,一日3次。療程均為連續(xù)用藥6 w。
1.6觀測指標 ①主要療效指標:治療前,及治療后2 w、4 w、6 w的血瘀證中醫(yī)證候療效評價。臨床控制:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,癥候積分減少≥95%;顯效:癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%;有效:癥狀、體征有好轉(zhuǎn),癥候積分減少≥30%;無效:癥狀、體征均無明顯改善或加重,癥候積分減少<30%。計算公式為[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%,中醫(yī)癥候控制率=(臨床控制+顯效+有效)÷總病例數(shù)×100%。②次要療效指標:眩暈障礙量表(dizziness handicap inventory,DHI)治療前及治療后2 w、4 w、6 w的變化;眩暈癥狀嚴重程度(Visual Analog Scale,VAS)治療前及治療后2 w、4 w、6 w的變化,眩暈癥狀嚴重程度采用眩暈數(shù)字評價量表,用0~10代表不同程度的眩暈。0表示無眩暈,10表示非常嚴重的眩暈。評定進24 h內(nèi)發(fā)生的最嚴重眩暈;加利福尼亞大學(University of California at Los Angeles,UCLA)眩暈調(diào)查問卷治療前及治療后2 w、4 w、6 w總分的變化。③不良反應處理:觀察患者用藥期間是否出現(xiàn)不良反應,輕度病人可以忍受時,不影響繼續(xù)治療,不需要特別處理,對病人康復無影響;中度病人難以忍受時,需停藥處理;中毒危急病人生命時應立即停藥并做緊急處理。
2.1受試者過程及不良反應 受試者在試驗期間依從試驗方案、試驗期間未出現(xiàn)服用禁止藥物、服用受試藥物數(shù)量在85%~120%,期間治療組自行脫落2例,陽性藥物對照組自行脫落1例。治療組有2例出現(xiàn)胃腸道反應,囑飯后服用后癥狀消失。
2.2兩組治療前后血瘀證中醫(yī)證候療效比較 治療前治療組與陽性藥物對照組相比,血瘀證癥候積分無明顯差異(P>0.05),但在治療后2 w至6 w后,與陽性藥物對照組同期相比,治療組癥候積分顯著降低(P<0.01),見表1。
表1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分的比較分)
2.3兩組治療前后中醫(yī)臨床療效的比較 治療組在治療后6 w與陽性藥物對照組的臨床療效無統(tǒng)計學差異(P>0.05),代表觀察與陽性藥物在臨床治療中同樣有效,見表2。
表2 兩組治療前后中醫(yī)臨床療效的比較[n(%)]
2.4兩組治療前后DHI、VAS、UCLA的比較 治療組治療前與治療后2,4,6 w比較,DHI、VAS、UCLA評分均有所升高(P<0.05),與陽性藥物對照組同期相比,治療組各評分也均有所升高(P<0.05),見表3。
表3 兩組治療前后DHI、VAS、UCLA比較分)
中醫(yī)認為血瘀是導致眩暈的重要原因?!夺t(yī)宗金鑒》曰:“瘀血停滯,神迷眩運,非純用破血行血之劑不能攻逐蕩平之?!比绻丘鲅铚l(fā)為眩暈,必須運用破血活血行血的藥物才能將堵塞之路暢通,故兩者均可用活血化瘀法治療。銀杏葉味甘、苦、澀,性平,歸心、肺經(jīng),具有活血化瘀、通絡(luò)止痛、斂肺平喘、澀腸止瀉、化濁降脂等功效。
銀杏酮酯滴丸是第五代銀杏葉制劑,其有效成分總黃酮及銀杏內(nèi)酯,具有較強的活血化瘀作用,有活血化瘀通絡(luò),能直接進入血液循環(huán),改善微循環(huán)的作用[6-7]。現(xiàn)代研究顯示:黃酮有降血脂、抑制血栓、降壓等作用[8-9];銀杏內(nèi)酯具有抗氧化、抗輻射的作用[10]。銀杏內(nèi)酯也是血小板活化因子(Platelet-Activating Factor,PAF)受體拮抗劑[11],PAF是一種磷脂介質(zhì),參與許多心血管病理生理過程,如動脈粥樣硬化、腦梗死、心臟缺血再灌注損傷及休克綜合征等,PAF受體拮抗劑可以促進血小板的活化,易致血栓的形成,對腦缺血及腦炎癥性、應激反應損傷起保護作用[12-15]。賈應勃等[16]研究表明銀杏酮酯滴丸可以通過抗血小板,改善血液黏稠度等改善頸椎源性的基底動脈受壓引起的頭部眩暈,臨床效果明顯。郭瑩等[17]研究顯示:銀杏酮酯微丸可能通過增加局部血流、抑制iNOS活力表達對腦缺血神經(jīng)元具有保護作用。
臨床研究表明銀杏酮酯滴丸可增加腦部血流量,降低外周血管阻力,從而改善微循環(huán),降低血液高黏滯性及纖維蛋白水平[18-20]。因此我們認為腦動脈硬化癥因低灌注及腦缺血引起的眩暈,可通過銀杏酮酯滴丸抗血小板形成,改善腦動脈供血,從而改善眩暈給患者帶來的生活及社交方面的不便,提高患者的生活質(zhì)量。
本研究結(jié)果顯示,銀杏酮酯滴丸能夠明顯降低患者血瘀證的證候積分,改善DHI、VAS、UCLA的評分,達到很好的臨床療效。此外銀杏酮酯滴丸不良反應發(fā)生率低,安全性良好,用于治療腦動脈硬化癥引起的眩暈療效顯著,依從性和安全性較高,值得在臨床實行推廣。