基于腸道菌群對中醫(yī)藥防治H型高血壓的理論探討*

郝軒 張軍茹

(1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710000)

最新數(shù)據(jù)顯示我國高血壓患病率高達27.9%，治療率僅占高血壓人群的45.8%，控制率僅16.8%[1]。而H型高血壓人數(shù)在我國高血壓人數(shù)中所占比例高達75%，這個數(shù)據(jù)或許在我國農(nóng)村地區(qū)更高[2]。因此，提升H型高血壓的控制率就是提高高血壓總體控制率，以及降低由高血壓引起的心腦血管疾病發(fā)生率，治療H型高血壓是治療高血壓的關(guān)鍵。近來腸道菌群(Gut Microbiota，GM)與人類疾病的關(guān)系備受關(guān)注，GM的失衡不僅影響人體的營養(yǎng)代謝和免疫調(diào)節(jié)，而且直接或間接影響部分疾病的發(fā)生和發(fā)展[3]。研究發(fā)現(xiàn)GM與高血壓的關(guān)系密切，并闡述了其升壓機制[4]。而中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)GM方面具有獨特優(yōu)勢，中醫(yī)多認為H型高血壓多由脾胃虧虛、痰濕壅盛所致，故多以健脾化濕為法論治，這與現(xiàn)代GM的失衡不謀而合[5]。本文擬提出運用中醫(yī)藥改善GM來防治H型高血壓，為降低H型高血壓的發(fā)生率提供新思路。

1 H型高血壓與GM的現(xiàn)代醫(yī)學研究進展

1.1H型高血壓的相關(guān)研究 2016年《H型高血壓診斷與治療專家共識》對H型高血壓的診斷進行明確的定義：即成人空腹血漿同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)≥10 μmol·L-1的原發(fā)性高血壓，稱為H型高血壓[6]。在《中國高血壓防治指南2010》將Hcy ≥10 μmol·L-1列為影響高血壓患者發(fā)病和預(yù)后的重要因素之一[7]。而Hcy主要以原型排出體外或經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)，其在體內(nèi)蓄積多見于后者發(fā)生障礙。Hcy代謝途徑主要包括以下兩種途徑：①再甲基化途徑—Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下變?yōu)榈鞍彼?，該途徑需要葉酸和維生素B12的參與；或以甜菜堿作為甲基供體，在甜菜堿—Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶作用下成為蛋氨酸；②轉(zhuǎn)硫化途徑—Hcy與絲氨酸在胱硫醚β合酶的催化下轉(zhuǎn)變?yōu)殡琢蛎?，再由?胱硫醚催化成半胱氨酸等，此途徑對維生素B6較為依賴[8]。以上代謝途徑任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題均會導致Hcy升高，其中輔助因子維生素B6、維生素B12和葉酸的缺乏其中一種都會引起Hcy代謝發(fā)生障礙，導致血Hcy水平升高。

Hcy確切升血壓的機制尚不明確，目前主要認為其通過影響氧化應(yīng)激、刺激平滑肌增生、對腎血管的影響等引起舒張血管的物質(zhì)生成減少、血管管腔狹窄或水鈉潴留等引起血壓的升高。在針對Hcy的研究發(fā)現(xiàn)，其一，Hcy增加微血管內(nèi)皮細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的活性和表達，正常情況下，在血管基底膜中MMPs與NO具有協(xié)同作用，但在高同型半胱氨酸血癥和氧化還原應(yīng)激時，MMPs被激活并生成酪氨酸和精氨酸的硝基衍生物，精氨酸的硝基衍生物反過來成為內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的競爭性抑制劑，從而降低NO的生物利用度，導致血管順應(yīng)性減低，外周阻力增加[9]；其二，Hcy誘導的活性氧使血管平滑肌細胞脫分化成具有高增殖率和分泌性表型細胞，除此之外還通過非活性氧途徑誘導血管平滑肌細胞增殖，使血管管腔狹窄，加重體循環(huán)阻力[10]；其三，血Hcy增高引起血管平滑肌增殖的同時，也會導致腎臟血管的動脈粥樣硬化，以及可直接作用于腎小球系膜細胞誘導其硬化，引起腎損傷，腎小球濾過率降低，導致水鈉潴留，體循環(huán)血流量增加，血壓升高[11]。

Hcy在體內(nèi)增多不僅對血壓有影響，而且會增加心腦血管疾病發(fā)病風險。對高血壓患者伴血Hcy水平升高者需密切關(guān)注，及早干預(yù)以防止心腦血管疾病的發(fā)生，所以針對H型高血壓的治療必須得到重視。

1.2GM與H型高血壓的相關(guān)研究

1.2.1腸道菌群 Eckburg等[12]利用宏基因組學將GM分為6大類，其中有兩大類為主要優(yōu)勢菌群，即厚壁菌門(F)和擬桿菌門(B)。厚壁菌門主要由梭狀芽孢桿菌組成，它們在維持和保護結(jié)腸上皮中起到很好的作用。F/B的大小可以判斷GM紊亂程度[13]。GM參與人體營養(yǎng)代謝、免疫調(diào)節(jié)等生理病理過程，直接或間接的影響著人類的健康，甚至參與某些疾病的發(fā)生、發(fā)展。

1.2.2GM與Hcy的關(guān)系 GM不僅能幫助宿主代謝部分能量，而且參與宿主的營養(yǎng)物質(zhì)吸收，甚至影響宿主的基因，故被稱為“第二基因組”。目前已知大腸微生物群可以合成一些水溶性維生素，包括葉酸、B6、B12等。其中葉酸多由人體有益菌中的雙歧桿菌和長雙歧桿菌合成[14]，經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)，GM合成葉酸的量約為從食物中吸收葉酸量的1.5倍，可以看出GM合成的葉酸量對人體生理代謝產(chǎn)生重要的影響[15]；在人體菌群中脆弱桿菌、普雷沃特氏菌、長雙歧桿菌等具有合成維生素B6的生物合成途徑[16]；維生素B12被認為是GM調(diào)節(jié)劑[17]，可以由脆弱桿菌、普氏桿菌等菌群合成，其合成的維生素B12可以直接被大腸吸收并分布全身，吸收機制尚不清楚[16]，人體內(nèi)一些細菌似乎也需要維生素B12，可能與宿主之間存在競爭關(guān)系，迄今為止，關(guān)于GM與維生素B6、B12的關(guān)系研究較少[18]。所以GM的失調(diào)對葉酸和維生素的合成與吸收產(chǎn)生重要影響，進而使Hcy在體內(nèi)的代謝途徑發(fā)生障礙。所以人體需要通過主動補充或調(diào)節(jié)GM，以維持體內(nèi)葉酸、維生素B6以及維生素B12的含量，以降低體內(nèi)過多的Hcy水平。

1.2.3GM代謝產(chǎn)物對血壓的影響 GM主要代謝產(chǎn)物有短鏈脂肪酸(SCFA)和三甲胺-N-氧化物(TMAO)，前者為人體有益菌產(chǎn)生對人體有益，而后者在GM失調(diào)時會生成增多，引起炎癥、粥樣斑塊形成和血壓變化[19]。SCFA中最重要的是丙酸、丁酸、醋酸。丙酸可以減輕心肌肥大、纖維化，主動脈粥樣硬化病變以及全身炎癥，從而保護心臟免受高血壓心臟損害和主動脈粥樣硬化的影響；丁酸一直被認為是重要的能量來源，可以使結(jié)腸細胞增殖，有助于維持健康的腸道屏障，防止病原菌增殖[4]；研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者存在腸道炎癥和通透性增加，而在小鼠盲腸灌注醋酸后可以防止上皮炎癥的發(fā)生[20-21]。Ufnal Marcin等[22]通過給小鼠輸注TMAO和Ang-II，發(fā)現(xiàn)TMAO可作用于Ang-II，而增加其升壓效果，從而導致血壓升高，給予小鼠單純輸注Ang-II，升壓效果只有5 d左右，而給予小鼠輸注Ang-II的同時輸注TMAO其升壓效果可持續(xù)存在；實驗證明，增加小鼠體內(nèi)TMAO水平，會使小鼠血管斑塊較前明顯增大；使心血管不良事件及遠期預(yù)后不良風險大大提高[23-24]。在動物實驗中，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠以及鹽敏感型高血壓大鼠與非高血壓大鼠的GM有所不同，兩種高血壓大鼠均出現(xiàn)產(chǎn)生乙酸鹽和丁酸鹽的細菌數(shù)量減少，產(chǎn)生乳酸的細菌數(shù)量增多，而與非高血壓大鼠相反；還發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠的F/B值較非高血壓大鼠高出5倍，其中放線菌門含量更高[25-26]。在人類高血壓患者中存在相同的結(jié)論。一項對41名健康對照組、56例高血壓前期(PHTN)和99例高血壓(HTN)受試者的GM的生物豐富度和多樣性的研究發(fā)現(xiàn)，PHTN和HTN組中的腸桿菌和克雷伯氏菌增多，以及他們的代謝產(chǎn)物具有明顯特征，而在對照組中不具備這些特征；并且發(fā)現(xiàn)，PHTN與HTN組的菌群特性基本相似，其兩組中普氏桿菌和梭桿菌比例較高，而健康組中所富含類桿菌和雙歧桿菌等有益菌屬，在其他兩組的比例反而下降[27]。另一項針對94名高血壓和94名健康體檢者的臨床觀察實驗得出的結(jié)論與此相同，發(fā)現(xiàn)高血壓組的有益菌屬類桿菌和雙歧桿菌含量明顯低于健康組，而直腸真細菌數(shù)量增加，且收縮壓和舒張壓均高于健康組[28]。

目前尚無直接證據(jù)表明GM與H型高血壓之間的關(guān)系。本文通過目前研究現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)GM的失調(diào)會影響對胃腸道對維生素的吸收，進而導致Hcy的代謝障礙，且在高血壓人群中也存在GM紊亂。

2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)GM干預(yù)高血壓的研究進展

2.1中醫(yī)關(guān)于高血壓的理論 高血壓屬于中醫(yī)“眩暈病、頭痛病”等范疇。在臨床證型研究中發(fā)現(xiàn)，H型高血壓存在肝陽上亢、陰虛陽亢、痰濕壅盛、陰陽兩虛等癥候。解天驍?shù)萚29]針對H型高血壓的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，其中醫(yī)證型的分布與非H型高血壓有所不同，主要為痰濕壅盛和陰虛陽亢證。莊微等[30]對220例H型高血壓患者進行臨床辯證分析，其中以痰濕壅盛證型為主，且痰濕壅盛證患者的血Hcy水平較其他組明顯升高。

現(xiàn)代中醫(yī)認為痰濕壅盛型H型高血壓由內(nèi)因和外因共同致病。內(nèi)因以脾胃腎等臟腑虧虛為主，腎為先天之本，腎精不足腦髓不能充養(yǎng)，加之后天脾胃氣虛致水谷運化功能失司，水谷不能補益腦髓，則見眩暈，脾胃虛還可致小腸泌別清濁功能減退，影響水谷精微物質(zhì)吸收。從現(xiàn)代醫(yī)學角度看，脾、胃、小腸等臟腑功能減退，可能影響維生素等營養(yǎng)物質(zhì)吸收，從而影響Hcy的代謝。外因則多由情緒因素、飲食不節(jié)、久病勞倦等因素引起，與痰、濕、瘀等病理因素有關(guān)。加之當今社會物質(zhì)豐富，人們多飲食不節(jié)，喜食肥甘厚膩之品，《素問·奇病論》中談到“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿”，肥甘之品在體內(nèi)凝聚成痰濕，痰濕壅滯中焦脾胃，中焦脾胃乃氣機之樞紐，致氣機升降失常，發(fā)為眩暈?！端貑枴け哉撈分赋觥帮嬍匙员叮c胃乃傷”，脾胃負擔過重，我國是飲酒大國，進一步加重痰濕內(nèi)生。痰濕內(nèi)生，影響脾胃運化水飲的功能，則使臟腑氣化后多余的水液不能下輸至膀胱，影響人體代謝產(chǎn)物的排除。現(xiàn)代中醫(yī)認為Hcy屬于人體的代謝產(chǎn)物，其排泄減少，則會引起體內(nèi)Hcy的蓄積，從而進步一提升了H型高血壓的患病率。

2.2單味中藥及其提取物調(diào)節(jié)GM 目前尚無直接證據(jù)表明中藥可以通過調(diào)節(jié)GM改善H型高血壓，但多通過單向報道證實中藥存在調(diào)節(jié)GM和降Hcy和降壓的作用。韓聰?shù)萚31-32]通過黃芪-丹參藥對干預(yù)自發(fā)性高血壓大鼠，發(fā)現(xiàn)其可回調(diào)自發(fā)性高血壓大鼠GM結(jié)構(gòu)組成、豐富度及多樣性；其后發(fā)現(xiàn)黃芪-丹參主要通過影響高血壓大鼠體內(nèi)花生四烯酸代謝、色氨酸代謝以及類固醇激素的生物合成等來降低血壓，這些物質(zhì)已知與高血壓的形成有關(guān)。丹參提取物丹參多酚酸常用于心腦血管疾病，項廣宇[33]臨床觀察發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸對缺血性卒中患者的血Hcy水平有明顯降低作用。由黃芪提取物制成的黃芪注射液在臨床數(shù)據(jù)觀察發(fā)現(xiàn)可有效降低妊娠高血壓患者Hcy水平[34-35]。陳明亮[36]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過重塑GM結(jié)構(gòu)，使小鼠體內(nèi)乳酸桿菌和雙歧桿菌含量增加，從而影響腸道膽汁酸水解酶活性，促進膽汁酸在腸道的分解代謝；并給予小鼠灌胃白藜蘆醇可降低小鼠血漿TMAO的水平。任亞浩等[37]通過觀察白藜蘆醇對D-半乳糖誘導的小鼠血清Hcy水平的影響，發(fā)現(xiàn)不同劑量白藜蘆醇能夠預(yù)防D-半乳糖誘導的小鼠血清Hcy水平升高，且能夠具有一定抗衰老作用。周志宏等[38]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過ACE2-Ang1-7-Mas軸降低AngII的含量，以降低體內(nèi)氧自由基形成以及減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而使血壓下降。在亓英姿等[39]研究中發(fā)現(xiàn)中等劑量的杜仲-刺蒺藜不僅具有良好的降壓、調(diào)節(jié)水代謝等作用，而且可以維持GM的多樣性、維持菌群間協(xié)同作用，有利于GM的平衡。吳東兒等[40]從杜仲提取的活性成分松脂醇二葡萄糖苷有效的抑制Hcy造成的血管損傷，改善內(nèi)皮功能，有效的降壓。Phillips等[41]發(fā)現(xiàn)刺蒺藜提取物能夠降壓且具有擴血管作用。決明子提取物也被證明對產(chǎn)氣莢膜梭菌和大腸桿菌的生長有較強的抑制作用，而對雙歧桿菌表現(xiàn)出促生長作用[42]。葉泉英等[43]用決明子提取物干預(yù)N-硝基-L精氨酸甲酯誘導的高血壓大鼠，N-硝基-L精氨酸甲酯與Hcy引起的精氨酸硝基衍生物活性相似，均可與eNOS競爭性結(jié)合，導致NO缺乏引起血管收縮和高血壓，給予大鼠灌胃決明子提取物，發(fā)現(xiàn)其顯著降低了高血壓大鼠肝臟和腎臟中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，從而顯示出明顯降壓效果。孫嵐萍等[44]對中藥治療Hcy進行組藥分析，得出黃芪、茯苓、丹參、天麻、川芎為常用的五種降Hcy中藥，這對于運用中藥調(diào)節(jié)GM防治H型高血壓提供了用藥思路。

2.3復(fù)方制劑調(diào)節(jié)GM 復(fù)方制劑配合降壓藥治療H型高血壓不僅可以使血壓進一步下降，而且可以降低患者血Hcy水平[45]。有報道發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方制劑通過改善GM，調(diào)節(jié)機體免疫和代謝影響心血管疾病[46]。周俊怡等[47]給予健康大鼠灌胃黃連解毒湯7 d后，發(fā)現(xiàn)其可顯著降低健康大鼠放線菌門和厚壁菌門細菌所占的比例，放線菌能產(chǎn)生豐富的生物活性物質(zhì)，被認為是新抗生素的主要來源。其組成中的黃芩、黃連也被證實具有調(diào)節(jié)GM作用[48]。張志偉等[49]給予自發(fā)性高血壓大鼠灌胃黃連解毒湯6 w后，進行實驗前后指標對比發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯具有降血壓、抗炎、降Hcy的作用。馬曉聰?shù)萚50]通過對自發(fā)性高血壓大鼠的eNOS mRNA、miR-133a的檢測，發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯能升高其表達水平，miRNA能夠調(diào)控血壓水平，對高血壓的發(fā)生與發(fā)展具有重要影響。常用于治療高血壓的經(jīng)典方劑半夏白術(shù)天麻湯、天麻鉤藤飲等復(fù)方制劑，在治療痰濕壅盛型H型高血壓的臨床觀察中具有顯著療效。吳宏華等[51]對H型高血壓患者采用半夏白術(shù)天麻湯加減觀察患者血壓及血Hcy水平，發(fā)現(xiàn)治療前后患者血壓顯著下降，還測得葉酸、維生素B12水平較治療前明顯改善。周倩儀等[52]運用Meta分析發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲聯(lián)合降壓藥療效比對照組收縮壓多下降4.78 mmHg、舒張壓多下降4.32 mmHg。復(fù)方制劑中的天麻被證明具有良好的調(diào)節(jié)GM作用。袁晶等[53]利用Meta分析發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲治療H型高血壓不僅能夠有效降低舒張壓水平，而且能夠降低Hcy水平。華中一等[54]給小鼠喂養(yǎng)鮮天麻提取物，可使小鼠致病菌和條件致病菌豐富度下降、益生菌和潛在益生菌豐富度上升，且能調(diào)節(jié)GM結(jié)構(gòu)。為了系統(tǒng)的梳理現(xiàn)有的研究情況，本文查閱國內(nèi)外的文獻后，對中藥單體及復(fù)方制劑調(diào)節(jié)GM防治H型高血壓的研究作一綜述，見表1，表2，表3。

表1 單味中藥調(diào)節(jié)GM防治H型高血壓研究

表2 中藥提取物調(diào)節(jié)GM防治H型高血壓研究

表3 中藥復(fù)方制劑調(diào)節(jié)GM防治H型高血壓研究

通過以上研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥不僅能夠調(diào)節(jié)GM，而且具有一定降壓和降Hcy作用。目前對于H型高血壓主要依靠降壓藥加葉酸和維生素等藥物治療。但對H型高血壓的防治目前尚無有效的防治方案，而中醫(yī)藥在預(yù)防疾病方面具有獨特優(yōu)勢，所以本文擬提出通過中藥干預(yù)GM，預(yù)防H型高血壓的進一步發(fā)展，以降低心腦血管危害。

3 討論

痰濕壅盛型H型高血壓患者，因心脾兩虛，濕蘊痰濁，痰阻氣血，而引起眩暈、頭痛等癥狀；脾為氣血生化之源，能夠?qū)⑺染⑽詹⑥D(zhuǎn)輸至全身，為維持人體的生命活動提供物質(zhì)基礎(chǔ)，故被稱為“后天之本”，并對養(yǎng)生防病有著重要意義。GM失調(diào)，影響腸道屏障、免疫穩(wěn)態(tài)、物質(zhì)吸收、消化代謝等多系統(tǒng)疾病，其與中醫(yī)中脾的功能相似，故通過中醫(yī)藥以健脾益氣，化痰祛濕為法，治療痰濕壅盛型H型高血壓。根據(jù)藥物的歸經(jīng)、性味和功效，運用中醫(yī)理論知識，靈活多變，隨癥加減。在調(diào)節(jié)GM的同時能夠干預(yù) TMAO，SCFA，等中間代謝產(chǎn)物，也能逆轉(zhuǎn)腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)，提示中藥可能通過腸道代謝的角度干預(yù)高血壓的進展，并且發(fā)現(xiàn)具有一定的降壓作用。這為中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用提供了新的證據(jù)支撐。

近來，中醫(yī)藥在改善GM防治心血管疾病的研究有了一定的進展，尤其在GM與高血壓的研究越來越多。但尚無對H型高血壓患者體內(nèi)的GM進行研究，需要探究GM的失衡是否對維生素和葉酸產(chǎn)生影響，以便對癥治療。中醫(yī)目前對H型高血壓的辨證尚未得到統(tǒng)一的認識，仍需要大量臨床觀察數(shù)據(jù)探索出針對H型高血壓的中醫(yī)證型和中藥方劑，制定個體化治療方案。雖然目前在H型高血壓的研究中發(fā)現(xiàn)某些復(fù)方制劑在降壓同時可以降血Hcy，但就其藥理學作用靶點或調(diào)節(jié)位點尚未得到證實，以及尋找出中醫(yī)藥如何改善GM來影響H型高血壓等，都需要相應(yīng)的動物實驗和臨床觀察數(shù)據(jù)的支持。