姜油酮的現(xiàn)代藥理作用研究進(jìn)展

付加雷

姜(Zingiberofficinale)，別名地辛，是姜科姜屬多年生宿根草本植物。中國早在漢朝就有利用姜祛寒、祛濕、暖胃和加速血液循環(huán)等功能來治病的記載。張仲景《傷寒雜病論》中的112個(gè)藥方，用姜配伍者達(dá)59個(gè)，可見姜在中醫(yī)領(lǐng)域的重要性。姜中含有60多種活性成分，大致可分為揮發(fā)性和非揮發(fā)性兩大類。生姜的揮發(fā)性成分主要是單萜類碳?xì)浠衔锖捅栋胼疲鼈冑x予生姜獨(dú)特的香氣和味道；非揮發(fā)性成分包括姜酚(姜辣素)、姜烯酚、姜酚酮以及姜油酮。姜油酮在新姜中含量很低，主要存在于干姜中，但烹飪或干燥也可通過逆醛醇縮合反應(yīng)將姜酚轉(zhuǎn)化為姜油酮[1]。徐曉青等[2]采用超高效液相色譜法對15份不同炮制溫度和炮制時(shí)間的炮姜樣品中姜油酮含量進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)炮制過程中姜油酮含量隨著溫度升高和時(shí)間延長呈現(xiàn)升高的趨勢。姜油酮[4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丁酮]是一種無毒、價(jià)廉的化合物，具有多種藥理活性，它是姜中刺激性最低的成分。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上來講，姜油酮是香草基丙酮，它是酚醛烷酮基團(tuán)的成員(見圖1)，具有不同的藥理活性(見圖2)，包括抗炎、抗糖尿病、降脂、止瀉、解痙等藥理作用，它還具有促進(jìn)生長、免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)食欲、抗焦慮、抗血栓形成、輻射防護(hù)和抗菌作用。此外，姜油酮具有抑制導(dǎo)致阿爾茨海默癥和許多其他疾病活性氮生成的藥理作用[3]。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，口服或腹膜內(nèi)注射姜油酮后，其所有可用位點(diǎn)側(cè)鏈會(huì)被氧化。姜油酮分解代謝期間發(fā)生葡萄糖醛酸化和硫酸化，生成葡萄糖醛酸化合物和硫酸鹽結(jié)合物，在24小時(shí)內(nèi)從尿液中排泄。本文旨在闡明姜油酮的各種藥理作用。

圖1 姜油酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)[4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丁酮]

圖2 姜油酮的藥理作用

1 姜油酮的抗氧化作用

生姜可以被看作是抗氧化劑的倉庫，具有清除活性氧、自由基、過氧化物和各種其他有害氧化劑的非凡特性。姜中存在的活性成分如姜酚、姜烯酚、 姜油酮等均具有抗氧化活性， 因?yàn)樗鼈兡芤种泣S嘌呤氧化酶，該酶主要參與活性氧的產(chǎn)生。姜油酮不僅能夠降解各種食品輻射分解產(chǎn)生的自由基，還可最大程度減少脂質(zhì)誘導(dǎo)的氧化。Banji等[4]研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮通過防止腸平滑肌的氧化應(yīng)激而提供直接的適應(yīng)性作用。Vaibhav等研究發(fā)現(xiàn)，使用姜油酮可以減少線粒體損傷和脂質(zhì)過氧化作用，并下調(diào)一些促凋亡蛋白，例如Bax、Apaf-1和Caspases 3-9；Rajan等發(fā)現(xiàn)，與抗壞血酸相比，姜油酮具有較高的抗氧化活性；Shin等研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮對由超氧化物和一氧化氮反應(yīng)形成的過氧亞硝酸鹽具有清除作用，后者能引起細(xì)胞和組織損傷；Chung等進(jìn)行了更多的研究以觀察姜油酮的抗氧化性能，發(fā)現(xiàn)姜油酮能夠抑制PPAR和核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)的生物活性[3]。Hemalatha等[5]研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮憑借其抗氧化活性，可以保護(hù)大鼠的心臟免受異丙腎上腺素引起的心肌梗塞的侵害。這些研究發(fā)現(xiàn)充分闡明了姜油酮的抗氧化機(jī)理，說明姜油酮是一種有效的抗氧化劑。

Kabuto等[6]認(rèn)為，可以利用姜的降解自由基和超氧離子的抗氧化特性來預(yù)防帕金森氏病。Kabuto等闡明了姜油酮治療帕金森氏病的機(jī)理，它可以減少紋狀體多巴胺及其各種代謝產(chǎn)物形成[3]。姜油酮有可能被用作治療諸如阿爾茨海默癥和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的有效藥物，歸因于其清除氧化自由基的能力。姜油酮可以抑制活性氧來保持其抗氧化性能。越來越多的研究表明，姜油酮具有強(qiáng)大的清除自由基能力。目前認(rèn)為，自由基反應(yīng)可能是機(jī)體衰老的內(nèi)在機(jī)制之一。抑制自由基過氧化反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，也許是抗衰老的重要途徑。

綜上所述，姜油酮能夠通過不同作用途徑，抑制生物體氧化，清除各類自由基，具有較強(qiáng)的抗氧化作用。從分子結(jié)構(gòu)上看，姜油酮的分子結(jié)構(gòu)上具有酚羥基和羰基結(jié)構(gòu)，是極好的氫或電子供體，由于形成的酚類游離基中間體的共振非定域作用和沒有適合于氧進(jìn)攻的位置，比較穩(wěn)定，不會(huì)引發(fā)新的游離基或者由于鏈反應(yīng)而被迅速氧化，因此具有很強(qiáng)的抗氧化活性。姜油酮有望被開發(fā)成為一種具有抗氧化作用的新藥。

2 姜油酮的抗炎作用

McNeill等[7]認(rèn)為，氧化是各種炎癥性疾病發(fā)病機(jī)理的主要原因，包括癌癥、神經(jīng)元細(xì)胞損傷、出血和敗血性休克。Hsiang等[8]發(fā)現(xiàn)姜油酮通過下調(diào)NF-κB活性和白介素-1β信號(hào)通路來抑制大鼠結(jié)腸炎。Kim等發(fā)現(xiàn)姜油酮不僅能抑制促炎因子NF-κB表達(dá)，還干擾絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路傳導(dǎo)，來發(fā)揮抗炎作用[3]。Kumar等[9]發(fā)現(xiàn)姜油酮對脂多糖誘導(dǎo)的小鼠肝損傷(發(fā)炎)具有保護(hù)作用。楊敏華等[10]發(fā)現(xiàn)姜油酮可通過促進(jìn)Nrf2通路激活抑制肺組織炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，來減輕脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷。

Bashir等[11]研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮可以通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子和抗氧化劑來調(diào)節(jié)佐劑誘導(dǎo)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。Amin等[12]認(rèn)為姜油酮具有強(qiáng)大的抗氧化作用和氨基乙酰丙酸脫水酶調(diào)節(jié)特性，來阻止鉛對肝、腎組織的毒性作用。Wali等[13]發(fā)現(xiàn)姜油酮可以通過減輕脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，來保護(hù)大鼠免受膿毒癥導(dǎo)致的多器官損害。Mehrzadi等[14]發(fā)現(xiàn)姜油酮通過抗氧化和抗炎活性來減輕卡拉膠誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Lee等[15]發(fā)現(xiàn)姜油酮還可以通過抗氧化和抗炎活性來對抗順鉑所致耳毒性。周炫辰[16]發(fā)現(xiàn)姜油酮具有保護(hù)大鼠感音神經(jīng)性耳聾，對抗順鉑耳毒性的作用，其機(jī)制是通過抗氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的作用來實(shí)現(xiàn)。Azam等[17]研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮可以通過清除自由基并增加細(xì)胞內(nèi)抗氧化能力來抑制慶大霉素誘導(dǎo)的腎毒性。Muneeb等[18]發(fā)現(xiàn)姜油酮對糖尿病所致腎病還有一定的治療作用，可通過抗氧化和抗炎作用來改善腎功能。

綜上所述，姜油酮對于結(jié)腸炎、肝炎、急性肺損傷(肺炎)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及順鉑所致的耳毒性都有一定的預(yù)防和治療作用。姜油酮通過清除自由基抗氧化以及抑制炎癥介質(zhì)的釋放，發(fā)揮保護(hù)各類炎癥導(dǎo)致的多器官損害的作用。有了這些研究作為基礎(chǔ)，姜油酮未來的研究和開發(fā)領(lǐng)域更為廣闊，有望成為治療炎性疾病的安全有效藥物。

3 姜油酮的輻射防護(hù)作用

X射線、γ射線、紅外線等形式的放射療法被廣泛使用于患有各種嚴(yán)重疾病(包括癌癥)的患者中[19]。在骨科、婦科、心臟病和呼吸系統(tǒng)疾病的診斷過程中，患者也會(huì)受到放射線的照射。放射療法會(huì)導(dǎo)致暴露于放射線的器官產(chǎn)生氧化應(yīng)激，如引起活性氧的形成，從而損害患者器官并引起應(yīng)激。Rao等研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮可以中和輻射誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧化自由基，對抗輻射誘發(fā)的毒性表現(xiàn)出其強(qiáng)大的輻射防護(hù)作用[3]。Fischer等[20]的研究也提及姜油酮具有輻射防護(hù)作用。Jienny等[21]發(fā)現(xiàn)姜油酮通過抑制p42/44 MAPK和p38 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路來保護(hù)膠質(zhì)干細(xì)胞免受紫外線輻射誘導(dǎo)的損傷。

姜油酮通過其強(qiáng)大的抗氧化能力來中和輻射誘導(dǎo)的活性氧和氧化應(yīng)激。活性氧能引起輻射誘導(dǎo)的凋亡蛋白Bax的活化，加速Bax蛋白表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而Bcl-2蛋白可保護(hù)細(xì)胞免于凋亡[3]。姜油酮輻射防護(hù)作用的機(jī)制是通過減少半胱天冬蛋白酶凋亡介質(zhì)的活化，增加抗凋亡分子(Bcl-2)和減少促凋亡分子(Bax)來有效抑制細(xì)胞程序性死亡，從而達(dá)到輻射防護(hù)的作用。

4 姜油酮的抗癌作用

癌癥是無法控制的細(xì)胞分裂，并且可能在任何年齡、任何時(shí)間出現(xiàn)在身體的任何部位，甚至?xí)D(zhuǎn)移并影響整個(gè)身體。Aggarwal等發(fā)現(xiàn)天然食物和純天然化合物，包括水果、蔬菜、調(diào)料、類黃酮和酚醛酮，因其具有抑制癌癥發(fā)病機(jī)理的能力而備受關(guān)注。

4.1 抗癌作用研究

Vinothkumar等[22]發(fā)現(xiàn)對二甲基肼處理的大鼠補(bǔ)以姜油酮，可顯著降低腫瘤發(fā)生率和異常隱窩病灶的形成，同時(shí)通過調(diào)節(jié)組織脂質(zhì)過氧化水平和抗氧化狀態(tài)發(fā)揮抗癌作用。Su等[23]研究發(fā)現(xiàn)姜油酮可有效增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT116)中促凋亡分子Bax、caspase-9和caspase-3的表達(dá)，并降低抗凋亡分子Bcl-2的表達(dá)，來減少癌細(xì)胞增殖并刺激其細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗結(jié)腸癌作用。徐振華等[24]研究姜油酮聯(lián)合索拉非尼對人肝癌HepG2細(xì)胞遷移和侵襲的影響，發(fā)現(xiàn)其可通過降低HepG2細(xì)胞中MMP-2和MMP-9蛋白表達(dá)來抑制人肝癌細(xì)胞遷移和侵襲能力，且與索拉非尼聯(lián)用效果更佳。CAO等[25]制備了姜油酮微乳給藥系統(tǒng)，能夠提高姜油酮口服生物利用度和抗肝癌效果。QIAN等[26]發(fā)現(xiàn)姜油酮通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase，Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)通路，來抑制人前列腺癌PC-3細(xì)胞增殖。HONG等[27]研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮可以通過誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞中半胱天冬酶依賴性的細(xì)胞凋亡，來預(yù)防7,12-二甲基苯(a)蒽誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)大鼠乳腺癌發(fā)生。Bae等[28]認(rèn)為姜油酮通過抑制腫瘤進(jìn)展期間的MMP-2和MMP-9，表現(xiàn)出其強(qiáng)大的抗腫瘤細(xì)胞血管生成的活性。

4.2 抗癌機(jī)制研究

中醫(yī)藥治療腫瘤具有很大的潛力。姜含有癌癥化療重要作用的天然成分，如一些酚類和烷酮類物質(zhì)，這些物質(zhì)通常具有很強(qiáng)的抗氧化、抗炎、抗癌和抗突變活性[3]。姜中含有的姜油酮等主要抗腫瘤作用成分，其作用機(jī)制主要包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移與分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抗腫瘤血管生成等；所涉及的通路主要包括Hedgehog信號(hào)通路、STAT3信號(hào)通路、Wnt/β-catenin信號(hào)通路、Notch1信號(hào)通路、PI3K/Akt信號(hào)通路、c-Met信號(hào)通路等。

綜上所述，姜油酮對于結(jié)腸癌、肝癌、前列腺癌以及乳腺癌等都有一定的抗癌效果。姜油酮通過增強(qiáng)癌細(xì)胞中促凋亡分子的表達(dá)，并降低抗凋亡分子的表達(dá)，來減少癌細(xì)胞增殖并刺激細(xì)胞凋亡，或者通過抑制腫瘤細(xì)胞中血管的生成，同時(shí)調(diào)節(jié)組織脂質(zhì)過氧化水平和抗氧化狀態(tài)來發(fā)揮抗癌作用。這些研究表明，姜油酮可能是治療人類癌癥的有效藥物之一。

5 姜油酮的降脂作用

Park等[29]研究發(fā)現(xiàn)，減肥植物藥相對于化學(xué)合成藥具有廣泛的應(yīng)用前景。Amin等也認(rèn)為天然物質(zhì)可能產(chǎn)生較小的毒性，并有效地降低食欲，這有助于促進(jìn)體重減輕，從而擺脫超重和肥胖[3]。

姜中的姜油酮具有有效的脂解活性，對于高脂飲食喂養(yǎng)的動(dòng)物，姜油酮可溶解體內(nèi)脂肪。姜油酮還能夠降低卵巢切除的大鼠口服葡萄糖后的血糖水平。Han等研究了姜油酮脂解作用的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)姜油酮可通過增加去甲腎上腺素敏感脂肪酶的活性來介導(dǎo)脂解。Thunchomnang等的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，姜油酮可有效增強(qiáng)脂肪細(xì)胞的基礎(chǔ)脂解和異丙腎上腺素誘導(dǎo)的脂解[3,30]。Vijay等[31]發(fā)現(xiàn)姜油酮對酒精誘導(dǎo)的肝毒性具有降血脂和抗凋亡的潛力。Hemalatha等[32]也發(fā)現(xiàn)姜油酮具有抗高脂血癥、抗肥大和降低異丙腎上腺素誘發(fā)的心肌梗塞的藥理特性。這些研究結(jié)果表明，姜油酮能有效增加去甲腎上腺素誘導(dǎo)的脂解作用和激素敏感性脂肪酶由胞漿向脂肪細(xì)胞脂滴的易位，通過增加去甲腎上腺素在脂肪細(xì)胞中誘導(dǎo)的脂解作用，有效地防止脂肪的存儲(chǔ)，從而達(dá)到降脂的作用。這也為未來開發(fā)價(jià)廉、效著的減肥植物藥提供了新思路。

6 姜油酮的止瀉止吐作用

6.1 止瀉作用研究

一些天然刺激性化合物(如辣椒素)可激活辣椒素受體1非選擇性陽離子通道。姜油酮已被LIU等證實(shí)可引起辣椒素受體1的開放。CHEN等研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮具有抑制大腸桿菌分泌的各種致病性腸毒素的能力。腸毒素在大鼠體內(nèi)外均具有抑制結(jié)腸蠕動(dòng)的作用，Iwami等研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮是姜的刺激性類似物，通過直接作用于結(jié)腸平滑肌而對結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)異常產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[3,33]。以上研究表明，姜油酮是姜的止瀉活性的主要有效成分。此外，CHEN等認(rèn)為姜油酮不僅負(fù)責(zé)生姜的止瀉作用，還能改變細(xì)菌以及宿主細(xì)胞的新陳代謝[3]。

6.2 止吐作用研究

阻礙癌癥患者化療的主要副作用包括惡心和嘔吐。盡管癌癥患者利用化療得到了有效治療，但化療結(jié)束后不久仍表現(xiàn)出嘔吐和惡心等的副作用[34]。姜可以用來對抗化療副作用，并起著良好的止吐效果。Ryan等[35]研究發(fā)現(xiàn)，姜可以作為補(bǔ)充劑在減少與癌癥化療相關(guān)的惡心方面起著重要作用。自古以來，姜就在世界范圍內(nèi)一直被用于治療許多胃腸道疾病。Jin等[36]研究發(fā)現(xiàn)，姜油酮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺受體具有拮抗作用，它是內(nèi)臟傳入神經(jīng)元中5-羥色胺3受體的非競爭性拮抗劑，具有有效的解痙作用。因此，姜油酮是姜中用來對抗化療副作用的主要有效成分，具有良好的止吐效果。

7 結(jié)語

隨著生活方式的改變，人們對健康和營養(yǎng)的意識(shí)增強(qiáng)，再加上天然產(chǎn)物毒副作用少，使用天然產(chǎn)物治療疾病的趨勢正在增加。姜中的姜油酮能夠清除體內(nèi)的自由基并減少氧化應(yīng)激，這種特性有助于對抗許多令人關(guān)注的疾病。此外，姜油酮還是一種免疫刺激劑，具有多種生物學(xué)功能，例如增加呼吸爆發(fā)、吞噬活性和對病原體的抗病性。姜油酮還可以用作出色的開胃劑，并有助于身體的生長和修復(fù)；可下調(diào)炎癥介質(zhì)，減少炎癥和毒性，廣泛用于治療炎癥導(dǎo)致的許多疾病。抗炎特性使姜油酮可以用作肝、腎以及耳等器官的保護(hù)劑。對于姜油酮在臨床方面的應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究。