多發(fā)性骨髓瘤患者并發(fā)腎損害的危險因素及臨床療效分析

程家鳳 張薇薇 鄭茜茜 王曉培

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種常見的漿細胞惡性腫瘤，因惡性漿細胞異常增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白而引起，其發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，可出現(xiàn)貧血、骨質破壞、高鈣血癥、感染、腎損害等[1-2]，其中，腎損害(renal impairment，RI)是新診斷MM患者常見的嚴重并發(fā)癥，發(fā)生率可達20%～50%，其中2%～4%需要透析治療[3-4]。部分MM患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)為腎臟損害，可能導致這部分MM患者的早期誤診，RI對MM患者的預后和生活質量有重要影響。有研究[5]顯示，部分血清標志物如血鈣、尿酸、β2-微球蛋白等與RI的發(fā)生具有相關性，本研究對60例初發(fā)MM患者臨床特征進行回顧性分析，探究MM患者發(fā)生腎損害的危險因素，并通過繪制受試者工作特征(received operating characteristic curve,ROC)曲線評價各指標的預測價值，同時分析不同化療方案對合并RI的MM患者臨床療效的差異及其對預后的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年2月至2021年8月于安徽理工大學附屬醫(yī)院首次確診的MM患者臨床資料，共60例。根據(jù)是否合并RI分為非RI組34例，RI組26例。

納入標準：按國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group, IMWG) MM診斷標準[6]確診為MM的患者。排除標準：①合并可引起腎損害的其他誘因，如藥物等；②存在原發(fā)腎臟疾病；③合并可能引起腎損害的各種原發(fā)性，繼發(fā)性(除mm外)腎臟疾病。

1.2 方法

1.2.1 分期及定義 采用Durie-Salmon(DS)分期體系[7]及國際分期體系(International Staging System, ISS)[8]進行分期。根據(jù)IMWG關于MM相關RI的診斷和處理建議將RI定義為肌酐≥ 176.8 μmol/L 或內生肌酐清除率<40 mL/min。

1.2.2 觀察指標 收集患者初診時臨床資料，包括年齡、性別、實驗室檢查(血尿常規(guī)、血清總球蛋白、血清清蛋白、M蛋白、免疫球蛋白及輕鏈、β2微球蛋白、血清鈣濃度、血尿酸、乳酸脫氫酶、血沉、24 h尿蛋白定量)、影像學檢查(腎臟超聲、CT、MRI、骨掃描等)及骨髓檢查(骨髓細胞學、免疫表型、染色體核型分析)，分析兩組患者各指標是否存在差異。

1.2.3 治療方案 合并RI且在本院接受治療的老年患者(年齡>60歲)22例，按治療方案分為含硼替佐米的聯(lián)合化療組和不含硼替佐米的傳統(tǒng)化療組。其中12例患者接受以硼替佐米為基礎的化療方案，包括VCD(硼替佐米、地塞米松、環(huán)磷酰胺)、PAD(硼替佐米、地塞米松、表柔比星)、PTD(硼替佐米、地塞米松、沙利度安)、BD(硼替佐米、地塞米松)，硼替佐米按1.3 mg/m2皮下注射，第1、4、8、11天應用，有1例為周方案應用。10例采用傳統(tǒng)化療方案，包括TCD(沙利度安，地塞米松，環(huán)磷酰胺)，MPT(馬法蘭，潑尼松，沙利度安),TD(沙利度安，地塞米松)，VAD(長春新堿，表柔比星，地塞米松)，MP(馬法蘭，強的松)。1例患者因腎衰竭行血液透析治療，一療程化療后，患者腎功能部分緩解，停止透析，其他患者腎損傷未達治療標準，未予特殊處理。

1.2.4 療效評估及隨訪 誘導治療3～4個療程后按照中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)[9]進行療效評估，分為完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解，總體反應率為完全緩解率、非常好的部分緩解率、部分緩解率之和。根據(jù)IMWG關于MM相關RI診斷和處理建議[3]將抗骨髓瘤治療后腎臟反應分為完全反應、部分反應和微小反應，總體反應率為完全反應率、部分反應率、微小反應率之和?？偵嫫?overall survival, OS)定義為自確診至患者死亡或末次隨訪的時間間隔。

2 結果

2.1 兩組患者臨床特征比較 60例MM患者包括男性40例、女性20例，中位年齡69.5(37.0，88.0)歲。 DS分期Ⅲ期者在RI組中占88.46%，非RI組中占76.57%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，ISS分期Ⅲ期者RI組占80.76%，非RI組占50.00%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者性別、免疫球蛋白分型、有無血尿、腎臟體積、骨質破壞程度、免疫表型、染色體核型比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 MM患者合并RI組與非RI組一般資料比較

續(xù)表1

兩組患者實驗室檢查資料比較結果顯示，RI組白細胞、血鈣、血尿酸、β2-微球蛋白水平均高于非RI組。見表2。

表2 MM患者合并RI組與非RI組實驗室檢查資料分析

以非RI組為陰性樣本，RI組為陽性樣本，進行ROC曲線分析，白細胞、血鈣、血尿酸、β2-微球蛋白單獨預測MM患者合并RI的曲線下面積分別為0.674、0.679、0.709、0.776，其臨界值分別為白細胞>4.865×109/L，血鈣>2.415 mmol/L，血尿酸>501.0 μmol/L，β2-微球蛋白>7.930 mg/L。見表3、圖1。

表3 MM患者合并RI危險因素ROC曲線分析結果

圖1 白細胞、血鈣、血尿酸、β2-微球蛋白預測MM患者合并RI的ROC曲線

將單因素分析結果P<0.05的指標納入多因素logistic回歸分析，由于DS分期及ISS分期與部分實驗室檢查結果相關，因此未納入多因素分析。多因素分析結果發(fā)現(xiàn)β2-微球蛋白水平升高是MM患者合并RI的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 多發(fā)性骨髓瘤多因素logistic回歸分析

2.2 療效及生存分析 自確診之日起至2021年12月31日，RI組和非RI組中位隨訪時間分別為17.5個月和28個月， RI組中位OS估計值(20.0±5.7)月(95%CI：8.774～31.226)，非RI組中位OS估計值(36.0±4.4)月(95%CI：27.356～44.644)，RI組OS低于非RI組(P<0.05)。見圖2。

圖2 非RI組與RI組患者生存曲線比較

22例老年MM合并RI患者，12例接受含硼替佐米的聯(lián)合化療方案(聯(lián)合化療組)，10例接受不含硼替佐米的傳統(tǒng)化療方案(傳統(tǒng)化療組)，兩組患者中位OS估計值分別為(37.0±17.4)月(95%CI：2.894～71.406)和(10.0±0.8)月(95%CI：8.482～11.518)，兩組OS差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖3。聯(lián)合化療組MM總體反應率為91.67%，RI總體反應率為91.7%，傳統(tǒng)化療組分別為30%、40%，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

圖3 聯(lián)合化療組與傳統(tǒng)化療組患者生存曲線比較

表5 年齡>60歲MM患者合并RI治療反應分析[例(%)]

3 討論

MM是由克隆性漿細胞異常增殖引起的一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，可累及腎臟、心臟、骨骼、造血系統(tǒng)等重要器官，其中腎臟損害是新診斷MM患者常見的并發(fā)癥之一， RI發(fā)生率可達20%～50%[3]，在傳統(tǒng)化療時代，RI的發(fā)生與較差的預后相關，中位生存期僅2年左右[10]，隨著新型抗骨髓瘤藥物如蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑等出現(xiàn)，MM合并RI患者的長期預后有明顯改善，但RI的發(fā)生仍然與早期死亡風險增加有關[11-12]。本研究通過尋找MM患者發(fā)生RI的最佳預測指標、探究不同化療方案對其臨床療效及預后的影響，可為MM合并RI的診斷和治療提供有力的臨床依據(jù)。

本研究中，合并RI的患者初診時白細胞計數(shù)、血鈣濃度、血尿酸、β2-微球蛋白水平較未合并RI的患者明顯升高，ROC曲線分析提示上述指標預測RI發(fā)生的曲線下面積均>0.5，具有較好的臨床預測價值。RI組患者白細胞計數(shù)較未合并RI患者明顯升高，考慮可能與RI組患者免疫功能下降致感染發(fā)生率增加有關。血清鈣水平異常升高與MM患者發(fā)生RI有一定相關性，與國內外研究結果一致[5,13]。血清鈣水平升高可增強腎傳入小動脈收縮能力，導致腎血流量減少，腎小球濾過率降低，從而引起腎前性氮質血癥[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，高鈣血癥引起的腎損傷是可逆的[15]，另一項診斷MM相關性腎損傷的研究結果[5]也顯示，血清鈣水平得到成功控制時，腎功能可得到顯著改善。因此，將血清鈣水平控制在臨界值以下，或許可一定程度上改善MM患者的腎功能損害。本研究發(fā)現(xiàn)，合并RI的MM患者尿酸水平顯著升高。尿酸結晶可沉積于腎小管引起機械性小管阻塞、炎癥發(fā)生，隨時間進展可導致浸潤性小管間質損傷從而引起腎功能損害[16]。已有研究發(fā)現(xiàn)，治療前血尿酸水平升高與MM患者不良預后相關[17]，而RI是MM預后不良特征之一，結合本研究血尿酸對MM患者合并RI的預測價值，在臨床治療中監(jiān)測、控制血尿酸水平是有必要的。β2-微球蛋白是許多血液系統(tǒng)腫瘤尤其是MM腫瘤負荷的血清標志物[18-19]，在MM患者ISS分期中起到重要作用[8]。MM患者惡性漿細胞異常增殖，使β2-微球蛋白合成及分泌增加，而β2-微球蛋白極易透過腎小球濾過膜，因此可較敏感的反應腎損傷。多項研究[5,13,20]顯示，β2-微球蛋白與MM患者發(fā)生RI有相關性，本研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)β2-微球蛋白>7.930 mg/L時發(fā)生RI的風險顯著增加，且為獨立危險因素。

本研究還發(fā)現(xiàn)，RI組患者有較高的DS分期和ISS分期，OS較未合并RI的患者明顯縮短，因此，早期識別并治療對合并RI的MM患者長期預后非常重要。

MM是一種臨床和生物學異質性強的血液系統(tǒng)腫瘤，其預后與多種因素有關[21-22]。研究[23]表明，基于硼替佐米的治療可以克服特定細胞遺傳學異常對患者預后的不利影響。因此，隨著新型抗骨髓瘤藥物的出現(xiàn)，DS和ISS分期系統(tǒng)無法準確預測患者的預后[24]。2013年，R-ISS( Revised International Staging System)分期系統(tǒng)[25]被IMWG建議采用，用于預后評估。本組60例患者均進行了染色體核型分析，RI組和非RI組MM患者間的遺傳學發(fā)展特征差異均沒有顯著差異，這與Nakaya等[26]的一項回顧性研究結果類似。

在早期傳統(tǒng)治療時代，MM伴RI患者的中位生存期較短，特別是高齡合并重度腎功能不全者早期死亡率明顯較高。隨著新型抗腫瘤藥物的出現(xiàn)，MM合并RI患者的預后顯著改善，在一項基于1 773例患者的大型回顧性研究[11]中，盡管老年患者數(shù)量不斷增加，在過去10年中，合并嚴重RI的MM患者的OS有了明顯改善(從1990～1994年的18個月到2005年的32個月)，然而，出現(xiàn)嚴重RI的患者早期死亡風險仍然很高，尤其是老年人。硼替佐米是一種組織蛋白酶體抑制劑，通過抑制輕鏈的產(chǎn)生、抑制NF-KB(Nuclear Factor Kappa-B)活性、控制炎癥反應來促進腎功能恢復。硼替佐米聯(lián)合地塞米松因具有較好的耐受性和療效而成為優(yōu)選的一線治療方案之一，在其基礎上可添加第3種藥物，這些藥物包括環(huán)磷酰胺、沙利度胺、阿霉素或達雷妥尤單抗等[4,27]。國內有報道[28]，含硼替佐米化療方案在初發(fā)MM伴腎損害取得了良好的療效。相對于年輕患者，老年患者合并癥較多，分期較晚，治療反應較差，面臨更大的死亡風險。有研究[29]表明，含硼替佐米的化療在老年患者中也取得良好治療效果。本組資料中，MM合并RI的26例患者，其中22例大于60歲，本研究統(tǒng)計了硼替佐米聯(lián)合化療和傳統(tǒng)化療的2種方案對初發(fā)老年患者的誘導治療反應，結果顯示，在MM治療反應、腎損害治療反應及中位OS中，含硼替佐米的聯(lián)合化療組均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療組，并且本組病例未出現(xiàn)嚴重不良反應引起治療中斷。因此對于老年MM腎損害患者，含硼替佐米的聯(lián)合化療相對于傳統(tǒng)化療無論從療效、不良反應和耐受性方面均為更優(yōu)選擇。本研究為回顧性研究，且樣本量較小，部分患者隨訪時間較短，后續(xù)仍需進行大樣本、長期隨訪的研究進一步證實。

綜上所述，合并RI的MM患者初診時白細胞、血鈣、血尿酸、β2-微球蛋白水平顯著升高，對于RI的發(fā)生有一定預測價值，其中β2-微球蛋白水平升高為RI發(fā)生的獨立危險因素，密切監(jiān)測以上指標，早期診斷、規(guī)范治療可一定程度上改善腎功能、減少病死率。對于老年MM合并RI患者，以硼替佐米為基礎的化療方案相對傳統(tǒng)化療可顯著提高療效、改善預后。