隱源性機化性肺炎1例及文獻復習

劉鳳嬌，吳應行，王燕，符丹丹

隱源性機化性肺炎（COP）是一種病因未明的罕見肺部疾病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學特點多種多樣，經(jīng)糖皮質激素治療后多數(shù)病例可恢復或緩解，預后相對較好。當COP影像學表現(xiàn)為實性結節(jié)、腫塊等不典型特征時，很容易與肺癌相混淆，因此有必要對COP與肺癌進行鑒別診斷?，F(xiàn)將1例酷似肺癌COP病人診療報告如下。

1 病例資料

女，69歲，既往體健，無粉塵接觸史。主訴：咳嗽、咳痰、發(fā)熱1周；1周前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為陣發(fā)性咳嗽，咳黃色膿痰，發(fā)熱，最高體溫38.5℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，無咯血、盜汗，無呼吸困難，無胸悶、氣促，無意識障礙，于2020年2月22日就診于首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院行胸部CT見雙肺多發(fā)團塊，肺間質性改變伴感染（圖1），具體治療不詳。為進一步診治，于2020年2月27日入住遵義醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院胸部腫瘤科。起病以來精神、飲食、睡眠可，體質量無明顯增減。

圖1 2020年2月22日胸部CT平掃肺窗及縱隔窗（雙肺多發(fā)團塊，胸膜下為主，邊緣見毛刺、血管集束）：A上葉，B為中下葉

入院查體：體溫36.5℃，脈搏95次/分，呼吸19次/分，血壓120/75 mmHg，指脈氧飽和度95%（未吸氧狀態(tài)），雙肺呼吸音清，雙肺未聞及干濕啰音。心腹、神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見異常。雙下肢無水腫。2020年2月27日入院后查血常規(guī)、大便常規(guī)+潛血試驗、電解質、肝腎功、隨機血糖、HIV+丙肝抗體均未見異常。凝血功能：纖維蛋白原6.01 g/L，余項未見異常。梅毒螺旋體抗體陽性，TRUST為1∶1陰性。白細胞介素-6為6.17 ng/L；尿常規(guī)：尿白細胞弱陽性尿白細胞15個/微升，上皮細胞37個/微升。血沉41 mm/h。血培養(yǎng)2次均未見異常。

病人及近親屬對研究方案簽署知情同意書，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

治療經(jīng)過：①住胸部腫瘤科期間：于2020年2月28日行第1次經(jīng)皮肺穿刺術（左肺），穿刺結果考慮機化性肺炎（見圖2A）。2020年3月4日于遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院行PET-CT，結果示：右肺上葉腫塊，伴代謝明顯增高，考慮右肺尖周圍型肺癌并右上肺內轉移，或右肺尖腫塊與余下腫塊均為原發(fā)性肺惡性腫瘤，雙肺門及縱隔、右側腋窩淋巴結轉移。左側液氣胸壓縮約為30%～40%，左肺下葉放射性攝取增高結節(jié)，考慮轉移瘤。于2020年3月9日行第2次經(jīng)皮肺穿刺術（右上肺團塊），穿刺結果考慮機化性肺炎（見圖2B）。于2020年3月12日復查胸部CT（見圖3A）。治療方案：2020年2月27日至2020年3月12日頭孢他啶抗感染，效果欠佳，3月12日換用左氧氟沙星，因左氧氟沙星輸注后全身皮疹，予地塞米松（2020年3月12—14日）靜滴后皮疹消退。②2020年3月14日轉入我科，予莫西沙星抗感染，對癥止咳治療。查免疫球蛋白、抗核抗體+抗核抗體譜、抗環(huán)瓜氨酸抗體、ANCA均未見異常。免疫功能：總T淋巴細胞絕對值2 926細胞數(shù)/微升，總細胞絕對值4 509細胞數(shù)/微升，T輔助細胞絕對值2 230細胞數(shù)/微升。降鈣素原0.078 μg/L。2020年3月15日行胸腔穿刺術，胸水結果：外觀：血性標本；李凡他試驗：陽性；總細胞計數(shù)35 240×106/L，有核心細胞計數(shù)5 670×106/L；多個核細胞20%，單個核細胞80%。胸水總蛋白39.5 g/L，乳酸脫氫酶LDH 332 U/L，葡萄糖6.89 mmol/L，腺苷脫氨酶16.72 U/L。胸水抗酸桿菌陰性。胸水找脫落細胞：涂片中見大量吞噬細胞，可見較多嗜酸性粒細胞和少量間皮細胞，未見異常細胞。

2 結果

經(jīng)討論后考慮隱源性機化性肺炎，于2020年3月19日加用醋酸潑尼松片50 mg每天1次口服后出院。于2020年4月24日病人返院復查胸部CT，結果見圖3B，后予潑尼松緩慢減量，減量至劑量為5 mg每天1次口服滿1月后于2020年11月26日返院復查，見圖3C，予停用激素。

圖3 胸部CT平掃：A為2020年3月12日平掃結果，與2020年2月22日胸部CT（見圖1）比較，右上肺團塊較前吸收，伴游走，左下肺見胸腔積液；B為2020年4月24日平掃結果，雙肺病變，較前明顯吸收，右上肺見纖維化條索；C為2020年11月26日平掃結果，右上肺、左下肺見纖維化條索

3 討論

機化性肺炎（OP）是一種病理診斷，由成纖維細胞、肌成纖維細胞和疏松結締組織形成的肉芽組織栓在肺泡腔、肺泡管和細支氣管管腔內填充、延伸為病理特征的一組疾?。?-3］，是一種非特異性的炎癥過程，被認為是肺泡損傷的結果，是機體對外來刺激的一種反應形式，類似于皮膚損傷的修復過程，可導致呼吸衰竭。OP可以繼發(fā)于一個可識別的病因，如各種感染［4］、有毒氣體、藥物、胃食管反流、放療、器官移植、某些職業(yè)粉塵［5］、結締組織疾病、腫瘤性疾病等。有明確病因的OP稱為繼發(fā)性機化性肺炎（SOP），當病因未明時稱為隱源性組織肺炎（COP）［6-8］。COP，原名閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎，Davison等［9］在1983年創(chuàng)造了COP這個詞。隨后，Epler等［10］于1985年在術語“閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎”下對該疾病進行了詳細描述。

COP屬于特發(fā)性間質性肺炎屬中較多見的一種類型，約占4%～12%。COP臨床表現(xiàn)缺乏特異性。研究發(fā)現(xiàn)COP的常見癥狀包括：咳嗽、進行性呼吸困難、發(fā)熱，其次是體質量減輕、咯血和胸痛［11-12］。COP多為亞急性起病，個別為急性起病，多數(shù)病程為2～10周，與吸煙無關。COP缺乏確切的流行病學數(shù)據(jù)，屬于罕見疾病，據(jù)估計，每10萬名入院病人中約有1～3人患病，通常在50～60歲病人中多見。

COP組織病理學特征是肺泡內和肺泡管纖維組織過度增生，并延伸至細支氣管。肺泡內的纖維灶被稱為Masson小體，肉芽組織“芽”伸入細支氣管并阻塞管腔，因此有細支氣管炎。肉芽組織由成纖維細胞、肌成纖維細胞及結締組織構成，可通過肺泡間孔從一個肺泡延伸至另一個肺泡，形成“蝴蝶”樣結構。肉芽組織在肺泡內外觀均勻，保留肺實質結構。病變周圍可見輕度單核細胞、泡沫樣巨噬細胞等炎性細胞浸潤。若肺內彌漫顯著性炎性細胞浸潤應重點考慮非特異性間質性肺炎其他診斷。當正常肺結構被破壞，應考慮特發(fā)性肺纖維化中常見的間質性肺炎。

COP致病機制目前尚未研究清楚。一種研究表明：一種未知的具有破壞性因素導致肺泡上皮細胞損傷，引起血漿蛋白質滲透至肺泡腔，凝血和纖溶過程失衡，炎癥細胞的聚集，纖維蛋白沉積。肺泡內纖維蛋白帶形成伴隨著單核炎癥細胞浸潤。大多數(shù)成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞，產(chǎn)生結締基質蛋白，形成成熟的纖維性肺泡內肉芽組織、形成網(wǎng)狀結構。同時，肺泡細胞增殖，逐漸重新上皮化，修復基底膜。血管內皮生長因子和成纖維細胞生長因子在COP形成過程中起重要作用，與此同時，基質金屬蛋白酶也被上調。在實驗模型中，糖皮質激素已被證明可以抑制肉芽組織栓的形成［13-16］。

COP影像學表現(xiàn)復雜、多變。典型CT表現(xiàn)為：（1）多發(fā)斑片狀實變影，單發(fā)或多發(fā)，伴有支氣管充氣征，多沿外周胸膜下、雙下肺分布，或沿肺葉分段、支氣管血管束分布，灶周磨玻璃密度影。（2）實性結節(jié)/腫塊型：單發(fā)結節(jié)/腫塊型病灶肺葉分布無明顯傾向，但常分布于胸膜下，可伴胸膜尾征、平直征、暈征。（3）多發(fā)結節(jié)/腫塊型：病灶大小不一，不僅具有單發(fā)病灶的特點，灶周可見散在衛(wèi)星灶影。部分病灶伴有毛刺征、空洞、胸膜牽連或凹陷，CT強化值范圍與肺癌有所重疊，故易誤診為肺癌。（4）網(wǎng)格狀陰影、反暈征、胸腔積液較少見［17］。

楊群等［18］總結COP影像學特征。具體描述：（1）多形態(tài)：可呈多種形態(tài)，包括斑片、肺實變、團塊狀、條索、地圖樣、結節(jié)、粟狀、網(wǎng)織或蜂窩等，病人多同時具有兩種形態(tài)或以上，以前4種居多。（2）多發(fā)性：病灶多為兩肺多發(fā)，少則2至3處，多則布滿全肺。（3）多變性：病灶大小及形態(tài)多有明顯游走性，此起彼伏特點，因其病理基礎是肉芽組織通過肺泡間孔從一個肺泡到鄰近肺泡的過程，病灶多在短時間發(fā)生明顯變化，通常抗感染治療無效。（4）多復發(fā)性：Zhou等［11］發(fā)現(xiàn)COP藥物減量或停用后容易復發(fā)，發(fā)熱、CRP升高和肺彌散功能降低或與復發(fā)有關。Saito等［8］研究發(fā)現(xiàn)復發(fā)率為30%，研究發(fā)現(xiàn)雙肺病變、牽引性支氣管擴張和激素治療后部分緩解，可能是COP復發(fā)的預測因素。（5）多累及兩側中下肺或沿胸膜分布為主。（6）蜂窩肺少見。

組織病理學檢查是診斷COP金標準。癥狀輕微和影像學輕度異常的COP可自發(fā)緩解。糖皮質激素是目前治療COP的首選藥物，大部分病人效果顯著，未遺留后遺癥，但仍有極少數(shù)病人對激素治療無反應或病情反復。目前關于COP治療中糖皮質激素使用劑量尚無統(tǒng)一標準，一般推薦甲強龍使用劑量0.75 mg·kg-1·d-1，維持4～6周后逐漸減量，總療程0.5～1年。對于那些使用高劑量糖皮質激素治療仍不能改善的病人，應首先排除其他診斷或再次排查有無引起OP繼發(fā)性因素。大環(huán)內酯類藥物，特別是克拉霉素的抗炎作用已在一些報道中被用于治療輕癥COP病人。另外有研究表明環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素A等二線藥物在糖皮質激素治療無反應的COP治療中產(chǎn)生良好的臨床反應。

本研究報道1例酷似肺癌的COP，PET-CT高度提示惡性腫瘤，該病人胸部CT描述亦有多種惡性腫塊特征：雙肺多發(fā)團塊，胸膜下為主，邊緣見毛刺、胸膜牽拉、血管集束。本病例經(jīng)抗感染后復查胸部CT，提示右上肺病變較前縮小，并伴有明顯游走特征。本病例影像學特征與肺癌相似且極被誤認為是肺癌，第一次左側病變肺穿結果為OP，第二次右側病變進行肺穿，兩次結果均為OP，在排除其他導致繼發(fā)性OP因素后予激素治療效果顯著，病人恢復良好。

從本病例來看很難從影像學區(qū)分肺癌和OP，肺癌通常顯示不規(guī)則的結節(jié)或腫塊，邊界模糊，可見分葉征、毛刺征。OP也可能以腫塊，混合密度或更少見的磨玻璃結節(jié)形式存在，常分布于胸膜下，可伴胸膜尾征、平直征、暈征，病灶大小不一，灶周可見散在衛(wèi)星灶影。部分病灶伴有毛刺征、空洞、胸膜牽連或凹陷，CT強化值范圍與肺癌有所重疊；另外OP所有影像學模型在18f-FDG/PET掃描上均顯示高代謝，所以使用PET/CT不能區(qū)分腫瘤與局灶性OP，故易誤診為肺癌。然而，OP仍然具有一些與腫瘤不同的特征：OP病灶大小及形態(tài)多有明顯游走性，相反腫瘤病灶是靜止的，短期內病灶變化不明顯。本例復查胸部CT見右上肺團塊較前吸收，并伴游走。此外，腫瘤胸膜浸潤和淋巴結轉移較常見，而在OP中很少觀察到淋巴結腫大；文獻中報道SOP病人可伴有胸腔積液，而COP病人中鮮有胸腔積液，本例出現(xiàn)左側胸腔積液考慮與經(jīng)皮肺穿刺活檢操作刺激、出血相關，胸水可見較多嗜酸性粒細胞，考慮與病人藥物過敏相關。

另外，肺癌與OP可同時存在或混雜存在［19-20］，既往研究表明37%腫瘤附近均存在OP，其發(fā)生的機制尚不清楚，推測其機制可能是腫瘤中發(fā)生了感染，然后由于感染延遲分解吸收、反應形成了病理OP。另支氣管梗阻亦是肺腫瘤附近OP形成的可能機制之一。OP有時是腫瘤對放化療的反應，但很少是肺癌的主要病變。本病例表明，很難對OP與肺癌進行鑒別診斷，特別是影像學表現(xiàn)為腫塊類型，必須進一步行病理活檢，另考慮肺癌可與OP并存，在OP診斷之前應先排除肺癌。組織病理學檢查是診斷OP金標準，臨床上常采取經(jīng)皮穿刺肺活檢、經(jīng)氣管鏡肺活檢、開胸或胸腔鏡肺活檢獲取病理標本。通?？拷啬せ蛭挥谛啬げ∽儾捎媒?jīng)皮肺穿刺術［21］；經(jīng)胸腔鏡或開胸肺活組織活檢因有創(chuàng)傷較大、費用高等缺點，不作常規(guī)手段。經(jīng)支氣管肺活檢和經(jīng)皮肺活檢是經(jīng)常使用的技術，但由于這兩種技術的采樣限制，應考慮到OP可能與肺癌共存，小的活檢組織可能無法代表固有病變、不一定能區(qū)分疾病，可能導致誤診，從本例病例觀察顯示，臨床醫(yī)生可具體問題具體分析，必要時可在可控范圍內積極大膽行大樣本或多部位、多次數(shù)穿刺取材，從而達到精準診斷。COP屬于排除性診斷，需與肺癌鑒別，需在排除其他導致OP的繼發(fā)性因素后方能確立COP的診斷。

總而言之，COP的診斷和管理需要包括呼吸內科、胸外科、病理科和放射科醫(yī)生在內的跨專業(yè)團隊形成的臨床-影像-病理三方密切合作、綜合分析，結合臨床資料和放射學專業(yè)知識，并進行活檢獲得組織病理學證據(jù)。當COP影像學表現(xiàn)為實性結節(jié)、腫塊等不典型特征時，光憑影像學與肺癌鑒別極為困難，需依靠病理活檢，臨床醫(yī)生需積極大膽行多部位、多次數(shù)穿刺取材，從而取得合格病理標本達到精準診斷。