他克莫司與環(huán)磷酰胺治療膜性腎病的療效對(duì)比

譚虹

膜性腎病是以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積,伴基底膜彌漫增厚為特征的一種疾病,主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性,其中繼發(fā)性是指由其他疾病引起的膜性腎病,而原發(fā)性則是由患者自身免疫及機(jī)體功能等因素引起的膜性腎?。?］。糖皮質(zhì)激素是膜性腎病患者的主要治療藥物,但單一使用激素難以緩解患者的蛋白尿癥狀。因此,臨床上對(duì)于膜性腎病患者多采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療,雖療效顯著,但環(huán)磷酰胺作為烷化劑,長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生白細(xì)胞減少、脫發(fā)、出血性膀胱炎、生殖毒性等不良反應(yīng),大部分患者難以接受［2］。他克莫司是一種新型的鈣調(diào)蛋白抑制劑,該藥物能夠通過(guò)對(duì)鈣調(diào)蛋白的活性進(jìn)行抑制,而選擇性地抑制白細(xì)胞介素-2 的產(chǎn)生,同時(shí)還能夠通過(guò)非鈣調(diào)蛋白途徑對(duì)T 淋巴細(xì)胞活化與增生進(jìn)行抑制﹐起到全面抑制淋巴細(xì)胞對(duì)炎癥細(xì)胞的吸引作用,進(jìn)而達(dá)到免疫和炎癥的抑制效果,可快速緩解患者的臨床癥狀,且不良反應(yīng)相對(duì)較少［3］。臨床研究表明,他克莫司于治療環(huán)孢霉素抵抗的腎移植排異反應(yīng)以及難治性原發(fā)性腎小球腎疾病中可獲得明顯的治療效果?；诖?本文就他克莫司與環(huán)磷酰胺治療膜性腎病的療效展開(kāi)研究,具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020 年2 月～2021 年2 月本院收治的80 例膜性腎病患者為研究對(duì)象,依據(jù)藥物治療差異將所有患者分為環(huán)磷酰胺組與他克莫司組,各40 例。環(huán)磷酰胺組：男22 例、女18 例；年齡30～50 歲,平均年齡(40.46±5.49)歲。他克莫司組：男23 例、女17 例；年齡30～50 歲,平均年齡(40.51±5.46)歲。兩組患者一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有患者均自愿參與本研究,且本院倫理委員會(huì)對(duì)本研究完全知情,并批準(zhǔn)研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)腎活檢明確診斷為膜性腎病,且24 h 尿蛋白定量>6 g；所有患者均了解本研究?jī)?nèi)容后自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在惡性腫瘤、免疫性疾病及肝炎等繼發(fā)性因素引起的膜性腎病患者；對(duì)本研究所用藥物存在過(guò)敏癥患者；存在嚴(yán)重腎功能受損及嚴(yán)重并發(fā)癥患者；溝通、認(rèn)知障礙、無(wú)法配合研究的患者。

1.2方法 兩組均給予醋酸潑尼松(天津力生制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H12020123,規(guī)格：5 mg×100 片/瓶)口服治療,使用劑量：1 mg/kg,1 次/d。

1.2.1環(huán)磷酰胺組 給予環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH,注冊(cè)證號(hào)H20120181,規(guī)格：1 g)靜脈注射,單藥?kù)o脈注射按體表面積500 mg/(m2·次),加生理鹽水250 ml,每2 周1 次。持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.2.2他克莫司組 給予他克莫司膠囊(國(guó)藥集團(tuán)川抗制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20083943,規(guī)格：1 mg×30 粒)口服治療,使用劑量：0.1 mg/(kg·d)。持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比兩組治療效果、治療前后臨床指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后,患者臨床癥狀完全消失,血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量恢復(fù)正常；有效：治療后,患者臨床癥狀有所改善,血清白蛋白較治療前有所上升、24 h 尿蛋白定量較治療前有所降低；無(wú)效：上述標(biāo)準(zhǔn)無(wú)改善或病情加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。臨床指標(biāo)包括24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白、FSH、T。不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肺部感染及脫發(fā)等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療效果對(duì)比 他克莫司組治療總有效率高于環(huán)磷酰胺組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果對(duì)比［n(%)］

2.2兩組治療前后臨床指標(biāo)對(duì)比 治療前,兩組24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、FSH、T 水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,他克莫司組24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白、FSH、T 水平均明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后臨床指標(biāo)對(duì)比()

表2 兩組治療前后臨床指標(biāo)對(duì)比()

注：與環(huán)磷酰胺組對(duì)比,aP<0.05

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 他克莫司組不良反應(yīng)發(fā)生率低于環(huán)磷酰胺組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比［n(%)］

3 討論

膜性腎病是腎臟病理類型中的一種,主要指腎小球基底膜出現(xiàn)病變,其病理特點(diǎn)為上皮下免疫復(fù)合物沉積,并伴有腎小球基底膜彌漫性增厚,可發(fā)于任何年齡段,30～50 歲為高發(fā)期,且男性多于女性,常隱襲起病,可表現(xiàn)為無(wú)癥狀性蛋白尿,也可表現(xiàn)為鏡下血尿、高血壓以及不同程度的腎功能損傷等［4-6］。膜性腎病易發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥,尤其是腎靜脈血栓發(fā)生率極高,是嚴(yán)重危害患者生命安全的危重疾病之一［7］。

當(dāng)前臨床對(duì)于膜性腎病多采用激素聯(lián)合免疫制劑進(jìn)行治療,常用激素藥物為醋酸潑尼松,作為糖皮質(zhì)激素類的藥物,可有效起到抗炎、抗過(guò)敏和免疫抑制的作用［8］。而常用的免疫制劑藥物為環(huán)磷酰胺,作為細(xì)胞毒性藥物,常作為化療藥物用于腫瘤患者的臨床治療,其阻礙DNA 合成的藥效可對(duì)各期細(xì)胞具有較強(qiáng)殺傷作用,聯(lián)合激素藥物治療膜性腎病患者雖具有一定的治療效果,但其藥物副作用可一定程度上降低患者的用藥依從性,進(jìn)而影響療效［9,10］。且在鄒龍［11］的研究中證實(shí),環(huán)磷酰胺的長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)不可逆生殖功能障礙,且對(duì)患者的骨代謝造成影響,加速患者的機(jī)體衰退速度,甚至引發(fā)肝功能受損及骨髓移植等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

相關(guān)研究指出,在特發(fā)性膜性腎病患者治療中使用單一激素治療,如果患者病情進(jìn)展到腎病綜合征,則不能較好的確保治療效果。一些患者應(yīng)用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺予以治療,但其較容易產(chǎn)生骨髓抑制以及肺部感染等不良反應(yīng),同時(shí)其具有復(fù)發(fā)率較高的特點(diǎn),嚴(yán)重情況下可對(duì)患者的遠(yuǎn)期生殖功能產(chǎn)生較大的影響。環(huán)磷酰胺屬于一種較強(qiáng)效的免疫制劑,其能夠較好抑制DNA 合成,對(duì)繁殖活性強(qiáng)的各期細(xì)胞產(chǎn)生滅殺效果。有研究表明,特發(fā)性膜性腎病應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療的機(jī)制以及環(huán)磷酰胺對(duì)B 細(xì)胞分泌特異性抗體過(guò)程的抑制密切相關(guān)。另外,環(huán)磷酰胺還能夠經(jīng)T 細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫、非特異性免疫反應(yīng)有效抑制,對(duì)免疫細(xì)胞繁殖以及細(xì)胞因子釋放,降低免疫復(fù)合物積聚,起到炎癥抑制效果。但在環(huán)磷酰胺用量增加以及持續(xù)積累的情況下,大約80%以上的患者可產(chǎn)生不可逆生殖功能障礙,產(chǎn)生性激素水平改變,能夠影響患者性功能以及骨代謝等。此外,特發(fā)性膜性腎病多在老年人中常見(jiàn),伴隨性激素水平的快速降低,會(huì)導(dǎo)致患者提前進(jìn)入更年期,加快機(jī)體的衰退,影響患者的身體健康以及生活質(zhì)量。此外有研究指出,環(huán)磷酰胺還能夠?qū)е赂喂δ軗p傷以及骨髓抑制等諸多不良反應(yīng)。

他克莫司作為免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯類藥物,可通過(guò)對(duì)鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑進(jìn)行干擾而抑制活化細(xì)胞核因子去磷酸化,抑制轉(zhuǎn)錄基因,進(jìn)而起到抑制T 細(xì)胞的活化及T 輔助細(xì)胞依賴B 細(xì)胞的增生作用［12-14］。也可以抑制白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-3 以及干擾素1等淋巴因子的生成與白細(xì)胞介素-2 受體的表達(dá),進(jìn)而起到抗炎效果。再加上他克莫司可直接作用于足細(xì)胞,可起到穩(wěn)定細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和功能的作用［15-17］。他克莫司是從鏈霉菌當(dāng)中分離出來(lái)的發(fā)酵物,從化學(xué)結(jié)構(gòu)當(dāng)中來(lái)看還屬于23 元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素當(dāng)中的一種,通過(guò)和細(xì)胞性蛋白質(zhì)的相互配合,在細(xì)胞內(nèi)蓄積效應(yīng)達(dá)到一定狀態(tài)后發(fā)揮其相應(yīng)的臨床治療效果。通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn),他克莫司于細(xì)胞性蛋白質(zhì)相互結(jié)合的過(guò)程中會(huì)專一性的結(jié)合并抑制聚碳酸鈣(calcinurin),進(jìn)而對(duì)T 細(xì)胞生成的鈣離子產(chǎn)生阻礙,切斷其傳導(dǎo)路徑,避免不連續(xù)性淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄,從而達(dá)到免疫抑制的效果,對(duì)于尿蛋白指標(biāo)具有很好的控制作用［18-20］。

本次研究結(jié)果顯示,他克莫司組治療總有效率高于環(huán)磷酰胺組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后,他克莫司組24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白、FSH、T 水平均明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。他克莫司組不良反應(yīng)發(fā)生率低于環(huán)磷酰胺組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明他克莫司治療膜性腎病的效果顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺,能夠?qū)颊叩哪I功能起到較好的促進(jìn)效果,緩解性激素產(chǎn)生的影響,降低不良反應(yīng)的產(chǎn)生,具有較高的治療安全性。但要注意的是他克莫司作為強(qiáng)效免疫抑制劑,對(duì)患者的免疫系統(tǒng)存在較強(qiáng)的抑制效果,患者對(duì)病原菌的抵抗力會(huì)大幅下降,對(duì)此,以他克莫司治療的患者已加強(qiáng)感染防控［15］。

綜上所述,他克莫司治療膜性腎病的臨床療效及安全性均高于環(huán)磷酰胺治療,值得臨床應(yīng)用。