孟魯司特鈉聯(lián)合沙丁胺醇治療支氣管哮喘的療效及對氣道阻力和血清VCAM-1、CXCL13 的影響探討

胡穎 史洪輝 林辛鋒 方凌翔

支氣管哮喘(bronchial asthma)簡稱哮喘,主要病理改變?yōu)闅獾赖穆匝装Y［1］,各種炎癥細胞浸潤在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起著決定性作用。多數(shù)支氣管哮喘患者主要表現(xiàn)為呼氣性呼吸困難、胸悶、咳嗽等癥狀,因為夜間及清晨的呼吸道反應(yīng)及迷走神經(jīng)興奮性增高,哮喘患者的癥狀在夜間或清晨比較明顯,由于氣道高反應(yīng)性,患者的肺功能檢查常表現(xiàn)為可逆性的氣流受限,即支氣管激發(fā)試驗和支氣管舒張試驗陽性［2］。支氣管哮喘患者的治療目標是控制哮喘發(fā)作,減少發(fā)作乃至不發(fā)作。臨床常用治療藥物分為控制性藥物和緩解性藥物。沙丁胺醇屬于短效β 受體激動劑,能夠抑制支氣管平滑肌痙攣,在哮喘急性發(fā)作期能夠快速緩解癥狀,減輕患者痛苦。半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,CysLTs)屬于一種炎癥因子,能夠趨化和激動白細胞,是哮喘發(fā)作主要的炎性介質(zhì)之一［3］,孟魯司特鈉屬于口服的白三烯調(diào)節(jié)劑(LTRA),其在體內(nèi)競爭性地與白三烯受體結(jié)合,以此減輕氣道的炎癥反應(yīng),控制哮喘癥狀［4］。哮喘的發(fā)病機制尚不明確,主要為氣道高反應(yīng)性,氣道狹窄導致的氣道阻力增高也是引起哮喘癥狀發(fā)作的主要原因。哮喘主要病理改變?yōu)闅獾缆匝装Y性改變,發(fā)病機制尚未完全闡明,主要為氣道免疫炎癥機制和神經(jīng)調(diào)節(jié)機制。外源性變應(yīng)原進入機體后被抗原提呈細胞內(nèi)吞并激活T 細胞,使之產(chǎn)生多種細胞因子,細胞因子激活B 細胞產(chǎn)生免疫球蛋白E(IgE),IgE 與肥大細胞和嗜堿性粒細胞結(jié)合,當機體再次受過敏原入侵時IgE 與結(jié)合在細胞上的IgE 交聯(lián),肥大細胞與嗜堿性粒細胞產(chǎn)生多種細胞因子,使氣道平滑肌收縮、黏液分泌增加、炎癥細胞浸潤,產(chǎn)生哮喘癥狀。VCAM-1 在內(nèi)皮細胞損傷時高度表達,其能夠促進單核細胞聚集及淋巴細胞激活,促進嗜酸性細胞向外周氣道浸潤,同時活化其他細胞及細胞因子,從而引發(fā)一系列免疫反應(yīng),加重哮喘患者氣道炎癥反應(yīng)［5］。血清C-X-C 趨化因子13(C-X-C motif ligand 13,CXCL13)與B 淋巴細胞表面的血清C-X-C 趨化因子受體5(C-X-C chemokine receptor type 5,CXCR5) 誘導生成異位B 淋巴細胞生發(fā)中心［6］,同時激活CD4+T 細胞,共同參與慢性炎癥反應(yīng)［7］。本文旨在研究孟魯司特鈉聯(lián)合沙丁胺醇治療支氣管哮喘的療效及對氣道阻力和血清VCAM-1、CXCL13 的影響,為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018 年11 月～2020 年9 月本院接診的50 例支氣管哮喘患者,按隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組,每組25 例。研究組中男13 例,女12 例；年齡18～45 歲,平均年齡(25.65±7.13)歲；病程10～18 年,平均病程(14.83±3.04)年。對照組中男13 例,女12 例；年齡19～44 歲,平均年齡(24.34±7.67)歲；病程12～20 年,平均病程(14.32±2.95)年。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。所有患者及家屬均對研究方案知情,并簽署知情同意書,方案已獲本院倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較(n,)

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P>0.05

1.2納入及排除標準 納入標準：①均為支氣管哮喘急性發(fā)作期患者,診斷標準取自2018 年支氣管哮喘基層診療指南［2］；②患者及家屬均知情同意并簽字。排除標準：①合并嚴重心臟、肝腎功能不全者；②對研究所使用藥物過敏者；③嚴重精神疾病、溝通困難者；④不配合治療、依從性差者。

1.3方法 兩組患者入院后均給予吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、化痰、止咳、吸氧、糾正電解質(zhì)紊亂等對癥治療。對照組給予硫酸沙丁胺醇注射液(商品名：永復沙,蘇州弘森藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H32024609,規(guī)格：2 ml∶0.4 mg/支)2 ml+2 ml 0.9%NaCl壓縮霧化吸入,2 次/d,15 min/次。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉片［商品名：順爾寧,Merck Sharp&Dohme Ltd(U.K.),國藥準字J20130047,規(guī)格：10 mg/片］治療,10 mg/次,1 次/d,睡前口服。兩組患者連續(xù)治療7 d。

1.4觀察指標及判定標準

1.4.1臨床療效 療效判定標準：顯效：呼吸困難、胸悶癥狀消失,聽診無肺部哮鳴音；有效：呼吸困難、胸悶癥狀較治療前緩解,聽診肺部哮鳴音減少；無效：呼吸困難、胸悶癥狀未減輕或較治療前加重,聽診肺部哮鳴音較治療前變化不大或增多［8］。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.2氣道阻力指標 監(jiān)測兩組患者治療前后Z5、R5、R20、X5,檢測儀器為德國JAEGER 公司生產(chǎn)的MasterScreen 系列高級組合式肺功能儀。

1.4.3VCAM-1 及CXCL13 水平 分別于治療前后,清晨空腹狀態(tài),抽取3 ml(EDTA 抗凝管)外周靜脈血,3000 r/min,離心10 min,取上層血清放于-20℃下保存待測,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中VCAM-1、CXCL13 水平,試劑盒均取自上海甄科生物科技有限公司,嚴格按照說明書操作。

1.4.4不良反應(yīng)發(fā)生率 主要包括惡心嘔吐、頭痛、皮膚瘙癢。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差 ()表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率92.0%明顯高于對照組的68.0%,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2兩組治療前后的氣道阻力指標比較 治療前,兩組Z5、R5、R20、X5 比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后,兩組Z5、R5、R20、X5 均小于治療前,且研究組小于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的氣道阻力指標比較［ ,kPa/(L·s)］

表3 兩組治療前后的氣道阻力指標比較［ ,kPa/(L·s)］

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與對照組治療后比較,bP<0.05

2.3兩組治療前后的血清VCAM-1 及CXCL13 水平比較 治療前,兩組血清VCAM-1 及CXCL13 水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后,兩組血清VCAM-1 及CXCL13 水平均低于治療前,且研究組低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后的血清VCAM-1 及CXCL13 水平比較()

表4 兩組治療前后的血清VCAM-1 及CXCL13 水平比較()

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與對照組治療后比較,bP<0.05

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率12.0%與對照組的8.0%比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n,%)

3 討論

支氣管哮喘作為呼吸科常見病之一,其患病率逐年上升,但發(fā)病機制尚不明確,屬于一種多基因遺傳病,在遺傳因素和環(huán)境因素共同作用下支氣管炎癥和氣道高反應(yīng)性在哮喘的發(fā)生發(fā)展中扮演著很重要的角色。目前國內(nèi)指南指明哮喘治療藥物分為緩解類藥物和控制類藥物。β 受體主要存在于小氣道上皮細胞、黏膜下腺體、血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞［8］,能夠維持氣道張力、調(diào)節(jié)氣道腺體分泌、促進氣道纖毛擺動等。β 受體激動劑可以松弛支氣管平滑肌、增強氣道纖毛擺動、促進氣道腺體分泌、減輕氣道水腫等。支氣管哮喘急性發(fā)作時應(yīng)用β 受體激動劑可以緩解支氣管痙攣,減輕癥狀。沙丁胺醇屬于短效的β 受體激動劑,故常用于哮喘急性發(fā)作時的急救藥物［9］,即緩解類藥物。白三烯受體主要表達于中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和巨噬細胞等多種細胞中,這些細胞能夠分泌多種細胞因子,相互影響,逐級增加炎癥反應(yīng),促進疾病發(fā)生發(fā)展［3,10］。孟魯司特鈉屬于白三烯受體調(diào)節(jié)劑,能夠與白三烯競爭白三烯受體,從而阻斷白三烯引起的炎癥反應(yīng),有研究顯示,孟魯司特鈉還可以抑制環(huán)氧合酶及中性粒細胞趨化因子［11,12］,具有廣譜抗炎作用。故臨床上孟魯司特鈉被用作哮喘的控制類藥物,這兩種藥物結(jié)合目前為國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院的常用治療方案。本研究結(jié)果顯示,研究組治療總有效率92.0%明顯高于對照組的68.0%,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。分析原因為孟魯司特鈉能夠減少炎癥細胞聚集、減輕氣道高反應(yīng)、松弛氣道平滑肌、降低血管通透性、抑制氣道重構(gòu)相關(guān)細胞增殖。在沙丁胺醇改善癥狀的同時孟魯司特鈉發(fā)揮上述藥理作用,減輕炎癥反應(yīng),從而控制哮喘發(fā)作。

支氣管哮喘患者的肺功能檢查常因為氣道狹窄而表現(xiàn)出氣道阻力增加的現(xiàn)象［13,14］。Z5 表示呼吸道總阻抗,R5 表示呼吸道總阻抗,其涵蓋范圍較廣,顯示中心支氣管至終末支氣管的總阻力,R20 表示中心氣道阻力,X5 表示周邊氣道彈性阻力,X5 增大表示外周氣道阻力增大［15］。本研究結(jié)果顯示,兩組患者在治療前上述4 個指標均有不同程度的增高,符合哮喘患者氣道阻力增加的現(xiàn)象,但是治療后沙丁胺醇聯(lián)合孟魯司特鈉治療與單藥沙丁胺醇治療相比患者的氣道阻力改善更為明顯,有可能與孟魯司特鈉屬于非激素類抗炎藥物,能夠減輕支氣管炎癥浸潤,降低氣道高反應(yīng)性,控制哮喘發(fā)作有關(guān)［16］。

血清VCAM-1 高表達于血管內(nèi)皮細胞,可以激活單核細胞及淋巴細胞,促進嗜酸性粒細胞向病灶處聚集,增加細胞間的相互作用,放大免疫應(yīng)答,最終導致哮喘發(fā)作［17,18］。具體機制尚不明確,但有研究表明,VCAM-1 水平可以評估支氣管哮喘患者的氣道炎癥水平［19］。CXCL13又稱為B細胞吸附因子(B cell-attracting chemokine1,BCA-1) 和B細胞趨化因子(B-lymphocyte chemoattractant,BLC)［20］。其可以使B 細胞募集,從而啟動一系列免疫反應(yīng)［21］。Baay-Guzman 等［22］發(fā)現(xiàn),在哮喘小鼠中應(yīng)用CXCL13拮抗劑可緩解小鼠哮喘癥狀。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)過治療后,兩組患者血清VCAM-1、CXCL13 水平均較治療前下降,提示上述兩種因子在哮喘發(fā)作中均發(fā)揮一定致炎作用,同時研究組血清VCAM-1、CXCL13 水平下降明顯,表示孟魯司特鈉聯(lián)合沙丁胺醇對于減輕哮喘氣道炎癥反應(yīng)有更好的效果,提示根據(jù)上述兩種細胞因子水平可輔助判斷哮喘治療是否有效。另外,應(yīng)用沙丁胺醇聯(lián)合孟魯司特鈉治療的不良反應(yīng)發(fā)生率較單用沙丁胺醇高,且研究組頭痛及皮膚瘙癢發(fā)生情況較對照組多,孟魯司特鈉有上述不良反應(yīng),考慮與此有關(guān),但組間差異較小,仍建議兩藥聯(lián)合治療支氣管哮喘。

綜上所述,沙丁胺醇聯(lián)合孟魯司特鈉治療支氣管哮喘較單用沙丁胺醇療效更顯著,降低氣道阻力及血清VCAM-1、CXCL13 水平的效果更明顯。